E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF) |
Fibrosis Pulmonar Idiopática |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Deadly lung disease with unknown cause in which the lung tissue that is needed to get oxygen into the blood becomes thick and stiff, which leads to difficulties with breathing |
Enfermedad pulmonar mortal sin causa conocida en la que el tejido pulmonar que se necesita para llevar oxígeno a la sangre se vuelve grueso y rígido, lo que dificulta la respiración |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Circulatory and Respiratory Physiological Phenomena [G09] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10021240 |
E.1.2 | Term | Idiopathic pulmonary fibrosis |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Determine the effect size of PRM-151 relative to placebo in change from Baseline to Week 28 in mean FVC% predicted, pooling subjects on a stable dose of pirfenidone or nintedanib with subjects not on other treatment for IPF. |
Determinar la magnitud del efecto de PRM-151 en comparación con placebo en el cambio desde el inicio hasta la semana 28 en el FVC% (valor de la capacidad vital forzada) medio previsto, agrupando a los sujetos con una dosis estable de pirfenidona o nintedanib con sujetos que no reciben otro tratamiento para la FPI |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
?Determine the effect size of PRM-151 relative to placebo in change from Baseline to Week 28 in: -normal lung parenchyma as quantified on HRCT imaging analysis, pooling subjects on a stable dose of pirfenidone or nintedanib with subjects not on other treatment for IPF. -mean FVC% predicted, separately in subjects on a stable dose of pirfenidone or nintedanib and separately in subjects not on other treatments for IPF. -normal lung parenchyma as quantified on HRCT imaging analysis, separately in subjects on a stable dose of pirfenidone or nintedanib and in subjects not on other treatments for IPF. ?Assess the tolerability and safety of PRM-151 in subjects with IPF through Week 28 ?Assess the ability of PRM-151 to reduce disease-related events associated with mortality. ?Determine the effect size of PRM-151 relative to placebo on: -pulmonary function in addition to mean change in FVC% predicted. -6 minute walk distance. -DLCO. |
Determinar la magnitud del efecto de PRM-151 en comparación con placebo desde el inicio hasta la semana 28 en: · el parénquima pulmonar normal cuantificado mediante TC de alta resolución (TCAR), agrupando a los sujetos con una dosis estable de pirfenidona o nintedanib con sujetos que no reciben otro tratamiento para la FPI. · el FVC% medio previsto, estudiando por separado a los sujetos con una dosis estable de pirfenidona o nintedanib y a los sujetos que no reciben otro tratamiento para la FPI. · el parénquima pulmonar normal cuantificado mediante TC de alta resolución (TCAR), estudiando por separado a los sujetos con una dosis estable de pirfenidona o nintedanib y a los sujetos que no reciben otro tratamiento para la FPI. ? Evaluar la tolerabilidad y seguridad de PRM-151 en sujetos con FPI hasta la semana 28. ? Evaluar la capacidad de PRM-151 para reducir los acontecimientos relacionados con la enfermedad asociados a la mortalidad. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Subject is aged 40-80 years. 2.Subject has IPF satisfying the ATS/ERS/JRS/ALAT diagnostic criteria (Raghu, Collard et al. 2011). In the absence of a surgical lung biopsy, HRCT must be ?consistent with UIP? defined as meeting either criteria A, B, and C, or criteria A and C, or criteria B and C below: A.Definite honeycomb lung destruction with basal and peripheral predominance. B.Presence of reticular abnormality AND traction bronchiectasis consistent with fibrosis, with basal and peripheral predominance. C.Atypical features are absent, specifically nodules and consolidation. Ground glass opacity, if present, is less extensive than reticular opacity pattern. 3.If on pirfenidone or nintedanib, subject must have been on a stable dose of pirfenidone or nintedanib for at least 3 months without increase in FVC% predicted on two consecutive PFTs, including screening PFTs. Subjects may not be on both pirfenidone and nintedanib. 4.If not currently receiving pirfenidone or nintedanib, subject must have been off pirfenidone or nintedanib for ? 4 weeks before baseline. 5.Subject has a FVC ? 50% and ? 90% of predicted. 6.Subject has a DLCO ? 25% and ? 90% of predicted. 7.Minimum distance on 6MWT of 150 meters. 8.Subject has a forced expiratory volume in 1 second (FEV1)/FVC ratio > 0.70. 9.Women of child bearing potential (WCBP), defined as a sexually mature woman not surgically sterilized or not post-menopausal for at least 24 consecutive months if ? 55 years or 12 months if > 55 years, must have a negative serum pregnancy test within four weeks prior to the first dose of study drug and must agree to use adequate methods of birth control throughout the study. Adequate methods of contraception include use of oral contraceptives or Depo-Provera, with an additional barrier method (diaphragm with spermicidal gel or condoms with spermicide), double-barrier methods (diaphragm with spermicidal gel and condoms with spermicide), partner vasectomy, and total abstinence. 10.Subject has a life expectancy of at least 9 months 11.Subject, according to the investigator?s best judgment, can comply with the requirements of the protocol. 12.Subject has provided written informed consent to participate in the study. |
1. El sujeto tendrá entre 40 y 80 años de edad. 2. El sujeto presentará una FPI que cumplirá los criterios diagnósticos de ATS/ERS/JRS/ALAT (Raghu, Collard et al. 2011). En ausencia de una biopsia pulmonar quirúrgica, la TCAR deberá ?corresponderse con NIU (neumonía intersticial usual)?, definida como el cumplimiento de los siguientes criterios A, B y C, los criterios A y C, o los criterios B y C: A. Destrucción pulmonar definida en patrón de panal de abeja con predominio basal y periférico. B. Presencia de anomalía reticular Y bronquiectasia de tracción correspondiente a fibrosis, con predominio basal y periférico. C. Presencia de anomalía reticular Y bronquiectasia de tracción correspondiente a fibrosis, con predominio basal y periférico. 3. Si está recibiendo pirfenidona o nintedanib, el sujeto deberá haber estado recibiendo una dosis estable de pirfenidona o nintedanib durante al menos 3 meses sin aumento del FVC% previsto en dos PFP consecutivas, incluidas las PFP de la selección. Los sujetos no podrán recibir pirfenidona y nintedanib simultáneamente. 4. Si no está recibiendo actualmente pirfenidona o nintedanib, el sujeto deberá haber respetado un periodo de lavado de pirfenidona o nintedanib de ? 4 semanas antes del inicio del estudio. 5. El sujeto presentará un FVC ? 50 % y ? 90 % del valor previsto. 6. El sujeto presentará una DLCO ? 25 % y ? 90 % del valor previsto. 7. Distancia mínima de 150 metros en la PM6M. 8. El sujeto presentará una proporción del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)/FVC > 0,70. 9. Las mujeres en edad fértil (MEF), definidas como mujeres sexualmente maduras, que no hayan sido esterilizadas quirúrgicamente o que no sean post-menopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos si tienen ? 55 años o 12 meses si tienen > 55 años, deberán presentar una prueba de embarazo en suero negativa en el plazo de cuatro semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deberán emplear métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio. Entre las formas aprobadas de métodos anticonceptivos se incluyen anticonceptivos orales o Depo-Provera con un método de barrera adicional (diafragma con gel espermicida o preservativos con espermicida), métodos de barrera dobles (diafragma con gel espermicida y preservativos con espermicida), vasectomía de la pareja y abstinencia total. 10. El sujeto presentará una esperanza de vida de al menos 9 meses. 11. El sujeto, de acuerdo con el criterio del investigador, será capaz de cumplir los requisitos del protocolo. 12. El sujeto ha proporcionado un consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Subject has emphysema ? 50% on HRCT or the extent of emphysema is greater than the extent of fibrosis according to reported results from the most recent HRCT. 2.Subject has a history of cigarette smoking within the previous 3 months. 3.Subject has received investigational therapy for IPF within 4 weeks before baseline. 4.Subject is receiving systemic corticosteroids equivalent to prednisone > 10 mg/day or equivalent within 2 weeks of baseline. 5.Subject received azathioprine, cyclophosphamide, or cyclosporine A within 4 weeks of baseline. 