Clinical Trial Results:
An open-label, single-arm Phase II study in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) to evaluate efficacy and safety of treatment with single agent copanlisib and the impact of biomarkers thereupon.
Summary
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EudraCT number |
2014-004848-36 |
Trial protocol |
BE DE GB IT ES DK |
Global end of trial date |
19 Jan 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
23 Dec 2018
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First version publication date |
23 Dec 2018
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
BAY80-6946/17119
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bayer AG
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Sponsor organisation address |
Kaiser-Wilhelm-Allee, Leverkusen, Germany, D-51368
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Public contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area Head, Bayer AG, clinical-trials-contact@bayer.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
19 Jan 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
19 Jan 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to assess the potential efficacy (in terms of objective response) of single agent copanlisib in patients with relapsed or refractory DLBCL and assess the relationship between efficacy and a potentially predictive biomarker.
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Protection of trial subjects |
The conduct of this clinical study met all local legal and regulatory requirements. The study was conducted in accordance with ethical principles that have their origin in the Declaration of Helsinki and the International Council for Harmonization guideline E6: Good Clinical Practice. Before entering the study, the informed consent was read by and explained to all the subjects. Participating subjects signed informed consent form and could withdraw from the study at any time without any disadvantage and without having to provide a reason for this decision. Only investigators qualified by training and experience were selected as appropriate experts to investigate the study drug.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
08 May 2015
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 10
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Country: Number of subjects enrolled |
Denmark: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 15
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 11
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 6
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Country: Number of subjects enrolled |
Singapore: 5
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Worldwide total number of subjects |
67
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EEA total number of subjects |
41
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
27
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From 65 to 84 years |
38
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85 years and over |
2
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Recruitment
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Recruitment details |
The study was conducted at 32 centers across 10 countries, between 08 MAY 2015 (first patient first visit) and 18 JAN 2018 (last patient last visit). | ||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
A total of 91 subjects were screened, of which 67 were assigned to study treatment and also started the treatment, and 24 were screened but never assigned to treatment. Altogether 27 subjects were excluded from the per protocol set, which comprised 40 subjects. | ||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||
Allocation method |
Non-randomised - controlled
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||
Arms
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Arm title
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Copanlisib (BAY80-6946) | ||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects assigned to receive copanlisib intravenous (IV) infusion at a dose of 60 mg as single agent on Days 1, 8, and 15 of 28-day treatment cycle. Copanlisib treatment was to be continued until disease progression (PD), unacceptable toxicity, or until another criterion was met for withdrawal from the study treatment. | ||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Copanlisib
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Investigational medicinal product code |
BAY80-6946
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
Starting dose 60mg for intravenous (IV) infusion as single agent on Days 1, 8, and 15 of 28-day treatment cycle; treatment was to be continued until disease progression (PD), unacceptable toxicity, or until another criterion was met for withdrawal from the study treatment.
