| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic breast cancer |
| Carcinoma mammario metastatico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Breast cancer |
| Carcinoma mammario |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of the combination of palbociclib plus fulvestrant or palbociclib plus letrozole in terms of 1-year progression-free survival (PFS) in patients with hormone-sensitive HER2-negative metastatic or locally advanced breast cancer. |
| Valutare l'efficacia della combinazione di palbociclib più fulvestrant o palbociclib più letrozolo in termini di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) a 1 anno in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato HER2-negativo ormonosensibile |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the safety and tolerability of the combination of palbociclib plus fulvestrant or letrozole.
- To correlate the safety profile of palbociclib combined with fulvestrant or letrozole with baseline patient characteristics.
- To compare the time to progression (TTP) of the combination of palbociclib plus fulvestrant with palbociclib plus letrozole.
- To compare the overall survival (OS) of the combination of palbociclib plus fulvestrant with palbociclib plus letrozole.
- To compare the clinical response (in terms of clinical benefit and overall response) of the combination of palbociclib plus fulvestrant with palbociclib plus letrozole. |
- Valutare la sicurezza e la tollerabilità della combinazione di palbociclib più fulvestrant o letrozolo.
- Correlare il profilo di sicurezza di palbociclib più fulvestrant o letrozolo alle caratteristiche delle pazienti al basale.
- Confrontare il tempo alla progressione (Time to Progression, TTP) della combinazione di palbociclib più fulvestrant rispetto a palbociclib più letrozolo.
- Confrontare la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) della combinazione di palbociclib più fulvestrant rispetto a palbociclib più letrozolo.
- Confrontare la risposta clinica (in termini di beneficio clinico e risposta complessiva) della combinazione di palbociclib più fulvestrant rispetto a palbociclib più letrozolo.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Postmenopausal women, as defined by any of the following criteria:
- Age 60 or over
- Age 45 to 59 years and meets ≥ 1 of the following criteria:
- Amenorrhea for ≥ 24 months
- Amenorrhea for < 24 months and follicle-stimulating hormone within the postmenopausal range (including patients with hysterectomy, prior hormone replacement therapy, or chemotherapy-induced amenorrhea)
- Over 18 years of age and bilateral oophorectomy
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score lower or equal to 2
3. Histologically confirmed recurrent ER positive (oestrogen and/or progesterone) HER2-negative locally advanced or metastatic BC patients. Patients are not eligible if they are candidates for a local treatment with a radical intention.
4. No prior chemotherapy line in the metastatic setting
5. Patient must have measurable (according to RECIST 1.1) or non measurable disease with these exceptions
- Patients with only blastic bone lesions are not eligible
- Patients with only pleural, peritoneal or cardiac effusion, or meningeal carcinomatosis are not eligible
6. Life expectancy grater or equal to 12 weeks
7. Adequate organ function:
- Hematological: White blood cell (WBC) count >3.0 x 109/L, absolute neutrophil count (ANC) >1.0 x 109/L, platelet count >75.0 x109/L, and hemoglobin >10.0 g/dL (>6.2 mmol/L)
- Hepatic: bilirubin < 1.5 times the upper limit of normal (x ULN); alkaline phosphatase (ALP), aspartate transaminase (AST), and alanine transaminase (ALT) <2.5 times ULN
- Renal: serum creatinine < 1.5 x ULN.
8. Exhibit patient compliance and geographic proximity that allow for adequate follow-up.
9. Patient has been informed about the nature of study, and has agreed to participate in the study, and signed the Informed Consent form prior to participation in any study-related activities.
10. No other malignancies within the past five years except adequate treated basal cell or squamous cell skin cancer or carcinoma in situ of the cervix
11. Resolution of all acute toxic effects of prior anti-cancer therapy or surgical procedures to NCICTCAE version 4.0 Grade <1 (except alopecia or other toxicities not considered a safety risk for the patient at investigator's discretion). |
1. Donne in postmenopausa definite in base a uno dei seguenti criteri:
• Età ≥60 anni;
• Età compresa tra 45 e 59 anni e soddisfazione di uno o più dei seguenti criteri:
Amenorrea da ≥24 mesi;
Amenorrea da <24 mesi e ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale (incluse le pazienti con isterectomia, amenorrea indotta da chemioterapia o sottoposte in precedenza a terapia ormonale sostitutiva);
• Età >18 anni e ooforectomia bilaterale.
2.Punteggio dello stato di perfomance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2;
3.Carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato HER2-negativo ed ER-positivo (estrogeno e/o progesterone) ricorrente confermato istologicamente. Non possono essere incluse pazienti candidate per un trattamento locale con un intento radicale;
4.Nessuna linea chemioterapica precedente nel setting metastatico;
5.Malattia misurabile (secondo i criteri RECIST 1.1) o non misurabile con le seguenti eccezioni:
•Non sono eleggibili le pazienti che presentano esclusivamente lesioni ossee blastiche;
•Non sono eleggibili le pazienti che presentano esclusivamente carcinomatosi meningea o versamento pleurico, peritoneale o cardiaco.
6.Aspettativa di vita ≥12 settimane;
7.Funzionalità organica adeguata:
•Funzionalità ematologica: conta linfocitaria (WBC) >3,0 x 109/l, conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1,0 x 109/l, conta piastrinica >75,0 x109/l ed emoglobina >10,0 g/dl (>6,2 mmol/l);
•Funzionalità epatica: bilirubina <1,5 volte il limite superiore della norma (x ULN); fosfatasi alcalina (ALP), aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) <2,5 x ULN;
•Funzionalità renale: creatinina sierica <1,5 x ULN.
8.Dimostrazione della compliance della paziente e della vicinanza geografica ai fini di un follow-up adeguato;
9.La paziente è stata informata circa la natura dello studio e ha acconsentito a prendervi parte firmando il modulo di consenso informato prima di partecipare a qualsiasi attività connessa alla sperimentazione;
10.Assenza di altre neoplasie negli ultimi cinque anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice;
11.Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti della terapia antitumorale o delle procedure chirurgiche precedenti fino al grado 1 secondo i Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCICTCAE), versione 4.0 (escluse l'alopecia e altre tossicità che, a giudizio dello sperimentatore, non rappresentano un rischio per la sicurezza della paziente).
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patients will be excluded from the study if they meet ANY of the following criteria:
1. ER or HER2 unknown disease
2. HER2 positive disease based on local laboratory results (performed by immunohistochemistry/FISH)
3. Locally advanced breast cancer candidate for a radical treatment.
4. Prior endocrine therapy in the metastatic setting. (Neo)/Adjuvant endocrine therapy is allowed only if the disease-free interval between the end of endocrine therapy and the appearance of metastases in higher than 12 months.
5. Patients with rapidly progressive visceral disease or visceral crisis.
6. Have had a major surgery (defined as requiring general anaesthesia) or significant traumatic injury within 4 weeks of start of study drug, patients who have not recovered from the side effects of any major surgery or patients that may require major surgery during the course of the study.
7. Patients with an active, bleeding diathesis.
8. Have a serious concomitant systemic disorder (e.g. active infection including HIV, or cardiac disease) incompatible with the study (at the discretion of investigator), previous history of bleeding diathesis, or anti-coagulation treatment (The use of low molecular weight heparin is allowed as soon as it is used as prophylaxis intention).
9. Are unable to swallow tablets.
10. History of malabsorption syndrome or other condition that would interfere with enteral absorption.
11. Chronic daily treatment with corticosteroids with a dose of ≥ 10mg/day methylprednisolone equivalent (excluding inhaled steroids).
12. Known active uncontrolled or symptomatic CNS metastases, carcinomatous meningitis, or leptomeningeal disease as indicated by clinical symptoms, cerebral oedema, and/or progressive growth. Patients with a history of CNS metastases or cord compression are eligible if they have been definitively treated with local therapy (e.g., radiotherapy, stereotactic surgery) and are clinically stable off anticonvulsants and steroids for at least 4 weeks before randomization
13. Known hypersensitivity to letrozole, fulvestrant or any of their excipients, or to any PD-0332991 excipients.
14. QTc >480 msec on basal assessments, personal history of long or short QT syndrome, Brugada syndrome or known history of QTc prolongation, or Torsade de Pointes (TdP).
15. Uncontrolled electrolyte disorders that can compound the effects of a QTc-prolonging drug (e.g., hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia). |
1.Malattia con stato HER2 ed ER non noto;
2.Malattia HER2-positiva sulla base dei risultati di laboratorio locali (ottenuti tramite immunoistochimica/ibridazione fluorescente in situ);
3.Pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato candidate per un trattamento radicale;
4.Terapia endocrina precedente nel setting metastatico (la terapia endocrina [neo]adiuvante è ammessa solo se l’intervallo libero da malattia tra il termine della terapia endocrina e la comparsa delle metastasi è superiore a 12 mesi);
5.Pazienti con crisi viscerale o malattia viscerale rapidamente progressiva;
6.Intervento di chirurgia maggiore (ovvero necessità di anestesia generale) o lesione traumatica significativa nelle 4 settimane precedenti all'avvio del trattamento con il farmaco in studio; mancata guarigione dagli effetti indesiderati di un qualsiasi intervento di chirurgia maggiore o possibile intervento di chirurgia maggiore nel corso dello studio;
7.Diatesi emorragica attiva;
8.Grave malattia sistemica concomitante (ad es., infezione attiva, compreso l'HIV, o malattia cardiaca) incompatibile con lo studio (a discrezione dello sperimentatore); anamnesi di diatesi emorragica o trattamento anticoagulante (è ammesso l'uso esclusivamente profilattico di eparina a basso peso molecolare);
9.Incapacità di deglutire le compresse;
10.Anamnesi di sindrome da malassorbimento o altra condizione che potrebbe interferire con l'assorbimento enterale;
11.Trattamento giornaliero cronico con corticosteroidi ad una dose equivalente a ≥10 mg/die di metilprednisolone (esclusi gli steroidi per via inalatoria);
12.Metastasi attive note non controllate o sintomatiche a carico del sistema nervoso centrale (SNC); meningite carcinomatosa o malattia leptomeningea come indicato dai sintomi clinici, dall'edema cerebrale e/o dalla crescita progressiva. Le pazienti con anamnesi di metastasi nel SNC o compressione del midollo spinale possono essere arruolate se sono state trattate definitivamente con una terapia locale (ad es., radioterapia o chirurgia stereotassica) e sono clinicamente stabili dopo aver concluso il trattamento a base di anticonvulsivanti e steroidi almeno 4 settimane prima della randomizzazione;
13.Ipersensibilità nota a letrozolo, fulvestrant o a uno qualsiasi dei loro eccipienti, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti di PD-0332991;
14.QTc >480 msec alle valutazioni al basale; anamnesi personale di sindrome del QT lungo o corto; sindrome di Brugada o anamnesi nota di prolungamento dell'intervallo QTc, o torsione di punta (TdP);
15.Disturbi elettrolitici non controllati in grado di aggravare gli effetti di un farmaco che induce il prolungamento del QTc (ad es., ipocalcemia, ipokaliemia o ipomagnesemia).
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint for this study is 1-year PFS, which is defined as the time from randomization to death or disease progression, as assessed by the investigator per RECIST v1.1 at 52 weeks. |
| L'endpoint primario dello studio è la PFS a 1 anno, definita come il periodo di tempo che intercorre tra la randomizzazione e il decesso o la progressione della malattia, valutata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST v.1.1 dopo 52 settimane. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Endpoint-Safety:
Patient safety and adverse events will be assessed using the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 4 [1]. Grade 3 and 4 adverse events and serious adverse events will be assessed to determine the safety and tolerability of the different drug combinations.
Secondary Endpoints-Efficacy:
The time to progression (TTP), overall survival (OS), overall response rate (ORR) and clinical benefit rate (CBR) will be determined to assess the efficacy of the drug combinations.
TTP is defined as the time from randomization to disease progression, as assessed by the investigator per RECIST v1.1. OS is defined as the time from randomization until death from any cause. The ORR is defined as the proportion of patients with best overall response of confirmed complete response (CR) or partial response (PR) based on local investigator’s assessment according to RECIST criteria guidelines (version 1.1). An objective response needs to be confirmed at least 4 weeks after the initial response. The CBR is defined as the percentage of patients who experience a CR, PR or stable disease for at least 24 weeks and assessed by modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) criteria. |
Endpoint secondario di sicurezza
La sicurezza delle pazienti e gli eventi avversi saranno valutati in base ai Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCICTCAE), versione 4 [1]. Per determinare la sicurezza e la tollerabilità delle due combinazioni di farmaci saranno valutati gli eventi avversi di grado 3 e 4 e gli eventi avversi gravi.
Endpoint secondari di efficacia
Per valutare l'efficacia delle due combinazioni di farmaci saranno determinati il tempo alla progressione (TTP), la sopravvivenza complessiva (OS), il tasso di risposta complessiva (Overall Response Rate, ORR) e il tasso di beneficio clinico (Clinical Benefit Rate, CBR).
Il TTP è definito come il periodo di tempo che intercorre dalla randomizzazione alla progressione della malattia, valutato dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST v.1.1. La OS è definita come il periodo di tempo che intercorre tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa. L'ORR è definito come la proporzione di pazienti che sperimentano la migliore risposta complessiva tra risposta completa (Complete Response, CR) o parziale (Partial Response, PR), confermata in base alla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v.1.1. Una risposta obiettiva deve essere confermata almeno 4 settimane dopo la risposta iniziale. Il CBR è definito come la percentuale di pazienti che sperimentano una CR, PR o malattia stabile per almeno 24 settimane; viene valutato mediante i Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1, (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v.1.1) modificati.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 50 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Russian Federation |
| Saudi Arabia |
| Spain |
| United Arab Emirates |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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