6.Subject has a history of a malignancy within the previous 5 years, with the exception of basal cell skin neoplasms. In addition, a malignant diagnosis or condition first occurring prior to 5 years must be considered cured, inactive, and not under current treatment. 7.Subject has any concurrent condition other than IPF that, in the Investigator?s opinion, is unstable and/or would impact the likelihood of survival for the study duration or the subject?s ability to complete the study as designed, or may influence any of the safety or efficacy assessments included in the study. 8.Subject has baseline resting oxygen saturation of < 89% on room air or supplemental oxygen. 9.Subjects that are unable to refrain from use of the following: a)Short acting bronchodilators on the day of and within 12 hours of pulmonary function, DLCO, and 6 minute walk assessments. b)Long acting bronchodilators on the day of and within 24 hours of these assessments. 10.Subject has a known post bronchodilator (short acting beta agonist [SABA] ? albuterol or salbutamol) increase in FEV1 of >10% and in FVC of >7.5%. |
1. El sujeto presenta un enfisema ? 50 % en la TCAR o la extensión de enfisema es mayor que la extensión de la fibrosis de acuerdo con los resultados obtenidos de la TCAR más reciente. 2. El sujeto tiene antecedentes de tabaquismo durante los 3 meses anteriores. 3. El sujeto ha recibido tratamiento en fase de investigación para la FPI durante las 4 semanas anteriores al inicio del estudio. 4. El sujeto está recibiendo corticosteroides sistémicos equivalentes a prednisona > 10 mg/día o equivalente en las 2 semanas anteriores al inicio del estudio. 5. El sujeto recibió azatioprina, ciclofosfamida o ciclosporina A durante las 4 semanas anteriores al inicio del estudio. 6. El sujeto tiene antecedentes de tumor maligno durante los 5 años anteriores, a excepción de neoplasias cutáneas de células basales. Además, un diagnóstico de tumores o enfermedades de carácter maligno que hayan aparecido hace más de 5 años deberán considerarse curadas, inactivas y no en tratamiento actualmente. 7. El sujeto presenta enfermedades concurrentes diferentes de la FPI que, a criterio del investigador, son inestables o podrían afectar la probabilidad de supervivencia durante el transcurso del estudio o a la capacidad del sujeto para completar el estudio tal como este ha sido diseñado, o bien que pudieran influir en la seguridad o eficacia de las evaluaciones incluidas en el estudio. 8. El sujeto presenta una saturación de oxígeno en reposo inicial de < 89 % con aire ambiental u oxígeno complementario. 9. Los sujetos que no puedan prescindir del uso de: a) Broncodilatadores de acción corta el día de las pruebas de función pulmonar, DLCO y la marcha de 6 minutos, y durante las 12 horas posteriores a las mismas. b) Broncodilatadores de acción prolongada el día de dichas pruebas y durante las 24 horas posteriores a estas evaluaciones. 10. El sujeto presenta un incremento conocido de FEV1 > 10 % y de FVC > 7,5 % después del uso de broncodilatadores (beta agonista de acción corta [SABA] ? albuterol o salbutamol). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the mean change in FVC % predicted from Baseline to Week 28. |
El criterio de valoración principal es el cambio medio en el FVC% previsto desde el inicio hasta la semana 28 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Week 28 of treatment |
Semana 28 de tratamiento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Structural Imaging: ?Mean change from Baseline to Week 28 in total lung volume and volume of parenchymal features on HRCT (in ml and % of total lung volume) representative of interstitial lung abnormalities (ILA) including ground glass density, reticular changes, and honeycombing, using quantitative imaging software. ?Mean change from Baseline to Week 28 in volume of parenchymal features on HRCT (in ml and % of total lung volume) representative of normal lung (non-ILA), including normal and low attenuation areas, using quantitative imaging software. ?Correlation between mean change from Baseline to Week 28 in FVC % predicted and mean change from Baseline to Week 28 in total lung volume and volume of parenchymal features on HRCT (in ml and % of total lung volume) representative of interstitial lung abnormalities (ILA), including ground glass density, reticular changes, and honeycombing by quantitative imaging software.
Safety: Tolerability/safety will be assessed over the 28 week study period by the following parameters: ?Incidence of AEs. ?Incidence of serious adverse events (SAEs). ?Incidence of respiratory AEs and SAEs. ?Proportion of subjects discontinuing study drug due to AEs. ?Change from Baseline in hematology and serum chemistries. ?All cause mortality. ?Mortality due to respiratory deterioration.
Disease related events associated with mortality: The number of ?respiratory decline? events over the 28 week study period as defined below: ?Unscheduled visits to a healthcare professional for respiratory status deterioration. ?Urgent care visit for respiratory status deterioration. ?Hospitalization due to a worsening or exacerbation of respiratory symptoms. All ?respiratory decline? events will be further characterized according to the definitions of IPF related acute exacerbation, as proposed by an expert committee sponsored by the IPF Clinical Research Network and the National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) (Collard, Moore et al. 2007) and applied by (Collard, Yow et al. 2013) ?Acute onset of symptoms (< 30 days in duration) ?New radiographic abnormalities (bilateral ground glass or consolidation on HRCT with no pneumothorax or pleural effusion) ?The absence of an identified infectious etiology by routine clinical practice ?Exclusion of alternative causes by routine clinical practice, including: a.Left heart failure b.Pulmonary embolism c.Identifiable cause of acute lung injury
Pulmonary Function Tests ?Proportion (%) of subjects with a decline in FVC% predicted of ? 5% and ? 10% from Baseline to Week 28. ?Proportion (%) of subjects with a decline in FVC in ml of ? 100 ml and ? 200 ml from Baseline to Week 28. ?Proportion of subjects with an increase in FVC % predicted of ? 5% and ? 10% from Baseline to Week 28. ?Proportion of subjects with an increase in FVC in ml of ?100 ml and ? 200 ml from Baseline to Week 28. ?Proportion of subjects with stable disease by FVC %, defined as a change in FVC % predicted of <5% from Baseline to Week 28. ?Proportion of subjects with stable disease by FVC in ml, defined as a change in FVC of < 100ml from Baseline to Week 28. ?Mean change from Baseline to Week 28 in % predicted diffusion capacity of carbon monoxide (DLCO). ?Change in 6-minute walk distance, in meters, from Baseline to Week 28.
Exploratory: Other Weeks ?Examine the change from Baseline at Weeks 4, 8, 12, 16, 20, and 24 for the FVC % predicted, FVC in ml, and 6MWT distance
Structural Imaging ?Transitions from Baseline to Week 28 between all categories of lung features (normal, ground glass density, reticular changes, honeycombing, and mild, moderate, and severe low attenuation areas) by quantitative imaging software. ?Correlation of transitions between categories of lung features by quantitative imaging and changes in FVC% predicted. ?Correlation of transitions between categories of lung features by quantitative imaging and changes in DLCO. ?Impact of inspiratory effort on results of HRCT quantitative imaging.
Patient Reported Outcomes ?Change in Patient Reported Outcomes as measured by King?s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) and Leicester Cough Questionnaire (LCQ) from Baseline to Week 28.