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Notes [1] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: Altogether 27 patients were excluded from the per protocol set, which comprised 40 subjects. [2] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This period excludes 2 deaths on treatment and 9 subjects entering active follow-up. [3] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: This period incorporates safety follow-up with radiological assessments. [4] - The number of subjects at this milestone seems inconsistent with the number of subjects in the arm. It is expected that the number of subjects will be greater than, or equal to the number that completed, minus those who left. Justification: 21 subjects discontinued from treatment didn't enter due to withdrawal by subject(3) and death(18). |
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Overall trial
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Reporting group description |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Subject analysis sets
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Subject analysis set title |
Full analysis set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects assigned to study treatment, i.e. subject´s eligibility criteria were confirmed and the investigator intended to treat the subject
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Subject analysis set title |
Per protocol set (PPS)
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Subject analysis set type |
Per protocol | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects with drug intake who were evaluable for the overall response assessment and without major protocol deviation effecting the primary efficacy evaluation
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Subject analysis set title |
CD79b Mutant
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects with CD79b mutant classified at baseline depending on the biomarker value
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Subject analysis set title |
CD79b Wild-type
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects with CD79b wild-type classified at baseline depending on biomarker value
|
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Subject analysis set title |
CD79b Status Missing
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects with CD79b status missing at baseline
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Subject analysis set title |
Activated B-cell-like (ABC)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects with activated B-cell-like (ABC) DLBCL classified at baseline depending on the biomarker value
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Subject analysis set title |
Germinal center B-cell-like (GCB)
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects with germinal center B-cell-like (GCB) DLBCL classified at baseline depending on the biomarker value
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Subject analysis set title |
DLBCL/COO Subtype Unclassifiable
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects with unclassifiable DLBCL/COO subtype at baseline
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Subject analysis set title |
DLBCL/COO Subtype Missing
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects with DLBCL/COO subtype missing at baseline
|
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Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
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Subject analysis set type |
Safety analysis | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Subject analysis set description |
Included all subjects with at least one study drug application
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Copanlisib (BAY80-6946)
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Reporting group description |
Subjects assigned to receive copanlisib intravenous (IV) infusion at a dose of 60 mg as single agent on Days 1, 8, and 15 of 28-day treatment cycle. Copanlisib treatment was to be continued until disease progression (PD), unacceptable toxicity, or until another criterion was met for withdrawal from the study treatment. | ||
Subject analysis set title |
Full analysis set (FAS)
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Subject analysis set type |
Full analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects assigned to study treatment, i.e. subject´s eligibility criteria were confirmed and the investigator intended to treat the subject
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Subject analysis set title |
Per protocol set (PPS)
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Subject analysis set type |
Per protocol | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects with drug intake who were evaluable for the overall response assessment and without major protocol deviation effecting the primary efficacy evaluation
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Subject analysis set title |
CD79b Mutant
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects with CD79b mutant classified at baseline depending on the biomarker value
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Subject analysis set title |
CD79b Wild-type
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects with CD79b wild-type classified at baseline depending on biomarker value
|
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Subject analysis set title |
CD79b Status Missing
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects with CD79b status missing at baseline
|
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Subject analysis set title |
Activated B-cell-like (ABC)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects with activated B-cell-like (ABC) DLBCL classified at baseline depending on the biomarker value
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Subject analysis set title |
Germinal center B-cell-like (GCB)
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects with germinal center B-cell-like (GCB) DLBCL classified at baseline depending on the biomarker value
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Subject analysis set title |
DLBCL/COO Subtype Unclassifiable
|
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Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects with unclassifiable DLBCL/COO subtype at baseline
|
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Subject analysis set title |
DLBCL/COO Subtype Missing
|
||
Subject analysis set type |
Sub-group analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects with DLBCL/COO subtype missing at baseline
|
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Subject analysis set title |
Safety analysis set (SAF)
|
||
Subject analysis set type |
Safety analysis | ||
Subject analysis set description |
Included all subjects with at least one study drug application
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End point title |
Objective response rate (ORR) in total population based on investigator assessment [1] | ||||||||||||
End point description |
The objective response rate (ORR) was defined as the percentage of subjects who had at least one post-baseline overall response of complete response (CR) or partial response (PR) during study conduct according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT. The primary efficacy overall response assessment was based on investigator assessment of response.
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||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 24 weeks after the last subject fully evaluable for the primary endpoint started treatment (about 12 months)
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Notes [1] - No statistical analyses have been specified for this primary end point. It is expected there is at least one statistical analysis for each primary end point. Justification: In this one-arm study the confidence interval can be considered to be the statistical analysis. |
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|||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
ORR by CD79b status based on investigator assessment | ||||||||||||||||||||||||
End point description |
The objective response rate (ORR) was defined as the percentage of subjects who had at least one post-baseline overall response of complete response (CR) or partial response (PR) during study conduct according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT. The primary efficacy overall response assessment was based on investigator assessment of response.
|
||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 24 weeks after the last subject fully evaluable for the primary endpoint started treatment (about 12 months)
|
||||||||||||||||||||||||
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Notes [2] - N=9 in full analysis set (FAS) and N=8 in per protocol set (PPS) [3] - N=45 in full analysis set (FAS) and N=32 in per protocol set (PPS) [4] - N=13 in full analysis set (FAS) and N=0 in per protocol set (PPS) |
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Statistical analysis title |
ORR by CD79b Status assessed by Investigators | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR difference in FAS (N=54): ORR in CD79b mutant subgroup minus ORR in CD79b wild-type subgroup
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
CD79b Mutant v CD79b Wild-type
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
54
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Exact confidence intervals (CI) | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ORR difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
2.2
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-28.7 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
32.9 | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR by CD79b Status assessed by Investigators | ||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR difference in PPS (N=40): ORR in CD79b mutant subgroup minus ORR in CD79b wild-type subgroup
|
||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
CD79b Mutant v CD79b Wild-type
|
||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
54
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||
Method |
Exact confidence intervals | ||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ORR difference | ||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
0
|
||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-33.5 | ||||||||||||||||||||||||
upper limit |
33.5 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
End point title |
ORR by DLBCL/COO Subtype Based on Investigator Assessment | ||||||||||||||||||||||||||||||
End point description |
The objective response rate (ORR) was defined as the percentage of subjects who had at least one post-baseline overall response of complete response (CR) or partial response (PR) during study conduct according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT. The primary efficacy overall response assessment was based on investigator assessment of response.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 24 weeks after the last subject fully evaluable for the primary endpoint started treatment (about 12 months)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||
Notes [5] - N=19 in full analysis set (FAS) and N=16 in per protocol set (PPS) [6] - N=30 in full analysis set (FAS) and N=22 in per protocol set (PPS) [7] - N=3 in full analysis set (FAS) and N=2 in per protocol set (PPS) [8] - N=15 in full analysis set (FAS) and N=0 in per protocol set (PPS) |
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Statistical analysis title |
ORR by DLBCL/COO Subtype assessed by Investigators | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR difference in FAS (N=52): ORR in ABC subgroup minus ORR in non-ABC group (i.e. combined GCB subgroup and Unclassifiable subgroup)
|
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Comparison groups |
Activated B-cell-like (ABC) v Germinal center B-cell-like (GCB) v DLBCL/COO Subtype Unclassifiable
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
52
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Exact confidence intervals (CI) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ORR difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
16.4
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-7.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
39.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR by DLBCL/COO Subtype assessed by Investigators | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR difference in PPS (N=40): ORR in ABC subgroup minus ORR in non-ABC group (i.e. combined GCB subgroup and Unclassifiable subgroup)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Activated B-cell-like (ABC) v Germinal center B-cell-like (GCB) v DLBCL/COO Subtype Unclassifiable
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
52
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Exact confidence intervals (CI) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ORR difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
20.8
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-6.8 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
46.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR by DLBCL/COO Subtype assessed by Investigators | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR difference in FAS (N=52): ORR in GCB subgroup minus ORR in non-GCB subgroup (i.e. combined ABC subgroup and Unclassifiable subgroup)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Activated B-cell-like (ABC) v Germinal center B-cell-like (GCB) v DLBCL/COO Subtype Unclassifiable
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
52
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Exact confidence intervals (CI) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ORR difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-18.5
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-40.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
4.6 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR by DLBCL/COO Subtype assessed by Investigators | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR difference in PPS (N=40): ORR in GCB subgroup minus ORR in non-GCB subgroup (i.e. combined ABC subgroup and Unclassifiable subgroup)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Activated B-cell-like (ABC) v Germinal center B-cell-like (GCB) v DLBCL/COO Subtype Unclassifiable
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
52
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Exact confidence intervals (CI) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ORR difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
-25.3
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-49.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
1.1 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR by DLBCL/COO Subtype assessed by Investigators | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR difference in FAS (N=52): ORR in Unclassifiable subgroup minus ORR in ABC / GCB subgroup (i.e. combined ABC subgroup and GCB subgroup)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Activated B-cell-like (ABC) v Germinal center B-cell-like (GCB) v DLBCL/COO Subtype Unclassifiable
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
52
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Exact confidence intervals (CI) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ORR difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
12.9
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-42.4 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
63.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
ORR by DLBCL/COO Subtype assessed by Investigators | ||||||||||||||||||||||||||||||
Statistical analysis description |
ORR difference in PPS (N=40): ORR in Unclassifiable subgroup minus ORR in ABC / GCB subgroup (i.e. combined ABC subgroup and GCB subgroup)
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Comparison groups |
Activated B-cell-like (ABC) v Germinal center B-cell-like (GCB) v DLBCL/COO Subtype Unclassifiable
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
52
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Analysis type |
other | ||||||||||||||||||||||||||||||
Method |
Exact confidence intervals (CI) | ||||||||||||||||||||||||||||||
Parameter type |
ORR difference | ||||||||||||||||||||||||||||||
Point estimate |
26.3
|
||||||||||||||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||||||||||||||
level |
90% | ||||||||||||||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||||||||||||||
lower limit |
-44.3 | ||||||||||||||||||||||||||||||
upper limit |
77.6 |
|
|||||||||
End point title |
Duration of Response (DOR) in Total Population | ||||||||
End point description |
The duration of response (DOR) was defined as the time from the date of first observed overall response (CR or PR) until radiological PD or death due to any cause, whichever was earlier. DOR was defined for responders only (i.e. subjects with a best response of CR or PR), based on the investigator assessment of tumor response according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
||||||||
|
|||||||||
Notes [9] - Responders (i.e. subjects with a best response of CR or PR) in FAS assessed by the investigators |
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
DOR by CD79b Status | ||||||||||||||||
End point description |
The duration of response (DOR) was defined as the time from the date of first observed overall response (CR or PR) until radiological PD or death due to any cause, whichever was earlier. DOR was defined for responders only (i.e. subjects with a best response of CR or PR), based on the investigator assessment of tumor response according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||
Notes [10] - Responders (i.e. subjects with a best response of CR or PR) in FAS assessed by the investigators [11] - Responders (i.e. subjects with a best response of CR or PR) in FAS assessed by the investigators [12] - Responders (i.e. subjects with a best response of CR or PR) in FAS assessed by the investigators |
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
DOR by DLBCL/COO Subtype | ||||||||||||||||||||
End point description |
The duration of response (DOR) was defined as the time from the date of first observed overall response (CR or PR) until radiological PD or death due to any cause, whichever was earlier. DOR was defined for responders only (i.e. subjects with a best response of CR or PR), based on the investigator assessment of tumor response according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT. "-99999" and "99999" denote that value could not be estimated due to censored data or data not available.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [13] - Responders (i.e. subjects with a best response of CR or PR) in FAS assessed by the investigators [14] - Responders (i.e. subjects with a best response of CR or PR) in FAS assessed by the investigators [15] - Responders (i.e. subjects with a best response of CR or PR) in FAS assessed by the investigators [16] - Responders (i.e. subjects with a best response of CR or PR) in FAS assessed by the investigators |
|||||||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Progression-free Survival (PFS) in Total Population | ||||||||
End point description |
The progression-free survival (PFS) was defined as the time from date of start of study treatment to radiological PD or death due to any cause, whichever was earlier, based on the investigator assessment of tumor response according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
||||||||
|
|||||||||
Notes [17] - Full analysis set (FAS) |
|||||||||
No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PFS by CD79b Status | ||||||||||||||||
End point description |
The progression-free survival (PFS) was defined as the time from date of start of study treatment to radiological PD or death due to any cause, whichever was earlier, based on the investigator assessment of tumor response according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
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|
|||||||||||||||||
Notes [18] - Full analysis set (FAS) [19] - Full analysis set (FAS) [20] - Full analysis set (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PFS by DLBCL/COO Subtype | ||||||||||||||||||||
End point description |
The progression-free survival (PFS) was defined as the time from date of start of study treatment to radiological PD or death due to any cause, whichever was earlier, based on the investigator assessment of tumor response according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||
Notes [21] - Full analysis set (FAS) [22] - Full analysis set (FAS) [23] - Full analysis set (FAS) [24] - Full analysis set (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
Overall Survival (OS) in Total Population | ||||||||
End point description |
The overall survival (OS) was defined as the time from date of start of study treatment until death from any cause.
|
||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
||||||||
|
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Notes [25] - Full analysis set (FAS) |
|||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
OS by CD79b Status | ||||||||||||||||
End point description |
The overall survival (OS) was defined as the time from date of start of study treatment until death from any cause. "99999" denotes that value could not be estimated due to censored data.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
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|||||||||||||||||
Notes [26] - Full analysis set (FAS) [27] - Full analysis set (FAS) [28] - Full analysis set (FAS) |
|||||||||||||||||
No statistical analyses for this end point |
|
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End point title |
OS by DLBCL/COO Subtype | ||||||||||||||||||||
End point description |
The overall survival (OS) was defined as the time from date of start of study treatment until death from any cause.
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||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
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||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
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|
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Notes [29] - Full analysis set (FAS) [30] - Full analysis set (FAS) [31] - Full analysis set (FAS) [32] - Full analysis set (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Duration of Stable Disease (DOSD) in Total Population | ||||||||
End point description |
The duration of stable disease (DOSD) was defined as the time (in days) from date of start of study treatment to radiological PD or death due to any cause, whichever was earlier. The DOSD was only evaluated in subjects failing to achieve a best response of CR or PR, but who achieved SD (stable disease), based on the investigator assessment of tumor response according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
||||||||
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Notes [33] - Subjects who failed to achieve CR or PR but achieved SD in FAS assessed by the investigators |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Disease Control Rate (DCR) in Total Population | ||||||||
End point description |
The disease control rate (DCR) was defined as the percentage of subjects who had a best response rating of CR, PR, or SD that was achieved during treatment or within 30 days after termination of study drug. The tumor response was based on investigator assessment according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
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End point type |
Secondary
|
||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
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|
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Notes [34] - Full analysis set (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DCR by CD79b Status | ||||||||||||||||
End point description |
The disease control rate (DCR) was defined as the percentage of subjects who had a best response rating of CR, PR, or SD that was achieved during treatment or within 30 days after termination of study drug. The tumor response was based on investigator assessment according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
||||||||||||||||
|
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Notes [35] - Full analysis set (FAS) [36] - Full analysis set (FAS) [37] - Full analysis set (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
DCR by DLBCL/COO Subtype | ||||||||||||||||||||
End point description |
The disease control rate (DCR) was defined as the percentage of subjects who had a best response rating of CR, PR, or SD that was achieved during treatment or within 30 days after termination of study drug. The tumor response was based on investigator assessment according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
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Notes [38] - Full analysis set (FAS) [39] - Full analysis set (FAS) [40] - Full analysis set (FAS) [41] - Full analysis set (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Number of Subjects With Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) and Treatment-emergent Serious Adverse Events (TESAEs) | ||||||||||
End point description |
A treatment-emergent AE is defined as any event arising or worsening after start of test drug administration until 30 days (modified by amendment 4) after the last test drug intake (end of Safety follow-up).
|
||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||
End point timeframe |
From start of test drug to 30 days after the last test drug intake, assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies (whichever occurs first), with an average of 15 weeks for individual subject
|
||||||||||
|
|||||||||||
Notes [42] - Safety analysis set (SAF) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Time to Response (TTR) in Total Population | ||||||||
End point description |
The time to response (TTR) was defined as the time (days) from start of study treatment to the date of first observed response (first measured CR or PR). TTR was defined for responders only (i.e. patients with CR or PR), based on the investigator assessment of tumor response according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT.
