E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Pulmonary Arterial Hypertension |
Ipertensione arteriosa polmonare |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Pulmonary Arterial Hypertension is an increase in blood pressure in the pulmonary arteries leading to shortness of breath, dizziness, fainting and other symptoms. |
L'Ipertensione arteriosa polmonare è un aumento della pressione sanguigna nelle arterie polmonari che porta a mancanza di respiro, vertigini, svenimenti e altri sintomi. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10064911 |
E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
1. To evaluate the effect of the macitentan/tadalafil fixed dose combination (M/T FDC) vs macitentan 10 mg alone on PVR at EDBT in participants with symptomatic WHO Group 1 PAH who are PAH-specific treatment-naïve or are currently being treated with an ERA as monotherapy. 2. To evaluate the effect of the M/T FDC vs tadalafil 40 mg alone on PVR at EDBT in participants with symptomatic WHO Group 1 PAH who are PAHspecific treatment-naïve or are currently being treated with a PDE-5i as monotherapy. |
1. Valutare l’effetto della combinazione a dose fissa (FDC) di macitentan 10 mg e tadalafil 40 mg vs. macitentan 10 mg da solo sulla resistenza vascolare polmonare (PVR) alla fine del trattamento in doppio cieco (EDBT) nei partecipanti con PAH sintomatica del gruppo 1 OMS, che non hanno mai ricevuto un trattamento specifico per PAH o stanno attualmente ricevendo un trattamento con un antagonista del recettore delle endoteline (ERA) in monoterapia. 2. Valutare l’effetto della FDC di macitentan 10 mg e tadalafil 40 mg vs. tadalafil 40 mg da solo sulla PVR alla EDBT nei partecipanti con PAH sintomatica del gruppo 1 OMS, che non hanno mai ricevuto un trattamento specifico per PAH o stanno attualmente ricevendo un trattamento con un inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE 5i) in monoterapia. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate the effect of the M/T FDC compared to the respective monotherapies on: - Exercise capacity: - PAH symptoms in participants' cardiopulmonary and cardiovascular function; - WHO FC. • To evaluate the safety and tolerability of the M/T FDC in the participants population. |
• Valutare l’effetto della FDC macitentan/tadalafil (M/T) in confronto alle rispettive monoterapie, su: - capacità di compiere esercizi; - sintomi di PAH nella funzionalità cardiopolmonare e cardiovascolare dei partecipanti - classe funzionale (FC) OMS • Valutare la sicurezza e la tollerabilità della FDC M/T nella popolazione di soggetti. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Signed and dated ICF. 2. Male and female participants = 18 years old and = 75 years old. 3. Confirmed diagnosis of symptomatic PAH in WHO FC II or III. 4. Symptomatic PAH belonging to one of the following subgroups of WHO Group 1 pulmonary hypertension [Simonneau 2013]: - Idiopathic. - Heritable. - Drug- or toxin-induced. XML File Identifier: KzoWPcPYh13U0vhfTje6lSaD+VI= Page 20/33 - Associated with one of the following: o Connective tissue disease. o HIV infection. o Portal hypertension. o Congenital heart disease with simple systemic-to-pulmonary shunt (atrial septal defect, ventricular septal defect, patent ductus arteriosus) with persistent pulmonary hypertension documented by an RHC = 1 year after surgical repair. 5. PAH diagnosis confirmed by hemodynamic evaluation (based on central reading) at rest, evaluated within 5 weeks prior to randomization: - Mean pulmonary artery pressure (mPAP) = 25 mmHg, AND - Pulmonary artery wedge pressure (PAWP) or left ventricular end diastolic pressure (LVEDP) = 15 mmHg, AND - Pulmonary vascular resistance (PVR) = 3 WU (i.e., = 240 dyn·sec·cm-5) 6. Negative vasoreactivity test in idiopathic, heritable, and drug/toxininduced PAH. (Patients for whom no vasoreactivity test was performed at diagnosis can be eligible if currently treated with PAH therapy for more than 3 months and PAH diagnosis confirmed by hemodynamic evaluation at least 3 months after introduction of their PAH therapy). 7. No history of PAH-specific treatment or currently receiving a stable dose of ERA or PDE-5i monotherapy for at least 3 months prior to baseline RHC, within the following prespecified doses: - Bosentan: 250 mg total daily dose - Macitentan: 10 mg total daily dose - Ambrisentan: 10 mg total daily dose - Sildenafil: 60–120 mg total daily dose - Tadalafil: 40 mg total daily dose - Vardenafil: 10 mg total daily dose 8. Subject able to perform the 6MWT with a minimum distance of 100 m and maximum distance of 450 m at Screening. 9. A woman of childbearing potential is eligible only if the following applies: - Negative serum pregnancy test at Screening and a negative urine pregnancy test at Randomization. - Agreement to undertake monthly urine pregnancy tests during the study and up to at least 30 days after study treatment discontinuation. - Agreement to follow the contraception scheme from Screening up to at least 30 days after study treatment discontinuation. |
1. Modulo di consenso informato firmato e datato. 2. Partecipanti di sesso maschile e femminile di età = 18 anni e = 75 anni. 3. Diagnosi confermata di PAH sintomatica nella FC OMS II o III. 4. PAH sintomatica appartenente a uno dei seguenti sottogruppi di ipertensione polmonare del gruppo 1 secondo OMS [Simonneau 2013]: - Idiopatica - Ereditaria - Indotta da farmaco o tossina - Associata a una delle condizioni seguenti: o Patologia del tessuto connettivo o Infezione da HIV o Ipertensione portale o Patologia cardiaca congenita con shunt sistemico - polmonare semplice (difetto del setto atriale, difetto del setto ventricolare, dotto arterioso pervio) con ipertensione polmonare persistente, documentata da cateterismo cardiaco destro = 1 anno dopo la riparazione chirurgica. 5. Diagnosi di PAH confermata tramite valutazione emodinamica a riposo (basata su una lettura centralizzata) , con valutazione nelle 5 settimane precedenti la randomizzazione: - Pressione arteriosa polmonare media ¿ 25 mmHg; E - Pressione di incuneamento dell’arteria polmonare o pressione telediastolica ventricolare sinistra = 15 mmHg; E - PVR ¿ 3 unità Wood (cioè = 240 din·sec·cm-5) 6. Test di vasoreattività negativo nella PAH idiopatica, ereditaria o indotta da farmaco/tossina. (i partecipanti per i quali non è stato effettuato il test di vasoreattività alla diagnosi sono eleggibili se attualmente in trattamento con terapia per PAH da almeno 3 mesi e con diagnosi di PAH confermata da valutazione emodinamica almeno 3 mesi dopo l’inizio della terapia per PAH). 7. Nessuna storia di trattamento specifico per PAH o assunzione di una dose stabile di ERA o PDE-5i in monoterapia per almeno 3 mesi prima della baseline RHC, nell’ambito delle dosi pre-specificate di seguito: - Bosentan: 250 mg, dose giornaliera totale - Macitentan: 10 mg, dose giornaliera totale. - Ambrisentan: 10 mg, dose giornaliera totale. - Sildenafil: 60-120 mg, dose giornaliera totale. - Tadalafil: 40 mg, dose giornaliera totale. - Vardenafil: 10 mg, dose giornaliera totale. 8. Soggetto in grado di sostenere un test di deambulazione di 6 minuti con una distanza minima di 100 m e una distanza massima di 450 m allo screening. 9. Una donna potenzialmente fertile è idonea solo se una delle condizioni seguenti risulta applicabile: - Test di gravidanza sul siero negativo allo screening e test di gravidanza sulle urine negativo alla randomizzazione. - Consenso a sottoporsi a test di gravidanza sulle urine con cadenza mensile durante lo studio e fino ad almeno 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento sperimentale. - Consenso a seguire lo schema di contraccezione dallo screening fino ad almeno 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento sperimentale. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
PAH treatments: 1. Treatment with a soluble guanylate cyclase stimulator, L-arginine, any form of prostanoids or prostacyclin-receptor agonists (including oral, inhaled, or infused routes) in the 3-month period prior to start of treatment. 2. Treatment with combination therapy of ERA and PDE-5i in the 3- month period prior to start of treatment or history of intolerance to ERA and PDE-5i combination therapy. 3. Hypersensitivity to any of the study treatments or any excipient of their formulations. Other therapies: 4. Treatment with a strong cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inducer (e.g., rifabutin, rifampin, rifampicin, rifapentin, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, St. John's Wort) in the 1-month period prior to start of treatment. 5. Treatment with a strong CYP3A4 inhibitor (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, elithromycin, nefazodone, ritonavir, or saquinavir) or a moderate dual CYP3A4/CYP2C9 inhibitor (e.g., fluconazole, amiodarone) or coadministration of a combination of moderate CYP3A4 and moderate CYP2C9 inhibitors in the 1-month period prior to start of treatment. 6. Treatment with doxazosin. 7. Treatment with any form of organic nitrate, either regularly or intermittently 8. Diuretic treatment initiated or dose changed within 1 week prior to the RHC or start of treatment. 9. Treatment with another investigational drug in the 3-month period prior to start of treatment. Medical history/current medical conditions: 10. Body mass index (BMI) > 40 kg/m2 at Screening. 11. Known presence of three or more of the following risk factors for heart failure with preserved ejection fraction at Screening: - BMI > 30 kg/m2. - Diabetes mellitus of any type. - Essential hypertension (even if well controlled). - Coronary artery disease, i.e., any of the following: o History of stable angina, or o Known more than 50% stenosis in a coronary artery, or o History of myocardial infarction, or o History of or planned coronary artery bypass grafting and/or coronary artery stenting. 12. Known presence of moderate or severe obstructive lung disease (forced expiratory volume in 1 second [FEV1] / forced vital capacity [FVC] < 70%; and FEV1 < 65% of predicted after bronchodilator administration) any time prior to Screening. 13. Known presence of moderate or severe restrictive lung disease (total lung capacity or FVC < 60% of normal predicted value) any time prior to Screening. 14. Clinically significant aortic or mitral valve disease; pericardial constriction; restrictive or congestive left-sided cardiomyopathy; lifethreatening cardiac arrhythmias; significant left ventricular dysfunction; or left ventricular outflow obstruction. 15. Known permanent atrial fibrillation. 16. Known or suspected uncontrolled thyroid disease (hypo- or hyperthyroidism). 17. Documented pulmonary veno-occlusive disease.
For a complete overview of the exclusion criteria, please refer to Protocol section 4.4 |
Trattamenti per PAH: 1. Trattamento con uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, L arginina, qualsiasi forma di prostanoide o agonista del recettore della prostaciclina (incl. somministrazione orale, per inalazione o per infusione) nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento. 2. Trattamento con terapia combinata di ERA e PDE-5i nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento oppure storia di intolleranza alla terapia combinata di ERA e PDE-5i. 3. Ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti sperimentali o a uno qualsiasi degli eccipienti delle relative formulazioni. Altre terapie: 4. Trattamento con un forte induttore del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es. rifabutina, rifampina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina o erba di San Giovanni) nel mese precedente l’inizio del trattamento. 5. Trattamento con un forte inibitore CYP3A4 (ad es.ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, ritonavir o saquinavir) o un inibitore moderato duale di CYP3A4/CYP2C9 (ad es. fluconazolo, amiodarone) o co-somministrazione di una combinazione di inibitore moderato di CYP3A4 e inibitore moderato di CYP2C9, nel mese-precedente l’inizio del trattamento. 6. Trattamento con doxazosina. 7. Trattamento con una qualsiasi forma di nitrato organico, sia regolare, sia intermittente. 8. Inizio o variazione di dosaggio di un trattamento diuretico nella settimana precedente RHC o l’inizio del trattamento. 9. Trattamento con un altro farmaco sperimentale nei 3 mesi precedenti l’inizio del trattamento. Anamnesi/attuali condizioni mediche: 10. Indice di massa corporea (BMI) > 40 kg/m2 allo screening. 11. Presenza nota di tre o più dei seguenti fattori di rischio per insufficienza cardiaca con preservata frazione di eiezione allo screening: - BMI > 30 kg/m2 - Diabete mellito di qualsiasi tipo - Ipertensione essenziale (anche se ben controllata) - Malattia coronarica, ad es. una delle seguenti: o Storia di angina stabile; oppure o Stenosi superiore al 50% in un’arteria coronarica; oppure o Storia di infarto miocardico; oppure o Storia di o bypass dell'arteria coronaria programmato e/o stent coronarico. 12. Presenza nota di malattia polmonare ostruttiva moderata o grave (volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] / capacità vitale forzata [FVC] < 70% e FEV1 < 65% del valore previsto dopo la somministrazione di un broncodilatatore) in qualsiasi momento prima dello screening. 13. Presenza nota di malattia polmonare restrittiva moderata o grave (capacità polmonare totale o FVC < 60% del valore normale previsto) in qualsiasi momento prima dello screening. 14. Malattia della valvola mitrale o aortica clinicamente significativa; contrazione pericardica; cardiomiopatia sul lato sinistro, restrittiva o congestizia; aritmia cardiaca potenzialmente letale; disfunzione ventricolare sinistra significativa; oppure ostruzione del deflusso ventricolare sinistro. 15. Fibrillazione atriale permanente nota. 16. Malattia tiroidea incontrollata nota o sospetta (ipo o ipertiroidismo). 17. Patologia veno-occlusiva polmonare nota.
Per una panoramica completa dei critieri di esclusione si prega di fare riferimento da pagina 8 a pagina 11 della Sinossi |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
• Change in PVR expressed as the ratio of the geometric means of end of double blind treatment (EDBT) to baseline. |
• Variazione della PVR espressa come il rapporto delle medie geometriche EDBT rispetto alla baseline. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
end of double blind treatment (EDBT) E.5.2 |
fine del trattamento in doppio cieco (EDBT) E.5.2 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Change from baseline to EDBT in 6-minute walk distance. • Change from baseline to Week 16 in PAH-SYMPACT™: - Cardiopulmonary symptom domain score - Cardiovascular symptom domain score • Proportion of participants with absence of worsening in WHO FC from baseline to EDBT. |
• Variazione a EDBT rispetto alla baseline nella distanza percorsa in 6 minuti. • Variazione alla settimana 16 rispetto al baseline nel PAHSYMPACT™: - Punteggio del dominio del sintomo cardiopolmonare - Punteggio del dominio del sintomo cardiovascolare • Proporzione di partecipanti con assenza di peggioramentodella WHO FC a EDBT rispetto alla baseline. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
end of double blind treatment (EDBT) |
fine del trattamento in doppio cieco (EDBT) E.5.2 |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Japan |
Malaysia |
Mexico |
Russian Federation |
South Africa |
Taiwan |
Turkey |
United States |
Bulgaria |
Germany |
Hungary |
Italy |
Poland |
Spain |
Czechia |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last Visit Last Subject (LVLS) |
Ultima visita dell'ultimo soggetto (LVLS) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |