| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic breast cancer |
| Cáncer de mama metastásico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Cáncer de mama |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of the combination of palbociclib plus fulvestrant or palbociclib plus letrozole in terms of 1-year progression-free survival (PFS) in patients with hormone-sensitive HER2-negative metastatic or locally advanced breast cancer |
| Evaluar la eficacia de la combinación de palbociclib más fulvestrant o palbociclib más letrozol, en términos de la supervivencia libre de progresión (SLP) al cabo de 1 año, en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado hormonosensible HER2 negativo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of the combination of palbociclib plus fulvestrant or letrozole.
- To correlate the safety profile of palbociclib combined with fulvestrant or letrozole with baseline patient characteristics.
- To compare the time to progression (TTP) of the combination of palbociclib plus fulvestrant with palbociclib plus letrozole.
- To compare the overall survival (OS) of the combination of palbociclib plus fulvestrant with palbociclib plus letrozole.
- To compare the clinical response (in terms of clinical benefit and overall response) of the combination of palbociclib plus fulvestrant with palbociclib plus letrozole. |
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la combinación de palbociclib más fulvestrant o letrozol.
-Correlacionar el perfil de seguridad de palbociclib en combinación con fulvestrant o letrozol con las características basales de las pacientes.
-Comparar el tiempo hasta la progresión (TP) de la combinación de palbociclib más fulvestrant con palbociclib más letrozol.
-Comparar la supervivencia global (SG) de la combinación de palbociclib más fulvestrant con palbociclib más letrozol.
-Comparar la respuesta clínica (en términos de beneficio clínico y la respuesta global) de la combinación de palbociclib más fulvestrant con palbociclib más letrozol. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Postmenopausal women, as defined by any of the following criteria:
- Age 60 or over
- Age 45 to 59 years and meets ?1 of the following criteria:
Amenorrhea for ?24 months
Amenorrhea for < 24 months and follicle-stimulating hormone within the postmenopausal range (including patients with hysterectomy, prior hormone replacement therapy, or chemotherapy-induced amenorrhea)
-Over 18 years of age and bilateral oophorectomy
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score lower or equal to 2
3. Histologically confirmed recurrent ER positive (oestrogen and/or progesterone) HER2-negative locally advanced or metastatic BC patients. Patients are not eligible if they are candidates for a local treatment with a radical intention.
4. No prior chemotherapy line in the metastatic setting.
5. Patient must have measurable (according to RECIST 1.1) or non-measurable disease with these exceptions
- Patients with only blastic bone lesions are not eligible
- Patients with only pleural, peritoneal or cardiac effusion, or meningeal carcinomatosis are not eligible
6. Life expectancy grater or equal to 12 weeks
7. Adequate organ function:
- Hematological: White blood cell (WBC) count >3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) >1.0 x 109/L, platelet count >75.0 x109/L, and hemoglobin >10.0 g/dL (>6.2 mmol/L)
- Hepatic: bilirubin < 1.5 times the upper limit of normal (x ULN); alkaline phosphatase (ALP), aspartate transaminase (AST), and alanine transaminase (ALT) <2.5 times ULN
- Renal: serum creatinine < 1.5 x ULN.
8. Exhibit patient compliance and geographic proximity that allow for adequate follow-up.
9. Patient has been informed about the nature of study, and has agreed to participate in the study, and signed the Informed Consent form prior to participation in any study-related activities.
10. No other malignancies within the past five years except adequate treated basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of the cervix
11. Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or surgical procedures to NCICTCAE version 4.0 Grade ?1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion) |
1.Mujeres posmenopáusicas, definidas por cualquiera de los siguientes criterios:
-Edad de 60 años en adelante.
-Edad entre 45 y 59 años y cumplimiento de ? 1 de los siguientes criterios:
Amenorrea durante ? 24 meses.
Amenorrea durante < 24 meses y folitropina dentro del intervalo posmenopáusico (incluidas pacientes con histerectomía, hormonoterapia restitutiva previa o amenorrea inducida por la quimioterapia).
-Mayor de 18 años de edad y ooforectomía bilateral.
2.Puntuación en el estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) inferior o igual a 2.
3.Pacientes con confirmación histológica de cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, recurrente, ER positivo (estrógenos y/o progesterona) y HER2 negativo. Las pacientes no son elegibles si son candidatas para un tratamiento local con intención curativa.
4.Ninguna línea previa de quimioterapia para tratamiento de la metástasis.
5.La paciente debe tener enfermedad medible (según RECIST 1.1) o no medible, con las siguientes excepciones:
-Las pacientes con solamente lesiones osteoblásticas no son elegibles.
-Las pacientes con solo derrame cardíaco, peritoneal o pleural, o carcinomatosis meníngea no son elegibles.
6.Esperanza de vida superior o igual a 12 semanas.
7.Función orgánica adecuada:
-Hematológica: recuento de leucocitos (LEU) > 3,0 x 109/l, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,0 x 109/l, recuento de plaquetas > 75,0 x 109/l y hemoglobina > 10,0 g/dl (> 6,2 mmol/l).
-Hepática: bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (x LSN); fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) < 2,5 x LSN.
-Renal: creatinina sérica < 1,5 x LSN.
8.Cumplimiento y proximidad geográfica de la paciente que permita un seguimiento adecuado.
9.La paciente ha sido informada de la naturaleza del estudio, ha accedido a participar y ha firmado el formulario de consentimiento informado antes de realizar ninguna actividad relacionada con el estudio.
10.Ninguna otra neoplasia maligna en los últimos cinco años, excepto carcinoma basocelular o espinocelular, o carcinoma cervicouterino in situ, tratados de forma apropiada.
11.Resolución de todos los efectos tóxicos agudos del tratamiento antineoplásico previo o las intervenciones quirúrgicas hasta un grado ?1 según los CTCAE del NCI, versión 4.0 (excepto alopecia u otros efectos secundarios que el investigador no considere un riesgo para la seguridad de la paciente). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study if they meet ANY of the following criteria:
1. ER or HER2 unknown disease
2. HER2 positive disease based on local laboratory results (performed by immunohistochemistry/FISH)
3. Locally advanced breast cancer candidate for a radical treatment.
4. Prior endocrine therapy in the metastatic setting (If endocrine therapy has been administered in the (neo)adjuvant setting, disease-free survival should be greater than 12 months).
5. Patients with rapidly progressive visceral disease or visceral crisis.
6. Have had a major surgery (defined as requiring general anaesthesia) or significant traumatic injury within 4 weeks of start of study drug, patients who have not recovered from the side effects of any major surgery or patients that may require major surgery during the course of the study.
7. Patients with an active, bleeding diathesis.
8. Have a serious concomitant systemic disorder (e.g. active infection including HIV, or cardiac disease) incompatible with the study (at the discretion of investigator), previous history of bleeding diathesis, or anti-coagulation treatment (The use of low molecular weight heparin is allowed as soon as it is used as prophylaxis intention).
9. Are unable to swallow tablets.
10. History of malabsorption syndrome or other condition that would interfere with enteral absorption.
11. Chronic daily treatment with corticosteroids with a dose of ? 10mg/day methylprednisolone equivalent (excluding inhaled steroids).
12. Known active uncontrolled or symptomatic CNS metastases, carcinomatous meningitis, or leptomeningeal disease as indicated by clinical symptoms, cerebral oedema, and/or progressive growth. Patients with a history of CNS metastases or cord compression are eligible if they have been definitively treated with local therapy (e.g., radiotherapy, stereotactic surgery) and are clinically stable off anticonvulsants and steroids for at least 4weeks before randomization
13. Known hypersensitivity to letrozole, fulvestrant or any of their excipients, or to any PD-0332991 excipients.
14. QTc >480 msec on basal assessments, personal history of long or short QT syndrome, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation, or Torsade de Pointes (TdP).
15. Uncontrolled electrolyte disorders that can compound the effects of a QTc-prolonging drug (e.g., hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia). |
1.Enfermedad con estado de ER o HER2 desconocido.
2.Enfermedad con HER2 positivo sobre la base de resultados analíticos (análisis mediante inmunohistoquímica/FISH).
3.Cáncer de mama localmente avanzado candidato para tratamiento curativo.
4.Tratamiento hormonal previo en el tratamiento de la metástasis. Se permite el tratamiento hormonal neoadyuvante/adyuvante, solo si el intervalo libre de enfermedad entre el final del tratamiento hormonal y la aparición de metástasis es superior a 12 meses.
5.Pacientes con enfermedad visceral de progresión rápida o crisis visceral.
6.Pacientes con una cirugía mayor (definida como la que precisa anestesia general) o lesión traumática significativa en las 4 semanas previas al inicio de la administración del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de alguna cirugía mayor o pacientes que quizá la necesiten durante el transcurso del estudio.
7.Pacientes con diátesis hemorrágica activa.
8.Pacientes con un trastorno sistémico concomitante grave (p. ej., infección activa, incluido el VIH, o cardiopatía) incompatible con el estudio (a criterio del investigador), antecedentes de diátesis hemorrágica o tratamiento anticoagulante (se permite el uso de heparina de bajo peso molecular siempre que se utilice con intención profiláctica).
9.Incapacidad para tragar comprimidos.
10.Antecedentes de síndrome de malabsorción u otras enfermedades que pudieran interferir en la absorción intestinal.
11.Tratamiento diario prolongado con corticosteroides a una dosis ? 10 mg/día de metilprednisolona o equivalente (excepto corticosteroides inhalados).
12.Metástasis no controladas activas o sintomáticas del SNC, meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeníngea indicada por los síntomas clínicos, edema cerebral y/o neoplasia progresiva conocidos. Las pacientes con antecedentes de metástasis del SNC o compresión medular son elegibles si han recibido tratamiento local definitivo (p. ej., radioterapia, cirugía estereotáctica) y han estado clínicamente estables sin anticonvulsivos y corticosteroides durante un mínimo de 4 semanas antes de la aleatorización.
13.Hipersensibilidad conocida a letrozol, fulvestrant o a cualquiera de sus excipientes, o a algún excipiente de PD-0332991.
14.QTc > 480 ms en las evaluaciones basales, antecedentes personales de síndrome de QT corto o prolongado, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación del QTc o Torsade de Pointes (TdP).
15.Desequilibrios electrolíticos no controlados que puedan agravar los efectos de un fármaco que prolongue el intervalo QTc (p. ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for this study is 1-year PFS, which is defined as the time from randomization to death or disease progression, as assessed by the investigator per RECIST v1.1 at 52 weeks. |
| El criterio principal de valoración de este estudio es la SLP al cabo de 1 año, que se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte o la progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador conforme a los RECIST v1.1., a las 52 semanas. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoint-Safety:
Patient safety and adverse events will be assessed using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4 [1]. Grade 3 and 4 adverse events and serious adverse events will be assessed to determine the safety and tolerability of the different drug combinations.
Secondary Endpoints-Efficacy:
The time to progression (TTP), overall survival (OS), overall response rate (ORR) and clinical benefit rate (CBR) will be determined to assess the efficacy of the drug combinations.
TTP is defined as the time from randomization to disease progression, as assessed by the investigator per RECIST v1.1. OS is defined as the time from randomization until death from any cause. The ORR is defined as the proportion of patients with best overall response of confirmed complete response (CR) or partial response (PR) based on local investigator's assessment according to RECIST criteria guidelines (version 1.1). An objective response needs to be confirmed at least 4 weeks after the initial response. The CBR is defined as the percentage of patients who experience a CR, PR or stable disease for at least 24 weeks and assessed by modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) criteria. |
Criterio secundario de valoración. Seguridad:
La seguridad de las pacientes y los acontecimientos adversos se evaluarán mediante los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos, Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del Instituto Nacional de Oncología estadounidense (NCI), versión 4 [1]. Los acontecimientos adversos de grado 3 y 4 y los acontecimientos adversos graves se evaluarán para determinar la seguridad y tolerabilidad de las diferentes combinaciones farmacológicas.
Criterios secundarios de valoración. Eficacia:
Se determinarán el tiempo hasta la progresión (TP), la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta global (TRG) y el índice de beneficio clínico (IBC) para evaluar la eficacia de las combinaciones farmacológicas.
El TP se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador conforme a los RECIST v1.1. La SG se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. La TRG se define como la proporción de pacientes con la mejor respuesta global de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) confirmadas, sobre la base de la evaluación del investigador local conforme a las directrices de los RECIST (versión 1.1). Una respuesta objetiva se debe confirmar al menos 4 semanas después de la respuesta inicial. El IBC se define como el porcentaje de pacientes con RC, RP o enfermedad estable durante un mínimo de 24 semanas, según la evaluación mediante los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) modificados, versión 1.1. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| United Arab Emirates |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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