| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension |
| Hipertensión arterial pulmonar |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary Arterial Hypertension is an increase in blood pressure in the pulmonary arteries leading to shortness of breath, dizziness, fainting and other symptoms. |
| La hipertensión arterial pulmonar es un aumento de la presión arterial en las arterias pulmonares que provoca dificultad para respirar, mareos, desmayos y otros síntomas. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the effect of the macitentan/tadalafil fixed dose combination (M/T FDC) vs macitentan 10 mg alone on PVR at EDBT in subjects with symptomatic WHO Group 1 PAH who are PAH-specific treatment-naïve or are currently being treated with an ERA as monotherapy.
2. To evaluate the effect of the M/T FDC vs tadalafil 40 mg alone on PVR at EDBT in subjects with symptomatic WHO Group 1 PAH who are PAH-specific treatment-naïve or are currently being treated with a PDE-5i as monotherapy. |
1. Evaluar el efecto de la combinación de dosis fija (CDF) de macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg frente a macitentán 10 mg en monoterapia sobre la resistencia vascular pulmonar (RVP) al fin del tratamiento doble ciego (FTDC) en pacientes con HAP sintomática del grupo 1 de la OMS que no han recibido tratamiento específico para la HAP o que están siendo tratados actualmente con un antagonista de los receptores de endotelina (ARE) como monoterapia
2. Evaluar el efecto de la CDF de macitentán 10 mg y tadalafilo 40 mg frente a tadalafilo 40 mg en monoterapia sobre la RVP al llegar al FTDC en pacientes con HAP sintomática del grupo 1 de la OMS que no han recibido tratamiento específico para la HAP o que están siendo tratados actualmente con un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (iFDE-5) como monoterapia. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of the M/T FDC compared to the respective monotherapies on:
- Exercise capacity
- PAH symptoms and their impacts on subject’s life.
- WHO FC.
• To evaluate the safety and tolerability of the M/T FDC in the subject population. |
• Evaluar el efecto de la CDF de macitentán/tadalafilo (M/T) en comparación con las monoterapias respectivas sobre:
- Capacidad para hacer ejercicio.
- Síntomas de la HAP y sus efectos en la vida de los pacientes.
- Clase funcional (CF) de la OMS.
- Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la CDF de M/T en la población de pacientes. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated ICF.
2. Male and female subjects ≥ 18 years old and ≤ 75 years old.
3. Confirmed diagnosis of symptomatic PAH in WHO FC II or III.
4. Symptomatic PAH belonging to one of the following subgroups of WHO Group 1 pulmonary hypertension [Simonneau 2013]:
− Idiopathic.
− Heritable.
− Drug- or toxin-induced.
− Associated with one of the following:
o Connective tissue disease.
o HIV infection.
o Portal hypertension.
o Congenital heart disease with simple systemic-to-pulmonary shunt (atrial septal defect, ventricular septal defect, patent ductus arteriosus) with persistent pulmonary hypertension documented by an RHC ≥ 1 year after surgical repair.
5. PAH diagnosis confirmed by hemodynamic evaluation at rest, evaluated within 5 weeks prior to randomization:
− Mean pulmonary artery pressure (mPAP) ≥ 25 mmHg, AND
− Pulmonary artery wedge pressure (PAWP) or left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) ≤ 15 mmHg, AND
− Pulmonary vascular resistance (PVR) ≥ 3 WU (i.e., ≥ 240 dyn∙sec∙cm−5)
6. Negative vasoreactivity test in idiopathic, heritable, and drug/toxin-induced PAH
7. No history of PAH-specific treatment or currently receiving a stable dose of ERA or PDE-5i monotherapy for at least 3 months prior to baseline RHC, within the following prespecified doses:
- Bosentan: 250 mg total daily dose
- Macitentan: 10 mg total daily dose
- Ambrisentan: 10 mg total daily dose
- Sildenafil: 60–120 mg total daily dose
- Tadalafil: 40 mg total daily dose
- Vardenafil: 10 mg total daily dose
8. Subject able to perform the 6MWT with a minimum distance of 100 m and maximum distance of 450 m at Screening.
9. A woman of childbearing potential is eligible only if the following applies:
- Negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test at Randomization.
- Agreement to undertake monthly urine pregnancy tests during the study and up to at least 30 days after study treatment discontinuation.