Biomarkers ?Changes in serum and cellular biomarkers and response according to baseline genetic characteristics: including but not limited to TLR3, L412F polymorphism, and MUC5B promoter polymorphism. |
Diagnóstico por imagen estructural: ? Cambio medio desde el inicio hasta la semana 28 en el volumen pulmonar total y el volumen de las características del parénquima mediante TCAR (en ml y % del volumen pulmonar total) que sean representativas de anomalías pulmonares intersticiales (API), incluyendo opacidades en vidrio esmerilado, alteraciones reticulares y patrones en panal de abeja, empleando software de diagnóstico por imagen cuantitativo. ? Cambio medio desde el inicio hasta la semana 28 en el volumen de las características del parénquima mediante TCAR (en ml y % del volumen pulmonar total) que sean representativas de un pulmón normal (no API), incluyendo áreas de atenuación normal y baja, empleando software de diagnóstico por imagen cuantitativo. ? Correlación entre el cambio medio desde el inicio hasta la semana 28 en el FVC% previsto y el cambio medio desde el inicio hasta la semana 28 en el volumen pulmonar total y el volumen de las características del parénquima mediante TCAR (en ml y % del volumen pulmonar total) que sean representativas de anomalías pulmonares intersticiales (API), incluyendo opacidades en vidrio esmerilado, alteraciones reticulares y patrones en panal de abeja, empleando software de diagnóstico por imagen cuantitativo. ? Seguridad: La tolerabilidad/seguridad se evaluará durante las 28 semanas de duración del estudio mediante los siguientes parámetros: ? Incidencia de AA. ? Incidencia de acontecimientos adversos graves (AAG). ? Incidencia de AA y AAG respiratorios. ? Porcentaje de sujetos que interrumpen el fármaco del estudio debido a AA. ? Cambio desde el inicio en los parámetros hematológicos y la bioquímica sérica. ? Mortalidad por cualquier causa. ? Mortalidad debida a deterioro respiratorio. ? Acontecimientos relacionados con la enfermedad asociados a mortalidad: La cantidad de acontecimientos de ?deterioro respiratorio? durante las 28 semanas de duración del estudio de acuerdo con las siguientes definiciones: ? Visitas no programadas a un profesional sanitario en relación con el deterioro del estado respiratorio. ? Visita al servicio de urgencias debida al deterioro del estado respiratorio. ? Hospitalización debida a un empeoramiento o exacerbación de los síntomas respiratorios. Todos los acontecimientos de ?deterioro respiratorio? se caracterizarán según las definiciones de exacerbación aguda relacionada con FPI, de acuerdo con las recomendaciones de un comité de expertos patrocinado por la Red de Investigación Clínica de FPI y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI, Clinical Research Network and the National Heart Lung and Blood Institute) (Collard, Moore et al. 2007) y aplicadas por (Collard, Yow et al. 2013) ? Aparición aguda de los síntomas (< 30 días de duración) ? Nuevas anomalías radiográficas (opacidad bilateral en vidrio esmerilado o consolidación en TCAR sin neumotórax o derrame pleural) ? Ausencia de una etiología infecciosa identificada por medio de la práctica clínica habitual ? Exclusión de causas alternativas por medio de la práctica clínica habitual, entre las que se incluyen: a. insuficiencia cardíaca izquierda b. Embolia pulmonar c. Causa no identificable de lesión pulmonar aguda ? Pruebas de función pulmonar ? Porcentaje (%) de sujetos con un descenso del FVC% previsto ? 5 % y ? 10 % desde el inicio hasta la semana 28. ? Porcentaje (%) de sujetos con un descenso del FVC en ml ? 100 ml y ? 200 ml desde el inicio hasta la semana 28. ? Porcentaje de sujetos con un aumento del FVC% previsto ? 5 % y ? 10 % desde el inicio hasta la semana 28. ? Porcentaje de sujetos con un aumento del FVC en ml ? 100 ml y ? 200 ml desde el inicio hasta la semana 28. ? Porcentaje de sujetos con enfermedad estable según el FVC%, definido como un cambio en el FVC% previsto < 5 % desde el inicio hasta la semana 28. ? Porcentaje de sujetos con enfermedad estable según el FVC en ml, definido como un cambio en el FVC < 100 ml desde el inicio hasta la semana 28. ? Cambio medio desde el inicio hasta la semana 28 en el % de la capacidad de difusión del monóxido de carbono prevista (DLCO). ? Cambio en la prueba de la marcha de 6 minutos, en metros, desde el inicio hasta la semana 28. Exploratorios: ? Otras semanas ? Examinar el cambio desde el inicio hasta las semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 24 en el FVC% previsto, el FVC en ml y la prueba de la marcha de 6 minutos. ? Diagnóstico por imagen estructural ? Transiciones desde el inicio hasta la semana 28 entre todas las categorías de características pulmonares (normal, opacidad en vidrio esmerilado, alteraciones reticulares, patrón en panal de abeja y áreas de atenuación baja leve, moderada y grave) mediante software de diagnóstico por imagen cuantitativo. ? Correlación de las transiciones entre las categorías de características pulmonares mediante un diagnóstico por imagen cuantitativo y cambios en el FVC% previsto. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
With every visit after randomisation and at week 28 |
En cada visita después de la aleatorización y a la semana 28 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 9 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Germany |
Netherlands |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima Visita Ultimo Paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |