| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic melanoma and BRAF mutation |
| Metastasierendes Melanom mit BRAF Mutation |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Black skin cancer (melanom) with pathological change of the BRAF gene |
| Schwarzer Hautkrebs (Melanom) mit Mutation de BRAF-Gens (Mutation: krankhafte Veränderungen in der DNA, dem genetischen Material der Körperzellen) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To define the best sequencing combination treatment in primary efficacy variable overall survival (OS). |
| Bestimmung der besten sequentiellen Kombinationsbehandlung mit dem primären Wirksamkeitsparameter des Gesamtüberlebens (OS). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Total PFS;
• 3, 4 and 5 years PFS rate;
• Percentage of patients alive at 3, 4 and 5 years;
• Best overall response rate (BORR);
• Duration of response (DoR);
• Toxicity of the investigational medicinal products (IMPs)
• Quality of life and general health status |
• das gesamte progressionsfreies Überleben
• 3, 4 und 5-Jahresrate des progressionsfreien Überlebens
• Anteil der noch lebenden Patienten nach 3, 4 und 5 Jahren
• beste Gesamtansprechrate (BORR)
• Dauer des Ansprechens (DOR)
• Toxizität der studiengegenständlichen Arzneimittel (Prüfpräparate)
• Lebensqualität und allgemeiner Gesundheitszustand
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biological markers (biomarker study).
The objective of the biomarker study is to focus on understanding mechanisms of action/resistance. In particular, the ancillary study:
• Will inform how to sequence targeted RAF/MEK agents with immunotherapy agents (i.e. ipilumumab and nivolumab) in melanoma; • Will be hypothesis-generating only.
Version: 10.0
Data: May 03, 2021
Title: SECOMBIT |
Der Schwerpunkt dieser Zusatzstudie über Biomarker ist es, die Mechanismen der Wirkung/Resistenz zu verstehen. Insbesondere sollen mit der Zusatzstudie:
- Erkenntnisse gesammelt werden, wie zielgerichtete RAF/MEK-Wirkstoffe mit immuntherapeutischen Wirkstoffen (z.B. Ipilimumab und Nivolumab) beim Melanom sequentiell angewendet werden können;
- nur Hypothesen aufgestellt werden.
Version:10.0
Datum: 03.Mai.2021
Titel: SECOMBIT |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patients of either sex aged ≥ 18 years;
2) Histologically confirmed stage III (unresectable) or stage IV melanoma with the BRAF V600 mutation. Patients with mucosal melanoma (but not those with ocular melanoma) are eligible for study participation;
3) Treatment naïve for metastatic disease patients. Previous adjuvant treatment, included checkpoint inhibitors anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 is allowed, except for stage IV (if completed at least 6 weeks prior to randomization, and all related adverse events have either returned to baseline or stabilized). BRAF inhibitor treatment in adjuvant setting is not permitted.
4) Measurable disease by computed tomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI) per RECIST 1.1 criteria;
5) Presence of BRAF V600E or V600K mutation in tumor tissue prior to enrollment;
6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 or 1;
7) Tumor tissue from an unresectable or metastatic site of disease must be provided for biomarker analyses. An archive sample is mandatory at the screening visit; however, a new sample collection would be preferable;
8) Female subjects of childbearing potential must have a negative pregnancy test result at baseline and must practice two highly effective methods of contraception for the total study duration plus 23 weeks (i.e. 30 days plus the time required for nivolumab to undergo five half lives) after the last dose of nivolumab and ipilimumab and 30 days after the last dose of binimetinib and encorafenib for female subjects. Additional pregnancy testing must be performed every 6 weeks during the treatment Combo-Immuno and every 4 weeks during the treatment Combo-Target, as well as at the end of the systemic exposure;
9) Men who are sexually active with women of childbearing potential must practice a reliable method of contraception for the total study duration plus 31 weeks (i.e. 80 days plus the time required for nivolumab to undergo five half lives) after the last dose of nivolumab and ipilimumab and 90 days after the last dose of binimetinib and encorafenib;
10) Adequate bone marrow haematological function: absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L AND platelet count ≥ 100 x 109/L AND haemoglobin ≥ 9 g/dL;
11) Adequate liver function: total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) AND aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 X ULN (< 5 x ULN if liver metastases);
12) Adequate renal function: serum creatinine ≤ 1.5 mg/dL OR creatinine clearance ≥ 60 mL/min in males and ≥ 50 mL/min in females (calculated according to Cockroft-Gault formula);
13)Serum calcium levels, international normalised ratio (INR) and partial thromboplastin time were within normal limits;
14) Life expectancy of at least 3 months;
15) Ability to understand study-related patient information and provision of written informed consent for participation in the study.