- Agreement to follow the contraception scheme from Screening up to at least 30 days after study treatment discontinuation. |
1. Formulario de consentimiento informado firmado y fechado.
2. Pacientes masculinos y femeninos ≥18 años y ≤75 años.
3. Diagnóstico confirmado de HAP sintomática con CF II o III de la OMS.
4. HAP sintomática perteneciente a uno de los siguientes subgrupos de hipertensión pulmonar del grupo 1 de la OMS [Simonneau 2013]:
- Idiopática.
- Hereditaria.
- Inducida por fármacos o toxinas.
- Asociada a uno de los siguientes:
o Enfermedad del tejido conectivo.
o Infección por VIH.
o Hipertensión portal.
o Enfermedad cardiaca congénita con derivación sistémica-pulmonar simple (comunicación interauricular, comunicación interventricular, conducto arterial patente) con hipertensión pulmonar persistente documentada por un cateterismo cardiaco derecho ≥1 año después de la reparación quirúrgica
5. Diagnóstico de HAP confirmado mediante una evaluación hemodinámica en reposo, evaluada en las 5 semanas previas a la aleatorización:
- Presión arterial pulmonar media 25 mmHg; Y
- Presión en cuña de la arteria pulmonar o presión diastólica final del ventrículo izquierdo ≤15 mmHg; Y
- RVP 3 unidades Wood (es decir, ≥240 dyn∙s∙cm−5)
6. Prueba de vasorreactividad negativa en HAP idiopática, hereditaria o inducida por fármacos o toxinas.
7. Sin antecedentes de tratamiento específico de HAP o recibiendo actualmente una dosis estable de ARE o iFDE-5 como monoterapia durante al menos 3 meses antes del CCD (cateterismo cardiaco derecho) basal, dentro de las siguientes dosis previamente especificadas:
- Bosentán: 250 mg de dosis diaria total.
- Macitentán: 10 mg de dosis diaria total.
- Ambrisentán: 10 mg de dosis diaria total.
- Sildenafilo: 60-120 mg de dosis diaria total.
- Tadalafilo: 40 mg de dosis diaria total.
- Vardenafilo: 10 mg de dosis diaria total.
8. Paciente capaz de realizar el test de la marcha de los 6 minutos con una distancia mínima de 100 m y máxima de 450 m en la selección.
9. Una mujer en edad fértil solo se considera apta si se cumple lo siguiente:
- Prueba de embarazo en suero negativa en la selección y prueba de embarazo en orina negativa en la aleatorización.
- Acuerdo para someterse a pruebas mensuales de embarazo en orina durante el estudio y hasta por lo menos 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio.
- Acuerdo para seguir el programa anticonceptivo desde la selección y hasta por lo menos 30 días después de la interrupción del tratamiento del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
PAH treatments:
1. Treatment with a soluble guanylate cyclase stimulator, L-arginine, any form of prostanoids or prostacyclin-receptor agonists (including oral, inhaled, or infused routes) in the 3-month period prior to start of treatment.
2. Treatment with combination therapy of ERA and PDE-5i in the 3-month period prior to start of treatment or history of intolerance to ERA and PDE-5i combination therapy.
3. Hypersensitivity to any of the study treatments or any excipient of their formulations.
Other therapies:
4. Treatment with a strong cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inducer (e.g., rifabutin, rifampin, rifampicin, rifapentin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, St. John’s Wort) in the 1-month period prior to start of treatment.
5. Treatment with a strong CYP3A4 inhibitor (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, ritonavir, and saquinavir) in the 1-month period prior to start of treatment.
6. Treatment with doxazosin.
7. Treatment with any form of organic nitrate, either regularly or intermittently
8. Diuretic treatment initiated or dose changed within 1 week prior to the RHC or start of treatment.
9. Treatment with another investigational drug in the 3-month period prior to start of treatment.
Medical history/current medical conditions:
10. Body mass index (BMI) > 40 kg/m2 at Screening.
11. Known presence of three or more of the following risk factors for heart failure with preserved ejection fraction at Screening:
- BMI > 30 kg/m2.
− Diabetes mellitus of any type.
− Essential hypertension (even if well controlled).
− Coronary artery disease, i.e., any of the following:
o History of stable angina, or
o Known more than 50% stenosis in a coronary artery, or
o History of myocardial infarction, or
o History of or planned coronary artery bypass grafting and/or coronary artery stenting.
12. Known presence of moderate or severe obstructive lung disease (forced expiratory volume in 1 second [FEV1] / forced vital capacity [FVC] < 70%; and FEV1 < 65% of predicted after bronchodilator administration) any time prior to Screening.
13. Known presence of moderate or severe restrictive lung disease (total lung capacity or FVC < 60% of normal predicted value) any time prior to Screening.
14. Clinically significant aortic or mitral valve disease; pericardial constriction; restrictive or congestive left-sided cardiomyopathy; life-threatening cardiac arrhythmias; significant left ventricular dysfunction; or left ventricular outflow obstruction.
15. Known permanent atrial fibrillation.
16. Known or suspected uncontrolled thyroid disease (hypo- or hyperthyroidism).
17. Documented pulmonary veno-occlusive disease.
Criteria linked to macitentan/tadalafil use:
18. Hemoglobin < 100 g/L (<10 g/dL) at Screening.
19. Known severe hepatic impairment defined as Child Pugh Score C or a Model for End-Stage Liver Disease (MELD) score ≥ 19.
20. Serum aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) > 1.5 × upper limit of normal (ULN) at Screening.
21. Severe renal impairment (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 2009 equation [Levey 2009] calculated creatinine clearance < 30 mL/min) at Screening.
22. Systemic hypotension (systolic blood pressure [SBP] < 90 or diastolic blood pressure [DBP] < 50 mmHg) at Screening or Randomization.
23. Systemic hypertension (SBP > 160 or DBP > 100 mmHg) at Screening.
24. Acute myocardial infarction or cerebrovascular event (e.g., stroke) within the last 26 weeks prior to Screening.
25. Known bleeding disorder.
26. Loss of vision in one or both eyes because of non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, regardless of whether or not this episode was in connection with previous PDE-5i treatment.
27. Hereditary degenerative retinal disorders, including retinitis pigmentosa.
28. History of priapism, conditions that predispose to priapism (e.g., sickle cell anemia, multiple myeloma, or leukemia) or anatomical deformation of the penis (e.g., angulation, cavernosal fibrosis, or Peyronie’s disease).
General restrictions:
29. Difficulty swallowing large pills/tablets that would interfere with the ability to comply with study treatment regimen.
30. Any planned surgical intervention (including organ transplant) during the double-blind treatment period, except minor interventions.
31. Exercise training program for cardiopulmonary rehabilitation in the 12-week period prior to Start of treatment, or planned to be started during the study.
32. Pregnant, planning to become pregnant or lactating.
33. Any known factor or disease that might interfere with treatment adherence, study assessments, study conduct, or interpretation of the results as judged by the investigator (e.g., drug or alcohol dependence, psychiatric disease, use of walking aids, etc.).
34. Known concomitant life-threatening disease with a life expectancy < 12 months. |
Tratamientos para la HAP:
1. Tratamiento con un estimulador soluble de guanilato ciclasa, L-arginina, cualquier forma de prostanoide o agonista del receptor de prostaciclina (lo que incluye la administración oral, inhalada o infundida) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento.
2. Tratamiento con terapia combinada de ARE e iFDE-5 en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento o antecedentes de intolerancia a la terapia combinada de ARE e iFDE-5.
3. Hipersensibilidad a cualquiera de los tratamientos del estudio o a cualquier excipiente de sus formulaciones.
Otros tratamientos:
4. Tratamiento con un inductor fuerte del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, rifabutina, rifampina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o hierba de San Juan) en el periodo de 1 mes antes del inicio del tratamiento.
5. Tratamiento con un inhibidor fuerte del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir o saquinavir) en el periodo de 1 mes antes del inicio del tratamiento.
6. Tratamiento con doxazosina.
7. Tratamiento con cualquier forma de nitrato orgánico, ya sea habitual o intermitente.
8. Tratamiento diurético iniciado o dosis modificada en el plazo de 1 semana antes del CCD o el inicio del tratamiento.
9. Tratamiento con otro fármaco en investigación en el periodo de 3 meses antes del inicio del tratamiento.
Historial médico/afecciones médicas actuales:
10. Índice de masa corporal (IMC) >40 kg/m2 en la selección.
11. Presencia conocida de tres o más de los siguientes factores de riesgo de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada en la selección:
- IMC >30 kg/m2.
- Diabetes mellitus de cualquier tipo.
- Hipertensión esencial (incluso si está bien controlada).
- Enfermedad de las arterias coronarias, es decir, cualquiera de las siguientes:
o Antecedentes de angina estable; o
o Estenosis conocida de más del 50 % en una arteria coronaria; o
o Antecedentes de infarto de miocardio; o
o Antecedentes o planes de injerto de bypass de la arteria coronaria o colocación de stents en la arteria coronaria.
12. Presencia conocida de enfermedad pulmonar obstructiva moderada o grave (volumen espiratorio forzado en 1 segundo) [VEF1]/capacidad vital forzada [CVF] <70 % y VEF1 <65 % de lo pronosticado después de la administración de un broncodilatador) en cualquier momento antes de la selección.
13. Presencia conocida de enfermedad pulmonar restrictiva moderada o grave (capacidad pulmonar total o CVF <60 % del valor normal pronosticado) en cualquier momento antes de la selección.
14. Enfermedad valvular aórtica o mitral clínicamente significativa, constricción pericárdica, miocardiopatía izquierda restrictiva o congestiva, arritmias cardiacas potencialmente mortales, disfunción ventricular izquierda significativa u obstrucción del flujo ventricular izquierdo.
15. Fibrilación auricular permanente conocida.
16. Enfermedad tiroidea descontrolada conocida o presunta (hipotiroidismo o hipertiroidismo).
17. Enfermedad venooclusiva pulmonar documentada.
Criterios asociados al uso de macitentán/tadalafilo:
18. Hemoglobina <100 g/l (<10 g/dl) en la selección.
19. Insuficiencia hepática grave conocida, definida como una puntuación de Child-Pugh de grado C, o una puntuación del modelo de enfermedad hepática terminal (MELD) ≥19.
20. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa en suero >1,5 límite superior de la normalidad en la selección.
21. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina calculado mediante la ecuación de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2009 [Levey 2009] <30 ml/min) en la selección.
22. Hipotensión sistémica (presión arterial sistólica [PAS] <90 mmHg o presión arterial diastólica [PAD] <50 mmHg) en la selección o la aleatorización.
23. Hipertensión sistémica (PAS >160 mmHg o PAD> 100 mmHg) en la selección.
24. Infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular (por ejemplo, ictus) en las 26 semanas anteriores a la selección.
25. Trastorno hemorrágico conocido.
26. Pérdida de visión en uno o ambos ojos por una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, independientemente de que este episodio esté o no relacionado con el tratamiento previo con iFDE-5.
27. Trastornos degenerativos hereditarios de la retina, incluida la retinitis pigmentaria.
28. Antecedentes de priapismo, afecciones que predispongan al priapismo (por ejemplo, anemia drepanocítica, mieloma múltiple o leucemia) o deformación anatómica del pene (por ejemplo, angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie).
Restricciones generales:
Para más información, consultar página 11 del resumen del protocolo. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Change in PVR expressed as the ratio of the geometric means of end of double blind treatment (EDBT) to baseline. |
| • Cambio en la RVP expresada como la relación entre la media geométrica del FTDC y el momento basal. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| end of double blind treatment (EDBT) |
| Fin de tratamiento doble ciego (FTDC) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline to EDBT in 6-minute walk distance.
• Change from baseline to EDBT in PAH-SYMPACT™ Cardiopulmonary symptom domain score.
• Change from baseline to EDBT in PAH-SYMPACT™ Cardiovascular symptom domain score.
• Change from baseline to EDBT in PAH-SYMPACT™ Physical impact domain score.
• Change from baseline to EDBT in PAH-SYMPACT™ Cognitive/emotional impact domain score.
• Proportion of subjects with absence of worsening in WHO FC from baseline to EDBT. |
• Cambio desde el momento basal hasta el FTDC en la distancia del test de la marcha de 6 minutos.
• Cambio desde el momento basal hasta el FTDC en la puntuación del dominio de síntomas cardiopulmonares de PAH-SYMPACT™.
• Cambio desde el momento basal hasta el FTDC en la puntuación del dominio de síntomas cardiovasculares de PAH-SYMPACT™.
• Cambio desde el momento basal hasta el FTDC en la puntuación del dominio de impacto físico de PAH-SYMPACT™.
• Cambio desde el momento basal hasta el FTDC en la puntuación del dominio de impacto cognitivo/emocional de PAH-SYMPACT™.
• Proporción de pacientes con ausencia de empeoramiento en la CF de la OMS desde el momento basal hasta el FTDC. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| end of double blind treatment (EDBT) |
| Fin de tratamiento doble ciego (FTDC) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 60 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Malaysia |
| Mexico |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Turkey |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