|
||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies, whichever occurs first
|
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Notes [43] - Responders (i.e. subjects with a best response of CR or PR) in FAS assessed by the investigators |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
ORR in Total Population Based on Central Imaging Review | ||||||||
End point description |
The objective response rate (ORR) was defined as the percentage of subjects who had at least one post-baseline overall response of complete response (CR) or partial response (PR) during study conduct according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT. The overall response assessment for this outcome measure was based on central imaging review.
|
||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 24 weeks after the last subject fully evaluable for the primary endpoint started treatment (about 12 months)
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Notes [44] - Full analysis set (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
ORR by CD79b Status Based on Central Imaging Review | ||||||||||||||||
End point description |
The objective response rate (ORR) was defined as the percentage of subjects who had at least one post-baseline overall response of complete response (CR) or partial response (PR) during study conduct according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT. The overall response assessment for this outcome measure was based on central imaging review.
|
||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
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End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 24 weeks after the last subject fully evaluable for the primary endpoint started treatment (about 12 months)
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Notes [45] - Full analysis set (FAS) [46] - Full analysis set (FAS) [47] - Full analysis set (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
ORR by DLBCL/COO Subtype Based on Central Imaging Review | ||||||||||||||||||||
End point description |
The objective response rate (ORR) was defined as the percentage of subjects who had at least one post-baseline overall response of complete response (CR) or partial response (PR) during study conduct according to the criteria defined by the Lugano Classification, 2014 and assessed by CT/MRI/PET-CT. The overall response assessment for this outcome measure was based on central imaging review.
|
||||||||||||||||||||
End point type |
Other pre-specified
|
||||||||||||||||||||
End point timeframe |
From start of study treatment assessed up to 24 weeks after the last subject fully evaluable for the primary endpoint started treatment (about 12 months)
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Notes [48] - Full analysis set (FAS) [49] - Full analysis set (FAS) [50] - Full analysis set (FAS) [51] - Full analysis set (FAS) |
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
From start of test drug to 30 days after the last test drug intake, assessed up to 2 years after the last subject’s first treatment or the last subject dies (whichever occurs first), with an average of 15 weeks for individual subject
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Assessment type |
Non-systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Copanlisib (BAY80-6946)
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Reporting group description |
Subjects assigned to receive copanlisib intravenous (IV) infusion at a dose of 60 mg as single agent on Days 1, 8, and 15 of 28-day treatment cycle. Copanlisib treatment was to be continued until disease progression (PD), unacceptable toxicity, or until another criterion was met for withdrawal from the study treatment | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 4% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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19 Jan 2016 |
•Removal of a response requirement to first-line therapy for NHL transformed from follicular lymphoma
•Removal of the exclusion of patients with fasting plasma glucose > 160 mg/dL at screening
•Removal of the conservative requirement for blood pressure levels during eligibility evaluation
•Updates to the management and monitoring of transient glucose increases
•Modification of guidelines on dose modification of study treatment for non-hematological toxicity
•Guidance on the differentiation of non-infectious pneumonitis (NIP) and other pneumonitis included, and alterations to the dose-modification of study treatment in the event of NIP
•Revision of laboratory evaluations and clarification that laboratory tests considered clinically significant should have been reported as an AE
•Update copanlisib safety information pertaining to potential drug-related transient blood pressure increase
•Fasting for lipid panels was revised to reflect local standards rather than a centrally defined period. |
||
21 Jul 2016 |
•Implementation of ongoing central review rather than retrospective central image review
•Clarification that primary analysis of efficacy was based upon the investigator’s assessment.
•Clarification that AEs were collected until 30 days after last treatment with study drug.
•Addition of guidance on the monitoring and prophylaxis of opportunistic infections in patients at risk for such whilst on study treatment, including additional CD4, CD8, cytomegalovirus (CMV) and blood culture laboratory tests and lung examinations, following Health Authority alerts, and allowance of a delay in study drug administration of up to 2 cycles due to reactivation of CMV. |
||
Interruptions (globally) |
|||
Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
|||
Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |