| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic melanoma and BRAF mutation |
| Czerniak o charakterze mestatatycznym z obecną matuacją BRAF |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Black skin cancer (melanoma) with pathological change of the BRAF gene |
| Złośliwy nowotwór skóry (czerniak) z patologiczną zmianą genu BRAF |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10053571 |
| E.1.2 | Term | Melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To define the best sequencing combination treatment in primary efficacy variable overall survival (OS). |
| Zdefiniowanie najlepszej sekwencyjnej terapii kombinowanej uwzględniając jako podstawowe kryterium skuteczności ocenę przeżycia całkowitego (Overall Survival - OS). |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Total PFS;
• 3,4 and 5 years PFS rate;
• Percentage of patients alive at 3, 4 and 5 years;
• Best overall response rate (BORR);
• Duration of response (DoR);
• Toxicity of the investigational medicinal products (IMPs)
• Quality of life and general health status defined by:
o Health-related quality of life (HRQoL), by means of the 30-item European
Organisation for Research and Treatment of Care quality of life questionnaire
(EORTC QLQ-C30);
o General health status, by means of the European Quality of Life 5-
Dimensions(EQ-5D) questionnaire;
o Impairment of work productivity and activity, by means of the Work
Productivity and Activity Impairment: General Health (WPAI:GH)
questionnaire |
•Całkowity czas przeżycia wolnego od progresji (Total Progression Free Survival – PFS);
•3, 4 i 5-letnia średnia PFS;
•Procent pacjentów przy życiu w 3, 4 i 5 roku;
•Najlepszy całkowity współczynnik odpowiedzi (Best Overall Response Rate BORR);
•Czas trwania odpowiedzi (Duration of Response - DoR);
•Toksyczność badanych produktów leczniczych (IMPs)
•Jakość życia i ogólny stan zdrowia pacjentów oceniony poprzez:
o Jakość życia związaną ze zdrowiem (Health-related quality of life - HRQoL), na podstawie kwestionariusza zlożonego z 30 pytań - European Organisation for Research and Treatment of Care quality of life questionnaire (EORTC QLQC30);
o Ogólny stan zdrowia, na podstawie kwestionariusza European Quality of Life 5-Dimensions(EQ-5D);
o Zaburzenie produktywności i aktywności w pracy, na podstawie kwestionariusza Work Productivity and Activity Impairment: General Health (WPAI:GH)
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Biological markers (biomarkers ancillary study).
The objective of the biomarkers ancillary study is to focus on understanding mechanisms of action/resistance. In particular, the ancillary study:
• Will inform how to sequence targeted RAF/MEK agents with immunotherapy agents (i.e. ipilumumab and nivolumab) in melanoma;
• Will be hypothesis-generating only. |
Analiza biomarkerów (pomocnicze badanie biomarkerów)
Celem analizy biomarkerów jest zrozumienie mechanizmów działania/oporności, a w szczególności:
• Dostarczenia informacji na temat sekwencjonowania kinaz RAF/MEK w immunoterapii czerniaka (np. ipilumumab i niwolumab);
• Jest ukierunkowane jednynie na wysunięcie hipotez.
|
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patients of either sex aged ≥ 18 years;
2) Histologically confirmed stage III (unresectable) or stage IV melanoma with the BRAF V600 mutation. Patients with mucosal melanoma (but not those with ocular melanoma) are eligible for study participation;
3) Treatment naïve for metastatic disease patients. Previous adjuvant treatment, included checkpoint inhibitors anti CTLA-4, anti PD-1/PDL-1 is allowed. (if completed at least 6 weeks prior to randomization, and all related adverse events have either returned to baseline or stabilized). BRAF inhibitor treatment in adjuvant setting is not permitted.
4) Measurable disease by computed tomography (CT) or Magnetic Resonance Imaging (MRI) per RECIST 1.1 criteria;
5) Presence of BRAF V600E or V600K mutation in tumor tissue prior to enrollment;
6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0 or 1;
7) Tumor tissue from an unresectable or metastatic site of disease must be provided for biomarker analyses. An archive sample is mandatory at the screening visit; however, a new sample collection would be preferable;
8) 8) Female subjects of childbearing potential must have a negative pregnancy test result at baseline and must practice two highly effective methods of contraception for the total study duration plus 23 weeks (i.e. 30 days plus the time required for nivolumab to undergo five half lives) after the last dose of nivolumab and ipilimumab and 30 days after the last dose of binimetinib and encorafenib for female subjects. Additional pregnancy testing must be performed every 6 weeks during the treatment Combo-Immuno and every 4 weeks during the treatment Combo-Target, as well as at the end of the systemic exposure;
9) 9) Men who are sexually active with women of childbearing potential must practice a reliable method of contraception for the total study duration plus 31 weeks (i.e. 80 days plus the time required for nivolumab to undergo five half lives) after the last dose of nivolumab and ipilimumab and 90 days after the last dose of binimetinib and encorafenib;
10) Adequate bone marrow haematological function: absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1.5 x 109/L AND platelet count ≥ 100 x 109/L AND haemoglobin ≥ 9 g/dL;
11) Adequate liver function: total bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) AND aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 X ULN (< 5 x ULN if liver metastases);
12) Adequate renal function: serum creatinine ≤ 1.5 mg/dL OR creatinine clearance ≥ 60 mL/min in males and ≥ 50 mL/min in females (calculated according to Cockroft-Gault formula);
13) Serum calcium levels, international normalised ratio (INR) and partial thromboplastin time were within normal limits;
14) Life expectancy of at least 3 months.
|
1) Kobiety i mężczyźni ≥ 18 roku życia;
2) Histologicznie potwierdzone stadium III (nieoperacyjne) lub stadium IV czerniaka z obecną mutacją BRAF V600. Pacjenci z czerniakiem błon śluzowych (ale nie z czerniakiem oka) spełniają warunki do przystąpienia do badania;
3) Terapia typu “naïve” względem choroby metastatycznej. Uprzednie leczenie wspomagające, z uwzględnieniem inhibitorów “checkpoint” przeciw CTLA-4 i przeciw PD-1/PDL-1 jest dozwolone, poza stadium IV (o ile zakończone przynajmniej 6 tygodni przed randomizacją i jeśli wszystkie powiązane zdarzenia niepożądane powróciły do stanu baseline lub zostały ustabilizowane). Terapia inhibitorami BRAF w ramach leczenia wspomagającego nie jest dozwolona.
4) Choroba mierzalna za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) poprzez kryteria RECIST 1.1;
5) Obecna przed rekrutacją mutacja BRAF V600E lub V600K komórki nowotworowej;
6) Performance status (PS) według kryterów Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1;
7) Próbka tkanki nowotworowej z ogniska nieoperacyjnego lub metastatycznego do analizy biomarkerów. Podczas wizyty w fazie screening wymagana jest próbka archwialna, aczkolwiek zalecany jest pobór świeżej próbki podczas wizyty;
8) • Kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać negatywny wynik testu ciążowego podczas baseline i muszą stosować dwie metody antykoncepcyjne o wysokiej skuteczności podczas całkowitego czasu trwania badania i przez kolejne 23 tygodnie (tzn. 30 dni zsumowane z czasem, równym pięciu okresom połowicznego rozpadu niwolumabu) po ostatniej dawce niwolumabu i ipilimumabu oraz 30 dni po ostatniej dawce LGX818 i MEK162 u kobiet. Dodatkowy test ciążowy musi zostać wykonany co 6 tygodni podczas terapii Combo Immuno i co 4 tygodnie podczas terapii Combo Target oraz na koniec ekspozycji systemowej;
9) • Mężczyźni aktywni seksualnie z kobietami w okresie rozrodczym muszą stosować wiarygodną metodę antykoncepcji przez całe badanie i przez kolejne 31 tygodni (tzn. 80 dni zsumowane z czasem, równym pięciu okresom połowicznego rozpadu niwolumabu) po ostatniej dawce niwolumabu i ipilimumabu oraz 90 dni po ostatniej dawce LGX818 i MEK162;
10) Prawidłowa hematologia szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofili (absolute neutrophil count - ANC) ≥ 1.5 x 109/L ORAZ liczba płytek ≥ 100 x 109/L ORAZ hemoglobina ≥ 9 g/dL;
11) Prawidłowa czynność wątroby: całkowita bilirubina ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) ORAZ aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2.5 X ULN < 5 x ULN w przypadku wątrobowych ognisk metastatycznych);
12) Prawidłowa czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1.5 mg/dL LUB klirens kreatyniny ≥ 60 mL/min u mężczyzn i ≥ 50 mL/min u kobiet (obliczone za pomocą równania Cockroft-Gault);
13) Poziom wapnia w surowicy, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny w normalnym zakresie;
14) Minimalna przewidywana długość życia 3 miesiące.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Active brain metastases. Subjects with brain metastases are eligible if these have been treated and there is no magnetic resonance imaging (MRI) evidence of progression for at least 4 weeks after treatment is complete and within 28 days prior to first dose of study drug administration. There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (> 10 mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to study drug administration;
2) Subjects with active, known or suspected autoimmune disease;
3) Subjects with a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (>10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of treatment;
4) Prior treatment for stage III (unresectable) or stage IV melanoma with an anti-Programmed Death receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2, or anti-cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 (anti-CTLA-4) antibody;
5) Female subjects who are pregnant (positive pregnancy test), breast-feeding, or who are of childbearing potential and not practicing a reliable method of birth control;
6) Evidence of severe or uncontrolled systemic disease or any concurrent condition which in the investigator’s opinion makes it undesirable for the patient to participate in the study, or which would jeopardize compliance with the protocol, or would interfere with the results of the study;
7) Patients with a history of uncontrolled cardiovascular or interstitial lung disease and evidence or risk of retinal vein occlusion or central serous retinopathy (patients with a history of cardiovascular or interstitial lung disease and evidence or risk of retinal vein occlusion or central serous retinopathy (past or present evidence of rethinophaty central serous retinopathy - CSR -, occlusion of retinal - RVOo retinal degenerative disease) or ophthalmopathy, which according to the ophthalmologic evaluation at baseline could be considered a risk factor for CSR / RVO ( eg. cupping of the optic disc, visual field defect, intraocular pressure - (eg: central IOP - > 21 mmHg);
8) Previous or concurrent malignancy. Exceptions: adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer; in situ carcinoma of the cervix, treated curatively and without evidence of recurrence for at least 3 years prior to study entry; or other solid tumor treated curatively, and without evidence of recurrence for at least 3 years prior to study entry
9) History of Gilbert's syndrome;
10) Inability to regularly access centre facilities for logistical or other reasons;
11) History of poor co-operation, non-compliance with medical treatment, or unreliability;
12) Participation in any interventional drug or medical device study within 30 days prior to treatment start.
13) Positive test for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection;
14) Known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
15) Receipt of live vaccine within 30 days prior to study drug administration.
16) History of severe or life-threatening skin adverse events or reactions to drugs.
|
1) Aktywne przerzuty do mózgu. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą być zakwalifikowani, jeśli zostały one poddane leczeniu i brak jest progresji udokumentowanej obrazowaniem metodą rezonansu magnetycznego (MRI) przez przynajmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki leku w ramach badania. Nie może istnieć konieczność podawania immunosupresyjnych dawek kortykosteroidów systemowych (> 10 mg/dzień w przeliczeniu na prednizon) przez przynajmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem dawkowania leków w ramach tego badania klinicznego;
2) Pacjenci z aktywną, zidentyfikowaną chorobą autoimmunologiczną lub z jej podejrzeniem;
3) Pacjenci, u których konieczne jest podawanie kortykosteroidów systemowych (>10 mg dziennie w przeliczeniu na prednizon) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem przyjmowania leków w ramach badania;
4) Uprzednia terapia stadium III (nieoperacyjnego) lub stadium IV czerniaka z zastosowaniem anti-Programmed Death receptor-1 (PD-1), anti-Programmed Death-1 ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2, lub przeciwciałem anti-cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4 (anti-CTLA-4);
5) Kobiety ciężarne (pozytywny wynik testu ciążowego), karmiące piersią, lub w okresie rozrodczym i nie stosujące żadnej wiarygodnej metody antykoncepcji;
6) Udokumentowana ciężka lub niekontrolowana choroba sytemowa lub jakiekolwiek inne współistniejące uwarunkowanie, które według badacza oznacza, iż udział w badaniu jest niepożądany dla pacjenta, lub które narażołoby na niezgodność z protokołem, lub zaburzałoby wyniki badania;
7) Pacjenci z historią niekontolowanej choroby kardiologicznej lub śródmiąższową chorobą płuc lub dowódem bądź ryzykiem zakrzepu żyły środkowej siatkówki lub retinopatii cukrzycowej (przeszła lub aktualna udokumentowana retinopatia cukrzycowa (central serious rethinopathy – CSR), zakrzepem żyły środkowej siatkówki (ROVO), zwyrodnieniowej choroby siatkówki lub oftalmopatia, która według badania oftalmologicznego w trakcie baseline może być uznana jako ryzyko wystąpienia CSR / RVO (np. jaska, zaburzone pole widzenia, ciśnienie wewnątrzgałkowe – (np. centralne IOP - > 21 mmHg);
8) Uprzedni lub współistniejący nowotwór złośliwy. Wyjątki: odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskokomórkowy skóry; rak in situ szyjki macicy leczony kuratywnie i z brakiem udokumentowanego nawrotu przez przynajmniej 3 lata przed przystąpieniem do badania;
9) Historia choroby Gilberta;
10) Niemożliwość regularnego odwiedzania ośrodka badawczego z przyczyn logistycznych lub innych;
11) Historia słabej współpracy, wykroczeń od terapii, naruszenia zasad terapii medycznej, lub niewiarygodności;
12) Udział w innym interwencyjnym badaniu farmakologicznym lub z wyrobem medycznym w ciągu 30 dni od rozpoczęcia terapii;
13) Pozytywny wynik testu na wirus niedoboru odporności (HIV), antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciało HCV) wskazujące na ostre lub przewlekłe zapalenie;
14) Znana historia pozytywnego testu na wirus niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS);
15) Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem przyjmowania leków badanych;
16) Historia ciężkiej lub zagrażającej życiu skórnej reakcji ubocznej lub alergicznej spowodowanej lekami.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Survival is primary endpoint of the study (OS). It will be calculated as the time from the date of randomization until the date of death from any cause. |
| Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest czas przeżycia całkowitego (Overall Survival - OS). Będzie on mierzony jako czas od daty randomizacji do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Any patient not know to have died at the time of data analysis will be censored at the time of the last recorded date on which the patient was
know to be alive. |
Dane pacjentów, o których śmierci nie będzie wiadomo w momencie analizowania danych zostaną uwzględnione te odnotowane w momencie, w którym było wiadomo po raz ostatni, że pacjent pozostawał przy życiu.
|
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Total PFS;
• 3, 4 and 5 years PFS rate;
• Percentage of patients alive at 3, 4 and 5 years;
• Best overall response rate (BORR);
• Duration of response (DoR);
• Biological markers (biomarkers ancillary study);
• Health-related quality of life (HRQoL;
• General health status;
• Impairment of work productivity and activity.
Safety endpoints:
Toxicity of the IMPs (NCI CTC-AE Version 4.03 criteria);
• Adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs);
• Vital signs (weight, BMI, heart rate, blood pressure);
• Laboratory safety parameters (haematology, blood chemistry, urinalysis)
|
• Całkowity czas przeżycia wolnego od progresji (Total PFS);
• 3, 4 i 5-letnia średnia PFS;
• Procent pacjentów przy życiu w 3, 4 i 5 roku;
• Najlepszy całkowity współczynnik odpowiedzi (BORR);
• Czas trwania odpowiedzi (DoR);
• Biomarkery (pomocnicze badanie biomarkerów);
• Jakość życia związana ze zdrowiem - Health-related quality of life (HRQoL);
• Ogólny stan zdrowia;
• Zaburzenia produktywności i aktywności w pracy.
Punkty końcowe związane z bezpieczeństwem:
• Toksyczność PR1, PR2, PR3, PR4 według kryteriów NCI CTC-AE wersji 4.03;
• Zdarzenia niepożadane (AEs) i ciężkie zdarzenia niepożądane (SAEs);
• Parametry życiowe (waga, BMI, ciśnienie kwi, pomiar tętna);
• Parametry w testach laboratoryjnych (hematologia, biochemia i analiza moczu).
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Total PFS calculated from the date of randomization until the date of the second progression.
3/4/5 years PFS rate; 3/4/5 years mean value calculated from the date of randomization.
Percentage of patients alive at 3/4/5 years: will be measured as a number (expressed as a percentage) of patients in 3/4/5 year.
BORR: from the date of randomization until the study end
DoR calculated as the time from the date of the first documented response (CR or PR) until the date of the first documented progression or death due to underlying cancer.
Biomarkers ancillary study: at study end.
Health-related quality of life (HRQoL), General health status and Impairment of work productivity and activity: by means of a questionnaires - every visit
Safety Secondary Endpoints- throughout the study |
Total PFS – od daty randomizacji do daty drugiej progresji choroby;
3/4/5-letnia średnia PFS – jako 3/4/5-letnia średnia mierzona od daty randomizacji;
Procent pacjentów przy życiu w 3/4/5 roku - jako liczba (w %) pacjentów przy życiu w 3/4/5 roku badania;
BORR – od daty randomizacji do daty zakończenia badania;
DoR – jako czas od pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (CR lub PR) do momentu pierwszej udokumentowanej progresji choroby lub zgonu nią spowodowanego. Biomarkery – ewaluacja w momencie zakończenia badania
Jakość życia związana ze zdrowiem - Health-related quality of life (HRQoL), Ogólny stan zdrowia i Zaburzenia produktywności i aktywności w pracy – poprzez kwestionariusze podczas każdej wizyty;
Punkty końcowe związane z bezpieczeństwem - przez cały okres trwania badania.
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Sweden |
| Spain |
| Switzerland |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Treatment duration will be until the second PD (2 years estimated). It is expected that the study will start (First Patient FirsT Visit Date)on November 2016, and the study will end (Last Patient Last Visit) on June 2021. The date of study end is dependent on the clinical course of the disease and may therefore occur earlier than indicated. |
| Terapie przewidziane badaniem będą trwać do momentu progresji choroby (PD). Planowany początek badania (First Patient First visit) to listopad 2016, a zakończenia (Last Patient Last Visit) to czerwiec 2021. Data zakończenia badania może nastąpić wcześniej niż przewidywano, w zależności od przebiegu choroby u pacjentów. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
