| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type 2 Diabetes Mellitus |
| Diabete mellito di tipo 2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Type 2 Diabetes Mellitus |
| Diabete mellito di tipo 2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067585 |
| E.1.2 | Term | Type 2 diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate the superiority of the insulin glargine/lixisenatide fixed ratio combination (FRC) versus GLP-1 receptor agonist (GLP-1 RA) in hemoglobin A1c (HbA1c) change. |
| Dimostrare la superiorità della combinazione a rapporto fisso (FRC) di insulina glargine/lixisenatide rispetto all’agonista del recettore del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1 RA) nelle variazioni dei valori di emoglobina A1c (HbA1c) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the overall efficacy and safety of the insulin glargine/lixisenatide fixed ratio combination (FRC) to GLP-1 receptor agonist (GLP-1 RA) on top of metformin (with or without pioglitazone, with or without SGLT2 inhibitor) in patients with type 2 diabètes. To evaluate safety, efficacy and other endpoints of FRC up to the end of
the extension period. |
| Confrontare l'efficacia complessiva e la sicurezza della combinazione a rapporto fisso (FRC) di insulina glargine/lixisenatide rispetto all’agonista del recettore del peptide-1 simil-glucagone (GLP-1 RA) aggiunta alla metformina (con o senza pioglitazone, con o senza inibitori del SGLT2) in pazienti con diabete di tipo 2. Valutare la sicurezza, l'efficacia e altri endpoint di FRC fino alla fine del periodo di estensione. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patients with type 2 diabetes mellitus diagnosed at least 1 year prior to screening visit
2) Patients who have been treated with one of the following glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists for at least 4 months prior to screening visit (V1), and with stable dose for at least 3 months prior to screening visit (V1):
-Liraglutide (Victoza®) 1.8 mg QD or 1.2 mg QD, if the 1.8 mg QD dose is not well tolerated according to the Investigator's judgment or
-Exenatide (Byetta®) 10 µg BID or of 5 µg BID, if 10 µg BID dose is not well tolerated according to the Investigator's judgment in combination with metformin (daily dose =1500 mg/day or maximum tolerated dose [MTD]), with or without pioglitazone, with or without SGLT2 inhibitor, all at stable dose for at least 3 months prior to screening.
or
Patients who have been treated with stable dose of one of the following GLP-1 receptor agonists for at least 6 months prior to screening visit (V1):
-Exenatide extended-release (Bydureon®) 2 mg once weekly (QW), if well tolerated according to Investigator’s judgment,
-Albiglutide (Tanzeum®) 50 mg QW or 30 mg QW, if 50 mg QW is not well tolerated according to Investigator’s judgment,
-Dulaglutide (Trulicity®) 1.5 mg QW or 0.75 mg QW, if 1.5 mg QW is not well tolerated according to Investigator’s judgment in combination with metformin (daily dose =1500 mg/day or MTD), with or without pioglitazone, with or without SGLT2 inhibitor, all at stable dose for at least 3 months prior to screening;
3) Signed written informed consent.
Inclusion creteria for the extension period:
-Patients treated with the combination FRC during 26 weeks randomized treatment |
1) Pazienti con diabete mellito di tipo 2 diagnosticato almeno un anno prima della visita di screening (V1);
2) Pazienti che sono stati trattati con uno dei seguenti agonisti del recettore del GLP-1 per almeno 4 mesi prima della visita di screening (V1) e con dose stabile per almeno 3 mesi prima della visita di screening (V1):
- Liraglutide (Victoza®) 1,8 mg una volta al giorno (QD) o 1,2 mg QD, se la dose da 1,8 mg QD non è ben tollerata in base al giudizio dello sperimentatore
- o Exenatide due volte al giorno (BID) (Byetta®) 10 µg BID o 5 µg BID, se la dose da 10 µg BID non è ben tollerata in base al giudizio dello sperimentatore
in combinazione con metformina (dose giornaliera =1500 mg/giorno o dose massima tollerata [MTD]), con o senza pioglitazone, con o senza inibitori del SGLT2, tutti a dose stabile per almeno 3 mesi prima dello screening;
oppure
Pazienti che sono stati trattati con dose stabile di uno dei seguenti agonisti del recettore del GLP-1 per almeno 6 mesi prima della visita di screening (V1):
- Exenatide a rilascio prolungato (Bydureon®) 2 mg una volta alla settimana (QW), se ben tollerata in base al giudizio dello sperimentatore
- Albiglutide (Tanzeum®) 50 mg QW o 30 mg QW, se la dose da 50 mg QW non è ben tollerata in base al giudizio dello sperimentatore
- Dulaglutide (Trulicity®) 1,5 mg QW o 0,75 mg QW, se la dose da 1,5 mg QW non è ben tollerata in base al giudizio dello sperimentatore in combinazione con metformina (dose giornaliera =1500 mg/giorno o MTD), con o senza pioglitazone, con o senza inibitori del SGLT2, tutti a dose stabile per almeno 3 mesi prima dello screening;
3) Firma del consenso informato scritto.
Criteri di inclusione
-Pazienti trattati con la combinazione FRC durante le 26 settimane di trattamento randomizzato |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- At screening visit, age <18
- Screening HbA1c <7% and >9%
- Pregnancy or lactation, women of childbearing potential with no effective contraceptive method
- Any use of antidiabetic drugs within 3 months prior to the screening visit other than those described in the inclusion criteria
- Previous treatment with insulin in the year prior to screening visit (note: short-term treatment with insulin [=10 days] due to intercurrent illness including gestational diabetes is allowed at the discretion of the study physician)
- Laboratory findings at the time of screening, including:
-Fasting plasma glucose (FPG) >250 mg/dL (13.9 mmol/L)
-Amylase and/or lipase >3 times the upper limit of the normal laboratory range (ULN)
-Alanine transaminase or aspartate transaminase >3 ULN
-Calcitonin =20 pg/mL (5.9 pmol/L)
-Positive pregnancy test
- Patient who has renal function impairment with estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/ 1.73m^2 (using the Modification of Diet in Renal Disease formula) or end-stage renal disease
- Contraindication to use of insulin glargine, or lixisenatide or GLP-1 receptor agonist (Victoza®, Byetta®, Bydureon®, Tanzeum®/ Trulicity®) according to local labeling
- Any contraindication to metformin or pioglitazone or SGLT2 inhibitor use, according to local labeling
- History of hypersensitivity to insulin glargine, or to any of the excipients
- History of allergic reaction to any GLP-1 receptor agonist or to meta-cresol
- Personal or immediate family history of medullary thyroid cancer (MTC) or genetic condition that predisposes to MTC (eg, multiple endocrine neoplasia type 2 syndromes)
- History of pancreatitis (unless pancreatitis was related to gallstones and cholecystectomy was already performed), chronic pancreatitis, pancreatitis during a previous treatment with incretin therapies, pancreatectomy;
- Body mass index </=20 or >40 kg/m^2.
Exclusion criteria for the extension period:
-Patients in the FRC arm with a rescue therapy and HbA1c >8% at week
22.
-Patients in the FRC arm who discontinued prematurely from FRC
treatment before week 26.
-Patients in the GLP-1RA treatment arm after randomization. |
- Alla visita di screening (V1), età <maggiore età;
- Allo screening valore di HbA1c <7% e >9%;
- Gravidanza o allattamento, donne in età potenzialmente fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace;
- Uso di farmaci antidiabetici nei 3 mesi precedenti la visita di screening (V1), diversi da quelli descritti nei criteri di inclusione;
- Pregresso trattamento con insulina nell’anno precedente la visita di screening (V1) (nota: il trattamento a breve termine con insulina (=10 giorni) per malattia intercorrente, tra cui il diabete gestazionale, è consentito a discrezione del medico dello studio);
- Esami di laboratorio al momento dello screening, tra cui:
- Glucosio plasmatico a digiuno (FPG) >250 mg/dl (13,9 mmol/l);
- Amilasi e/o lipasi >3 volte il limite superiore della norma (ULN);
- Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >3 ULN;
- Calcitonina =20 pg/ml (5,9 pmol/l);
- Esito positivo al test di gravidanza sul siero.
- Paziente con compromissione della funzione renale con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <30 ml/min/ 1,73m^2 (secondo la formula MDRD) o malattia renale allo stadio finale;
- Controindicazione all’uso di insulina glargine o lixisenatide o agonista del recettore del GLP-1 (Victoza®, Byetta®, Bydureon®, Tanzeum® o Trulicity®) in base all’etichettatura locale;
- Qualunque controindicazione all’uso di metformina o pioglitazone o inibitori del SGLT2 (se applicabile), in base all’etichettatura locale;
- Anamnesi di ipersensibilità all’insulina glargine o a uno qualunque degli eccipienti;
- Anamnesi di reazione allergica a qualsiasi agonista del recettore del GLP-1 o al metacresolo;
- Anamnesi personale o familiare immediata di cancro midollare della tiroide (MTC) o condizioni genetiche che predispongono a MTC (es. neoplasie endocrine multiple di tipo 2);
- Anamnesi di pancreatite (a meno che la pancreatite non fosse correlata a calcoli e la colecistectomia sia già stata effettuata), pancreatite cronica, pancreatite durante un precedente trattamento con terapie incretiniche, pancreatectomia;
- Indice di massa corporea (BMI) </=20 o >40 kg/m2.
Criteri di esclusione per il periodo di estensione:
-Pazienti nel braccio FRC che abbiano ricevuto la terapia di salvataggio e con HbA1c>8% alla settimana 22;
-Pazienti nel braccio FRC che abbiano interrotto prematuramente il trattamento con FRC prima della settimana 26;
-Pazienti nel braccio GLP-1 RA dopo la randomizzazione. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in HbA1c |
| Cambiamento in HbA1c |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Baseline to 26 weeks |
| dal basale alla Settimana 26 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1- Percentage of participants reaching HbA1c targets
2- Change from baseline in FPG
3- Change from baseline in 7-point self-monitored plasma glucose
(SMPG) profiles
4- Change from baseline in 2-hour postprandial glucose (PPG)
during standardized meal test
5- Change from baseline in blood glucose excursion during
standardized meal test
6- Percentage of patients requiring rescue therapy
7- Change from baseline in body weight
8- Percentage of participants with symptomatic hypoglycemia
9- Number of adverse events |
1- Percentuale di pazienti che raggiungono i targets HbA1c
2- Cambiamento in FPG (glucosio plasmatico a digiuno) dal basale
3- Cambiamento nei profili SMPG (profilo del glucosio plasmatico automonitorato) a 7 punti dal basale
4- Cambiamento nel PPG (glucosio plasmatico post-prandiale) a 2 ore durante il test del pasto standard dal basale
5- Cambiamento nell’escursione della glicemia durante il test del pasto standard dal basale
6- Percentuale di pazienti che necessitano di terapia di salvataggio
7- Cambiamento nel peso corporeo dal basale
8- Percentuale di pazienti con Ipoglicemia sintomatica
9- Numero di Eventi avversi
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1-2-3-4-5-6-7 Baseline to 26 weeks
8-9 26 weeks |
1-2-3-4-5-6 dal Basale alla Settimana 26
8-9 Settimana 26 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 53 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Israel |
| United States |
| Estonia |
| Germany |
| Italy |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the trial is defined as database lock. It is planned to lock the
database approximately 4 weeks after Last patient Last Visit of the
randomized treatment period (26 weeks). It is further planned to lock
the database approximately 4 weeks after Last Patient Last Visit of the
single-arm extension period (extension by further 26 weeks) |
| Data della chiusura del database (pianificata approssimativamente 4 settimane dopo la LPLV) per il trattamento randomizzato (26 settimane). Inoltre è prevista una seconda data di chiusura del database (pianificata approssimativamente 4 settimane dopo la LPLV) nel singolo braccio che ha proseguito con il periodo di estensione (estensione di ulteriori 26 settimane) |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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