16) Adequate electrolytes at Baseline, defined as serum potassium and magnesium levels within institutional normal limits (Note: replacement treatment to achieve adequate electrolytes will be allowed).
17) Adequate cardiac function:
• left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 50% as determined by a multigated --acquisition (MUGA) scan or echocardiogram,
• QTc interval ≤ 480 ms (preferably the mean from triplicate ECGs)
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1) Patienten beiden Geschlechts mind. 18 Jahre oder älter
2) Histologisch bestätigtes Melanom im Stadium III (inoperabel) oder Stadium IV mit BRAF-V600-Mutation. Patienten mit Schleimhautmelanom (jedoch nicht mit okulärem Melanom) kommen für die Studienteilnahme infrage.
3) Unbehandelte (naive) Patienten bezüglich metastasiernder Erkrankung. Eine vorherige adjuvante Melanom-Therapie inklusive Checkpoint-Inhibitoren Anti-CTLA-4, Anti PD-1 / PDL-1 ist erlaubt, ausser für Stadium IV, wenn sie 6 Wochen vor der Randomisierung beendet wurde, und alle betreffenden unerwünschten Ereignisse normalisiert oder stabilisiert sind). Eine Behandlung mit einem BRAF- Inhibitor im adjuvanten Setting ist nicht erlaubt.
4) mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mittels RECIST 1.1 erfassbare Erkrankung
5) Nachweis einer BRAF-V600E- oder V600K-Mutation im Tumorgewebe vor der Rekrutierung
6) ECOG-Leistungsstatus (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 oder 1
7) Es muss Tumorgewebe aus einem inoperablen oder metastasierten Tumorbereich für die Biomarkeranalyse entnommen worden sein. Eine aufzubewahrende Probe ist bei der Screening-Untersuchung Pflicht, jedoch sollte vorzugsweise eine neue Entnahme durchgeführt werden.
8) Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss der Schwangerschaftstest an der Baselinevisite negativ sein. Zudem müssen sie während der gesamten Behandlung und in den 23 Wochen nach der letzten Dosis mit Nivolumab und Ipilimumab (d.h. 30 Tage zzgl. der erforderlichen Zeit für Nivolumab, damit es nach fünf Halbwertzeiten eliminiert ist), sowie 30 Tage nach der letzten Dosis von Binimetinib und Encorafenib zwei hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Zusätzliche Schwangerschaftstests müssen alle 6 Wochen während der Kombinationsimmuntherapie und alle 4 Wochen während der zielgerichteten Kombinationstherapie, sowie am Ende durchgeführt werden;
9) Sexuell aktive Männer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter Geschlechtsverkehr haben, müssen während der gesamten Behandlung und in den 31 Wochen nach der letzten Dosis mit Nivolumab und Ipilimumab (d.h. 80 Tage zzgl. der erforderlichen Zeit für Nivolumab, damit es nach fünf Halbwertzeiten eliminiert ist), sowie 90 Tage nach der letzten Dosis von Binimetinib und Encorafenib eine geeignete Verhütungsmethode anwenden.
10) Adäquate hämatologisch nachgewiesene Funktion des Knochenmarks: absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) ≥ 1.5 x 109/l UND Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l UND Hämoglobin ≥ 9 g/dl
11) Adäquate Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1.5 x obere Normgrenze (ULN) UND Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin- Aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 X ULN (< 5 x ULN bei Lebermetastasen) 12) Adäquate Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1.5 mg/dl ODER Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Männern und ≥ 50 ml/min bei Frauen (nach der Cockcroft-Gault-Formel)
13) Kalziumwerte im Serum, INR-Wert und partielle Thromboplastinzeit innerhalb der Normgrenzen
14) Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
15) Fähigkeit, die Patienteninformation über diese Studie zu verstehen,
und vorliegende schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie.
16) Angemessene Elektrolyte bei Baseline, definiert als Kalium- und Magnesiumspiegel im Serum innerhalb der normalen Grenzen der Institution (Hinweis: Ersatzbehandlung zum Erreichen angemessener Elektrolyte ist erlaubt).
17) Ausreichende Herzfunktion:
• linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≥ 50%, wie durch einen MUGA-Scan oder Echokardiogramm bestimmt,
• QTc-Intervall ≤ 480 ms (vorzugsweise der Mittelwert aus dreifachen EKGs)
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Active brain metastases. Subjects with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no magnetic resonance imaging (MRI) evidence of progression for at least 4 weeks after treatment is complete and within 28 days prior to first dose of study drug administration. There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (> 10 mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to study drug administration;
2) Subjects with active, known or suspected autoimmune disease;
3) Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of treatment;
4) Prior treatment for stage III (unresectable) or stage IV melanoma with an anti- Programmed Death receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD- L1), anti-PD-L2, or anti-cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 (anti-CTLA- 4) antibody;
5) Female subjects who are pregnant (positive pregnancy test), breast-feeding, or who are of childbearing potential and not practicing a reliable method of birth control;
6) Evidence of severe or uncontrolled systemic disease or any concurrent condition which in the investigator’s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the study, or which would jeopardize compliance with the protocol, or would interfere with the results of the study;
7) Patients with a history of uncontrolled cardiovascular or interstitial lung disease and evidence or risk of retinal vein occlusion or central serous retinopathy (patients with a history of cardiovascular or interstitial lung disease and evidence or risk of retinal vein occlusion or central serous retinopathy (past or present evidence of rethinophaty central serous retinopathy - CSR -, occlusion of retinal - RVOo retinal degenerative disease) or ophthalmopathy, which according to the ophthalmologic evaluation at baseline could be considered a risk factor for CSR / RVO ( eg. cupping of the optic disc, visual field defect, intraocular pressure - (eg: central IOP - > 21 mmHg);
8) Previous or concurrent malignancy. Exceptions: adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer; in situ carcinoma of the cervix, treated curatively and without evidence of recurrence for at least 3 years prior to study entry; or other solid tumor treated curatively, and without evidence of recurrence for at least 3 years prior to study entry
9) History of Gilbert's syndrome;
10) Inability to regularly access centre facilities for logistical or other reasons;
11) History of poor co-operation, non-compliance with medical treatment, or
unreliability;
12) Participation in any interventional drug or medical device study within 30 days
prior to treatment start.
13) Positive test for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus surface
antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating
acute or chronic infection;
14) Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or
known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
15) Receipt of live vaccine within 30 days prior to study drug administration.
16) History of severe or life-threatening skin adverse events or reactions to drugs.
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1) Aktive Hirnmetastasen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen kommen infrage, wenn diese behandelt worden sind und in der Magnetresonanztomographie (MRT) kein Nachweis einer Progression in den letzten 4 Wochen nach beendeter Behandlung und in den 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nachweisbar ist. In den letzten 2 Wochen vor Verabreichung der Studienmedikamente dürfen ebenso keine immunsuppressiven Dosen systemischer Kortikosteroide (> 10 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent) erforderlich gewesen sein.
2) Patienten mit bestehenden, bekannten Autoimmunkrankheiten oder dem Verdacht darauf
3) Patienten mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroidem (> 10 mg/Tag Prednisolon-Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 14 Behandlungstagen erforderlich macht.
4) vorangegangene Therapie für Stadium III (inoperabel) oder Stadium IV Melanom mit Anti-PD-1, Liganden PDL1, Anti-PD-L2 oder anti- Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA4) Antikörpern
5) Schwangere Frauen (mit positivem Schwangerschaftstest), stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zwei hoch wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
6) Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung oder jeder Begleitumstand, wodurch nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie für den Patienten nicht ratsam wäre, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden oder die Studienergebnisse beeinflussen würden;
7) Patienten mit unkontrollierter kardiovaskulärer oder interstitieller Lungenerkrankung in der Vergangenheit oder bei nachgewiesenem Risiko eines Retinalvenenverschluss oder zentraler seröser Retinopathie (frühere oder bestehende zentrale seröse Retinopathie - CSR, Retinalvenenverschluss - RVO degenerative Netzhauterkrankung) oder Ophthalmopathie, die basierend auf der ophthalmologischen Untersuchung bei Baseline einen Risikofaktor für CSR/RVO darstellt [z.B. zunehmende Excavation, Ausfälle des Gesichtsfeldes, Augeninnendruck - (z.B. zentraler Augeninnendruck > 21 mmHg)].
8) Vorherige oder gleichzeitige Malignität. Ausnahmen: ausreichend behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom; in-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, kurativ behandelt für mindestens 3 Jahre vor dem Eintritt der Studie und ohne Anzeichen eines Rezidivs; oder ein anderer solider Tumor, der kurativ behandelt wurde, und ohne Anzeichen eines erneuten Auftretens für mindestens 3 Jahre vor dem Eintritt in die Studie
9) Gilbert-Syndrom in der Anamnese
10) Unmöglichkeit des regelmäßigen Besuchs der Einrichtungen des Studienzentrums aus logistischen oder anderen Gründen
11) mangelhafte Zusammenarbeit, Nichteinhaltung der medizinischen Behandlungen oder Unzuverlässigkeit in der Vergangenheit
12) Teilnahme an irgendeiner anderen interventionellen Studie über Arzneimittel oder Medizinprodukte innerhalb der 30 Tage vor Behandlungsbeginn.
13) positiver Test auf HIV, das Hepatitis B-Surface Antigen (HBVsAg) oder auf den Hepatitisvirus C mittels HCV-RNA-Bestimmung (HCV- Antikörper), die auf eine akute oder chronische Entzündung hinweisen.
14) HIV- positive Patienten oder Patienten mit erworbenem Immundefektsyndrom (AIDS).
15) Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der Studienmedikament
16) Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen Nebenwirkungen betreffend Haut oder Reaktionen auf Arzneimittel
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| OS is primary endpoint of the study. OS will be calculated as the time from the date of randomization until the date of death from any cause. |
| Primärer Endpunkt der Studie ist das Gesamtüberleben. Das Gesamtüberleben (OS) wird berechnet als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des Todes unabhängig von der Ursache. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Any patient not know to have died at the time of data analysis will be censored at the time of the last recorded date on which the patient was
know to be alive. |
Jeder Patient, bei dem zum Zeitpunkt der Datenanalyse nicht bekannt ist, ob er verstorben ist, wird zum Zeitpunkt der letzten Datensammlung zensiert, an dem der Patient bekannterweise noch lebte.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Total PFS;
2) 3, 4 and 5 years PFS rate;
3) Percentage of patients alive at 3, 4 and 5 years;
4) Best overall response rate (BORR);
5) Duration of response (DoR) ;
6) Biological markers (biomarker study);
7) Health-related quality of life (HRQoL;
8) General health status; Impairment of work productivity and activity.
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1) gesamtes progressionsfreies Überleben (tPFS)
2) 3, 4 und 5-Jahresüberlebensrate
3) Anteil der noch lebenden Patienten nach 3, 4 und 5 Jahren
4) beste Gesamtansprechrate (BORR)
5) Dauer des Ansprechens (DOR)
6) Biomarker (Zusatzforschung über Biomarker)
7) gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL)
8 )allgemeiner Gesundheitszustand; Beeinträchtigung der Arbeitsfähigkeit und Aktivitäten |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Total PFS rate calculated from the date of randomization until the date of the second progression
2) 3, 4 and 5 PFS rate calculated from the date of randomization;
4) defined as the best response designation, as determined by the investigator, recorded between the date of randomization and the date of objectively documented progression per RECIST version 1.1 criteria;
5) Calculated as the time from the date of first documented response until the date of the first documented progression or death due to underlying cancer.
6) Biopsies of the tumor lesion and blood draws at different time points during the study.
7) EORTC QLQ-C30 questionnaire at different time points during study
8) EQ-5D + WPAI:GH) questionnaire at different time points during study |
1) Totale PFS Rate berechnet ab Datum der Random. bis zum Zeitpunkt der zweiten Progression berechnet.
2) 3, 4 und 5-Jahresrate des progressionsfreien Überlebens; berechnet vom Datum der Random.
4) definiert als die beste Responsebestimmung durch den Prüfarzt, welche zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des objektiven (durch RECIST 1.1) Nachweises der Progression der Krankheit erhoben wurde
5) Zeitpunkt des ersten dokum. Ansprechens bis zum Zeitpunkt der ersten dokum- Progression oder des Todes aufgrund des zugrundeliegenden Krebses berechnet.
6) Biopsien der Tumorläsion und Blutentnahmen zu verschied. Zeitp. während der Studie
7) EORTC QLQ-C30 Fragebogen zu verschied. Zeitp. während der Studie
8) EQ-5D und WPAI:GH Fragebogen zu verschied. Zeitp. während der Studie
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Poland |
| Sweden |
| Spain |
| Switzerland |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Treatment duration will be until the second PD (2 years estimated). It is expected that the study will start (First Patient First Visit Date)on November 2016, and the study will end (Last Patient Last Visit) on December 2021. The date of study end is dependent on the clinical course of the disease and may therefore occur earlier than indicated. |
Behandlungsdauer: bis zur zweiten PD (voraussichtlich 2 Jahre)
Studienbeginn (erster Patient, Datum der ersten Visite): November 2016
Studienende (letzter Patient, letzte Visite): Dezember 2021*
* Dieser Zeitpunkt hängt vom klinischen Verlauf der Krankheit ab und kann daher früher sein als angegeben.
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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