| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic melanoma and BRAF mutation |
| melanoma metastásico portador de mutación BRAF |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Metastatic melanoma and BRAF mutation |
| melanoma metastásico portador de mutación BRAF |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To define the best sequencing combination treatment in primary efficacy variable overall survival (OS). |
| Definir el mejor tratamiento de combinación secuencial en la supervivencia global (SG) de la variable de eficacia primaria. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effects of the two sequencing combination treatments on:
- Total PFS;
- Percentage of patients alive at 2 and 3 years;
- Best overall response rate (BORR);
- Duration of response (DoR);
- Toxicity of the investigational medicinal products (IMPs)
- Quality of life and general health status |
Evaluar los efectos de los dos tratamientos de combinación secuencial
- SLP total;
- Tasa de SLP a 3 años;
- Porcentaje de pacientes vivos a los 2 y 3 años;
- Mejor tasa de respuesta global (MTRG);
- Duración de la respuesta (DdR);
- Toxicidad de los productos medicinales en investigación (PMI)
- Estado de salud general y calidad de vida |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biological markers (biomarkers ancillary study).
The objective of the biomarkers ancillary study is to focus on understanding mechanisms of action/resistance. In particular, the ancillary study:
-Will inform how to sequence targeted RAF/MEK agents with immunotherapy agents (i.e. ipilumumab and nivolumab) in melanoma;
-Will be hypothesis-generating only.
Version: 3.0
Data: July 4, 2016
Title: SECOMBIT |
Marcadores biológicos (estudio auxiliar de los biomarcadores)
El objetivo del estudio auxiliar de los biomarcadores es centrarse en comprender los mecanismos de acción/resistencia. En particular, este estudio auxiliar:
-Proporcionará información sobre cómo secuenciar agentes dirigidos al RAF/MEK con agentes de inmunoterapia (es decir, ipilumumab y nivolumab) en el melanoma;
-Será para la generación de hipótesis únicamente
Versión: 3.0
Fecha: 4 de julio de 2016
Título: SECOMBIT |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patients of either sex aged > or = 18 years;
2) Histologically confirmed stage III (unresectable) or stage IV melanoma with the BRAF V600 mutation. Patients with mucosal melanoma (but not those with ocular melanoma) are eligible for study participation;
3) Treatment naïve patients. As previous systemic treatment for melanoma only interferon is permitted (note that prior adjuvant melanoma therapy is permitted if completed at least 6 weeks prior to randomization, and all related adverse events have either returned to baseline or stabilized).
4) Measurable disease by computed tomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI) per RECIST 1.1 criteria;
5) Presence of BRAF V600E or V600K mutation in tumor tissue prior to enrollment;
6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 or 1;
7) Tumor tissue from an unresectable or metastatic site of disease must be provided for biomarker analyses. An archive sample is mandatory at the screening visit; however, a fresh sample would be preferable;
8) Female subjects of childbearing potential must have a negative pregnancy test result at baseline and must practice a reliable method of contraception for the total study duration plus 23 weeks (i.e. 30 days plus the time required for nivolumab to undergo five half lives) after the last dose of nivolumab and ipilimumab;
9) Men who are sexually active with women of childbearing potential must practice a reliable method of contraception for the total study duration plus 31 weeks (i.e. 80 days plus the time required for nivolumab to undergo five half lives) after the last dose of nivolumab and ipilimumab;
10) Adequate bone marrow haematological function: absolute neutrophil count (ANC) > or = 1.5 x 109/L AND platelet count > or = 100 x 109/L AND haemoglobin > or = 9 g/dL;
11) Adequate liver function: total bilirubin < or = 1.5 x upper limit of normal (ULN) AND aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) < or = 2.5 X ULN (< 5 x ULN if liver metastases);
12) Adequate renal function: serum creatinine < or = 1.5 mg/dL OR creatinine clearance > or = 60 mL/min in males and > or = 50 mL/min in females (calculated according to Cockroft-Gault formula);
13) Serum calcium levels, international normalised ratio (INR) and partial thromboplastin time were within normal limits;
14) Life expectancy of at least 3 months;
15) Ability to understand study-related patient information and provision of written informed consent for participation in the study. |
1) Pacientes de ambos sexos de > o =18 años de edad;
2) Melanoma de etapa IV o de etapa III (irresecable) histológicamente confirmado con la mutación BRAF V600. Los pacientes con melanoma mucoso (excluidos aquellos con melanoma ocular) son idóneos para la participación en el estudio;
3) Pacientes sin tratamiento previo. Se permite un tratamiento sistémico previo para melanoma con interferón únicamente (debe tenerse en cuenta que se permite una terapia adyuvante previa para melanoma si esta se completa al menos 6 semanas antes de la aleatorización, y todos los acontecimientos adversos relacionados han regresado a los niveles basales o bien se han estabilizado).
4) Enfermedad medible a través de tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) según los criterios de RECIST 1.1;
5) Presencia de mutación BRAF V600E o V600K en el tejido tumoral antes de la inclusión;
6) Grado de actividad 0 o 1 en la escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group performance status [ECOG PS]);
7) Se proporcionará tejido tumoral de un sitio metastásico o irresecable afectado por la enfermedad para el análisis de biomarcadores. Es obligatoria una muestra de archivo en la visita de selección. No obstante, es preferible una nueva recogida de muestras;
8) Los sujetos de sexo femenino en edad fértil deben presentar un resultado de prueba de embarazo negativo en el período basal y deben practicar un método anticonceptivo confiable durante la duración total del estudio más 23 semanas (es decir, 30 días más el tiempo necesario para que el nivolumab pase por cinco semividas) después de la última dosis de nivolumab e ipilimumab;
9) Los sujetos de sexo masculino y sexualmente activos con mujeres en edad fértil deben practicar un método anticonceptivo confiable durante la duración total del estudio más 31 semanas (es decir, 80 días más el tiempo necesario para cinco semividas de eliminación de nivolumab) después de la última dosis de nivolumab e ipilimumab;
10) Función hematológica de la médula adecuada: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > o =1.5 x 109/L Y recuento de plaquetas > o =100 x 109/L Y hemoglobina > o =9 g/dL;
11) Función hepática adecuada: bilirrubina total < o = 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN) Y aspartato-aminotransferasa (AST)/ alanina-aminotransferasa (ALT) < o = 2,5 X LSN (< 5 x LSN en el caso de metástasis hepática);
12) Función renal adecuada: creatinina sérica < o = 1,5 mg/dL O aclaramiento de creatinina > o = 60 mL/min en hombres y > o =50 mL/min en mujeres (calculados según la fórmula de Cockroft-Gault);
13) Los niveles de calcio sérico, la razón internacional normalizada (RIN) y el tiempo de tromboplastina parcial se encuentran dentro de los límites normales;
14) Esperanza de vida de al menos 3 meses;
15) Capacidad de comprender la información para el paciente relacionado con el estudio y otorgamiento del consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Active brain metastases. Subjects with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no magnetic resonance imaging (MRI) evidence of progression for at least 8 weeks after treatment is complete and within 28 days prior to first dose of study drug administration. There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (> 10 mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to study drug administration;
2) Subjects with active, known or suspected autoimmune disease;
3) Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of treatment;
4) Prior treatment with an anti-Programmed Death receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2, or anti-cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 (anti-CTLA-4) antibody;
5) Female subjects who are pregnant (positive pregnancy test), breast-feeding, or who are of childbearing potential and not practicing a reliable method of birth control;
6) Evidence of severe or uncontrolled systemic disease or any concurrent condition which in the investigator’s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the study, or which would jeopardize compliance with the protocol, or would interfere with the results of the study;
7) Patients with a history of cardiovascular or interstitial lung disease and evidence or risk of retinal vein occlusion or central serous retinopathy (Patients with a history of cardiovascular or interstitial lung disease and evidence or risk of retinal vein occlusion or central serous retinopathy (Past or present evidence of rethinophaty central serous retinopathy - CSR -, occlusion of retinal - RVOo retinal degenerative disease) or ophthalmopathy, which according to the ophthalmologic evaluation at baseline could be considered a risk factor for CSR / RVO ( eg. cupping of the optic disc, visual field defect, intraocular pressure - (eg: central IOP - > 21 mmHg).;
8) History of Gilbert's syndrome;
9) Inability to regularly access centre facilities for logistical or other reasons;
10) History of poor co-operation, non-compliance with medical treatment, or unreliability;
11) Participation in any interventional drug or medical device study within 30 days prior to treatment start.
12) Positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection; |
1) Metástasis cerebral activa. Los sujetos con metástasis cerebral son idóneos si han recibido tratamiento y si no existe evidencia de imágenes por resonancia magnética (IRM) de progresión durante al menos 8 semanas después del tratamiento y dentro de los 28 días previos a la primera dosis de la administración del medicamento en estudio. Tampoco debe existir un requisito de dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (equivalentes de prednisona > 10 mg/día) durante al menos las 2 semanas previas a la administración del medicamento en estudio;
2) Aquellos sujetos con enfermedad auotoinmune sospechada, conocida o activa;
3) Aquellos sujetos con un trastorno que requiera un tratamiento sistémico con corticosteroides (equivalentes de prednisona >10 mg diarios) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días de tratamiento;
4) Tratamiento previo con anti-receptor de muerte programada 1 (PD-1), anti-ligando de muerte programada-1 (PD-L1), anti-PD-L2, o anticuerpo de anti antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico (anti-CTLA-4);
5) Las mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva), en período de lactancia o en edad fértil y que no practiquen un método confiable de control de natalidad;
6) Evidencia de enfermedad sistémica descompensada o severa o cualquier trastorno concurrente que, en opinión del investigador, haga que la participación en el estudio no sea aconsejable para el paciente, o que pueda poner en riesgo el cumplimiento del protocolo, o bien que pudiera interferir con los resultados del estudio;
7) Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad cardiovascular y evidencia o riesgo de oclusión de la vena retiniana o de retinopatía serosa central (Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad cardiovascular y evidencia o riesgo de oclusión de la vena retiniana o de retinopatía serosa central (Evidencia pasada o presente de retinopatía serosa central - RSC-, oclusión de la vena retiniana -OVR- o enfermedad degenerativa retiniana) u oftalmopatía, que según la evaluación oftalmológica realizada en el período basal pudiera considerarse un factor de riesgo para la RSC/OVR (por ej.; excavación de la papila óptica, presión intraocular - (por ej.: PIO central - > 21 mmHg).;
8) Antecedente de síndrome de Gilbert;
9) Incapacidad de acceder con regularidad a las instalaciones del centro por razones de logística u otros motivos;
10) Antecedentes de escasa cooperación, incumplimiento del tratamiento médico o escasa fiabilidad;
11) Participación en cualquier estudio intervencionista de medicamento o dispositivo médico dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento.
12) Prueba positiva de antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpos VCH) que indique infección crónica o aguda;
13) Antecedentes conocidos de resultado positivo de la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| OS is primary endpoint of the study. OS will be calculated as the time from the date of randomization until the date of death from any cause. |
| La SG constituye el criterio principal de valoración del estudio. La SG se calculará como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Any patient not know to have died at the time of data analysis will be censored at the time of the last recorded date on which the patient was know to be alive. |
| Todos aquellos pacientes de cuya muerte no se tenga conocimiento en el momento del análisis de datos serán censurados en el momento de la última fecha registrada en la cual se tuvo conocimiento de que estaban vivos. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Total Progression Free Survival (PFS);
2) Percentage of patients alive at 2 and 3 years;
3) Best overall response rate (BORR);
4) Duration of response (DoR);
5) Biological markers (biomarkers ancillary study);
6) Health-related quality of life (HRQoL);
7) General health status;
8) Impairment of work productivity and activity; |
1) SLP total;
2) Porcentaje de pacientes vivos a los 2 y 3 años;
3) Mejor tasa de respuesta global (MTRG);
4) Duración de la respuesta (DdR);
5) Marcadores biológicos (estudio auxiliar de los biomarcadores);
6) Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS);
7) Estado de salud general, Deterioro de la actividad y la productividad laboral
8) Deterioro de la productividad y actividad laboral |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Calculated from the date of randomization until the date of the second progression (i.e. the progression to second treatment); any progression or death will be considered as an event if patient cannot complete treatment sequence;
4) Calculated as the time from the date of first documented response (CR or PR) until the date of the first documented progression or death due to underlying cancer. If the patient with a CR or PR has no progression or death due to underlying cancer, the patient will be censored at the time of last adequate tumor assessment;
6) By means of the 30-item European Organisation for Research and Treatment of Care quality of life questionnaire (EORTC QLQC30);
7) By means of the (EQ-5D) questionnaire;
8) by means of the General Health (WPAI:GH) questionnaire. |
1) Se calcula a partir de la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la 2ª progresión (es decir, progresión al segundo tratamiento); cualquier progresión o muerte se considerará un evento si el paciente no puede completar la secuencia del tratamiento;
4) Calculado como tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada (CR o PR) hasta fecha de la 1ª progresión documentada o muerte debido al cáncer. Si el paciente con CR o PR no progresa o muere debido al cáncer, será censurado en el momento de la última evaluación adecuada del tumor;
6) Mediante el cuestionario de 30 preguntas (EORTC QLQC30);
7) Mediante el cuestionario (EQ-5D);
8) por medio del cuestionario de Salud General (WPAI: GH). |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Treatment duration will be until PD (2 years estimated). It is expected that the study will start (First Patient FirsT Visit Date)on November 2016, and the study will end (Last Patient Last Visit) on September 2020. The date of study end is dependent on the clinical course of the disease and may therefore occur earlier than indicated. |
| La duración del tratamienot será hasta progresión (estimado de 2 años). La expectativa a nivel global era el inicio del estudio en noviembre de 2016 y la finalización en septiembre de 2020. La fecha de finalización del estudio dependerá del curso clínico de la enfermedad y puede por lo tanto ocurrir antes de lo indicado |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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