| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic pain of neuropathic or mixed origin |
| Dolore cronico di origine neuropatica o mista |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic pain |
| Dolore cronico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054095 |
| E.1.2 | Term | Neuropathic pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the efficacy of gabapentin relative to tramadol for the treatment of moderate to severe chronic neuropathic or mixed pain in children from 3 months to less than 18 years of age assessed by the difference in average pain scores between treatment arms at the end of the treatment period |
| L'obiettivo primario di questo studio ¿ quello di valutare l'efficacia del gabapentin rispetto al tramadolo per il trattamento del dolore cronico da moderato a severo di origine neuropatica o mista nei bambini da 3 mesi a meno di 18 anni di et¿. L¿efficacia ¿ misurata come differenza delle valutazioni medie del dolore tra i due trattamenti alla fine del periodo di terapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. To assess effect of gabapentin relative to tramadol on quality of life (physical, emotional, social and school functioning) and global satisfaction with treatment.
2. To assess safety of gabapentin relative to tramadol for treatment of chronic neuropathic or mixed pain in children 3 months to less than 18 years of age.
3. To characterise the population pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) relationship of gabapentin liquid formulation and provide confirmation of the recommended paediatric dose.
Additional exploratory objectives of the study are:
4. To describe the metabolomic profile following drug treatments.
5. To explore genetic polymorphisms and their impact on pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD).
6. To assess the population pharmacokinetics of tramadol and, if feasible, its PKPD relationship in the paediatric population. |
1. Valutare l¿effetto del gabapentin rispetto al tramadolo sulla qualit¿ di vita (fisica, emotiva, sociale e scolastica) e il livello di soddisfazione globale dovuto al trattamento.
2. Valutare la sicurezza del gabapentin rispetto al tramadolo nel trattamento del dolore cronico di origine neuropatica o mista nei bambini da 3 mesi a 18 anni di et¿ non compiuti.
3. Caratterizzare la relazione farmacocinetica-farmacodinamica (PKPD) della formulazione liquida di gabapentin nella popolazione in studio e fornire la conferma della dose pediatrica raccomandata.
Obiettivi esplorativi addizionali allo studio sono:
4. Descrivere il profilo di metabolomica in seguito ai trattamenti farmacologici.
5. Esplorare i polimorfismi genetici e il loro impatto sulla farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD).
6. Determinare la farmacocinetica del tramadolo nella popolazione in studio e, se possibile, la relazione PKPD nella popolazione pediatrica. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, aged 3 months to less than 18 years at screening (V1). Recruitment will start with patients = 3 years until results from the ongoing non clinical toxicological study will confirm the safety of gabapentin in the age subset 3 months - 3 years
2. Informed consent by parent(s)/legal guardian.
3. Assent by the patient, where applicable.
4. Subjects that meet the diagnostic criteria for neuropathic or mixed pain.
5. Subjects that present with chronic pain defined as the recurrent or continuous pain persisting more than 3 months.
6. Subjects that present with at least moderate pain as defined by average pain intensity of =4/10.
7. Stable underlying disease condition and treatment.
8. In presence of malignant diseases, subjects in clinical remission and/or no expected changes in their therapeutic protocol. |
1. Soggetti maschio o femmina di età compresa tra i 3 mesi e 18 anni non compiuti alla visita di screening (V1). L'arruolamento riguarderà solo i pazienti di età uguale o superiore ai 3 anni fino al momento in cui i risultati dello stdio preclinico tossicologico in corso confermeranno la sicurezza del gabapentin nel sottogruppo 3 mesi-3 anni
2. Consenso informato da parte dei genitori o del rappresentante legale.
3. Assenso del paziente, quando applicabile.
4. Soggetti con criteri diagnostici corrispondenti al dolore di origine neuropatica o mista
5. Soggetti che presentano dolore cronico definito come il dolore ricorrente o continuo persistente per più di 3 mesi. La durata del dolore sarà determinata dalla data della prima comparsa del dolore.
6. Soggetti che presentano un dolore di intensità almeno moderata definito dall’intensità media del dolore =4/10, valutata nel periodo di screening di 3 giorni (il periodo di valutazioni basali, in cui l'intensità del dolore è misurata 2 volte al giorno per 3 giorni; almeno 5 delle 6 valutazioni di intensità del dolore devono essere presenti)
7. Condizioni stabili della malattia di base e del trattamento.
8. In presenza di patologie maligne, soggetti in remissione clinica e/o nessun cambiamento previsto nel loro protocollo terapeutico durante la partecipazione allo studio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Pain duration of more than 5 years.
2. Current use of gabapentin or tramadol.
3. History of failure to respond to adequate treatment by gabapentin or tramadol/opioids for neuropathic pain.
4. History of epileptic condition except febrile seizure disorder.
5. Subjects with sleeping apnoea syndrome of any origin or subjects with history of severe respiratory impairment.
6. Subjects with diagnosis of sickle cell disease.
7. Subjects that present significant cognitive impairment.
8. Subjects that present current, controlled or uncontrolled, co-morbid psychiatric diagnosis.
9. Subjects with history of suicidal ideation or behaviour.
10. Subjects with history of substance abuse in particular opioids
11. Subjects under prohibited concomitant medication.
12. Subjects in need for corticosteroid oral treatment.
13. Subjects born prematurely at or before 36 weeks gestational age if recruited during the first year of age.
14. Subjects with a body mass index (BMI) for age and gender of < 5th percentile or > 95th percentile.
15. Subjects with glomerular filtration rate < 90 mL/min/1.73 m2.
16. Subjects with significant hepatic impairment or with Aspartate Transaminase (AST) or Alanine Transaminase (ALT) enzymes 3 times the upper limit of the age-specific reference range.
17. Subjects with known allergy, hypersensitivity or clinically significant intolerance to gabapentin or tramadol or any component found in the study drugs.
18. Subjects with fructose intolerance, diabetes, glucose-galactose malabsorption or lactase-isomaltase deficiency.
19. Subjects with clinically relevant abnormal ECG.
20. Subjects participating in another clinical interventional trial.
21. Subjects scheduled for surgery or in recovery from surgery occurring within 3 months of baseline assessment.
22. Female subjects who are pregnant or currently lactating.
23. Subjects that failed screening or were previously enrolled in this study. |
1. Durata del dolore superiore a 5 anni.
2. Uso corrente di gabapentin o tramadolo.
3. Pregresso fallimento terapeutico al trattamento con gabapentin, tramadolo/oppioidi per il dolore neuropatico.
4. Pregressa condizione epilettica, ad eccezione delle sole convulsioni febbrili.
5. Soggetti affetti da sindrome da apnea notturna di qualsiasi origine o soggetti con problemi respiratori severi
6. Soggetti con diagnosi di anemia falciforme.
7. Soggetti che presentano significativi deficit cognitivi.
8. Soggetti che attualmente presentano diagnosi di co-morbidità psichiatriche, controllate o non controllate, che potrebbero compromettere la diagnosi e la valutazione del dolore, come gravi condizioni di depressione o psicosi.
9. Soggetti con storia di ideazioni suicide o comportamenti suicidi.
10. Soggetti con storia di abuso di sostanze, in particolare opioidi.
11. Soggetti sottoposti a una terapia concomitante incompatibile con il protocollo di studio (consultare la sezione del protocollo 6.6.2 "Farmaci proibiti”).
12. Soggetti che necessitano di un trattamento orale con corticosteroidi, o infiltrazioni di corticosteroidi, per il trattamento del dolore causato da infiltrazione o compressione delle strutture nervose, ad esempio dei nervi periferici o del midollo spinale.
13. Soggetti nati prematuramente a un'età gestazionale uguale o inferiore a 36 settimane, se arruolati nel primo anno d'età
14. Soggetti con un indice di massa corporea (BMI) <5° percentile o >95° percentile per età e sesso (consultare le tabelle in Appendice 5).
15. Soggetti con velocità di filtrazione glomerulare <90 mL/min/1.73 m2 (equazione di Schwarz).
16. Soggetti con una significativa compromissione della funzionalità epatica o con livelli enzimatici di aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) 3 volte il limite superiore del range di riferimento specifico per l'età.
17. Soggetti che presentano allergia, ipersensibilità o intolleranza clinicamente significativa al gabapentin o al tramadolo o a qualsiasi componente dei farmaci in studio.
18. Soggetti con intolleranza al fruttosio, diabete, malassorbimento di glucosio-galattosio, deficit di lattasi- isomaltasi.
19. Soggetti che presentano un ECG clinicamente anomalo rilevato alla visita di screening (V1), a discrezione del medico sperimentatore/cardiologo.
20. Soggetti che stanno già partecipando ad un altro studio clinico.
21. Soggetti che hanno in programma un intervento chirurgico o in convalescenza da un intervento chirurgico avvenuto da meno di 3 mesi dall’analisi basale.
22. Soggetti femmina gravide o che stanno allattando.
23. Soggetti che non hanno superato lo screening o che sono stati precedentemente arruolati in questo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Average pain score at the end of the treatment period (average of 2 measures each day for 3 days before end of study visit, V10) as assessed by age-appropriate pain scales (FLACC, FPS-R, NRS-11). |
| Valore medio del dolore percepito al termine del trattamento (definito come media di 2 misurazioni al giorno nei 3 giorni precedenti la visita di fine studio, V10). La misurazione del dolore sarà effettuata con scale di misurazione appropriate all’età del paziente (FLACC, FPS-R, NRS-11). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| baseline, end of study |
| basale, fine dello studio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| a) Percentage of responders to treatments, defined as subjects with a 30% reduction from baseline or below or equal to 3/10 of pain intensity assessed by appropriate scale (FLACC, FPS-R, NRS-11).; b) Daily pain intensity assessed by age appropriate scale (FLACC, FPS-R or NRS-11) during dose optimisation. ; c) Observational assessment of pain using the NRS-11 completed by parents and Investigator (or caregiver) at each visit.; d) Self-assessment of pain for children =8 years of age using the FPS-R pain scale at each visit.; e) Extent of pain evaluated as the number of painful areas using the pain charts at screening visit (V1), randomisation (v2) and EOS visit (V10).; f) Number of episodes of breakthrough pain (> 4/10 pain score and use of rescue medications) during treatment period.; g) Number of rescue interventions required during treatment period. ; h) Number of pain-free (< 4/10 average pain score without the use of rescue medications) days during treatment period.; i) Number of participant dropouts due to lack of efficacy.; j) The total cumulative weight normalized dose of each rescue drug. ; k) Quality of life, physical, emotional, social and school functioning and quality of sleep on the PedsQL Generic Core Scales (by parent, patient) assessed at randomisation (V2) and at EOS (V10).; l) Acceptability of treatment (Five-Point Facial Hedonic scale) at EOS visit (V10); m) Global satisfaction with treatment (NRS-11, by parent, patient) at EOS visit (V10). ; n) Clinical Global Impression of Change (CGI-S, CGI-I; by Investigator) at randomisation (V2) for CGI-S and V6 and EOS visit (V10) for CGI-I.; o) Patient/parent Global Impression of Change (PGIC; by parent, patient) at V6 and at EOS visit (V10).; p) Primary (CL/F, Vd/F, Ka) and secondary (AUC, Cmax, Tmax, Css and Cmin) pharmacokinetic parameters for gabapentin and tramadol; q) Systemic exposure to investigational products during maintenance period, as assessed by predicted steady-state concentrations.; r) Incidence of Adverse Events at all visits.; s) Percentage of subjects discontinuing the trial due to treatment-emergent adverse events.; t) Aggressive behaviour in children aged >6 years using the Retrospective-Modified Overt Aggression Scale (R-MOAS) at V2, V6 and EOS visit (V10).; u) Suicidal ideation/behaviour in subjects aged 6 years and older using the Columbia - Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) scores before IMP (screening V1), V6, EOS visit (V10) and end of taper visit (V11).; v) Assessment of blinding: guess of the subject¿s treatment group (by Investigator, parents and subject if at adequate maturity level) at V10 |
| a) Percentuale dei pazienti che rispondono ai trattamenti, definiti come soggetti con una diminuzione del dolore del 30% rispetto alla determinazione basale, o con un¿intensit¿ di dolore minore o uguale a 3/10, valutata attraverso le apposite scale (FLACC, FPS-R, NRS-11).; b) Intensit¿ del dolore giornaliero, determinata con una scala di valutazione adeguata all¿et¿ (FLACC, FPS-R or NRS-11) durante il periodo di ottimizzazione della dose del farmaco; c) Valutazione osservazionale del dolore sulla base della scala NRS-11 compilata dai genitori e dal medico sperimentatore (o da un assistente medico) ad ogni visita.; d) Auto-valutazione del dolore per i pazienti di et¿ =8 anni usando la scala di misurazione FPS-R, ad ogni visita.; e) Estensione del dolore valutata come numero di aree dolorose utilizzando le mappe corporee del dolore durante la visita di screening (V1), di randomizzazione (V2) e la visita di fine studio (V10).; f) Numero di episodi di dolore intenso (caratterizzati da punteggio > 4/10 e uso della terapia di supporto) durante il periodo di trattamento.; g) Numero di interventi necessari con terapia di supporto durante il periodo di trattamento; h) Numero di giorni senza dolore (caratterizzati da punteggio < 4/10 e senza l¿uso della terapia di supporto) durante il periodo di trattamento.; i) Numero di pazienti ritirati dallo studio per inefficacia del trattamento.; j) Determinazione della dose totale di ciascun farmaco di supporto normalizzata per il peso del paziente. ; k) Qualit¿ di vita (fisica, emotiva, sociale e scolastica) e qualit¿ del sonno misurate con le scale di misurazione ¿PedsQL Generic Core Scales¿ (compilate dai genitori e dai pazienti) alla visita di randomizzazione (V2) e alla visita di fine studio (V10).; l) Accettabilit¿ del trattamento valutata con la scala di misurazione ¿Five-Point Facial Hedonic scale¿ effettuata alla visita di fine studio (V10).; m) Soddisfazione globale rispetto al trattamento (valutazione con scala NRS-11 da parte dei genitori e dei pazienti) alla visita di fine studio (V10).; n) Impressione globale di cambiamento clinico valutata con le scale di misurazione ¿CGI-S e CGI-I¿ (da parte del medico sperimentatore), attraverso il test CGI-S alla visita di randomizzazione (V2) ed il test CGI-I alla visita V6 e alla visita di fine studio (V10). ; o) Impressione globale di cambiamento del paziente valutata con la scala di misurazione PGIC (da parte dei genitori e dei pazienti) alla visita V6 e alla visita di fine studio (V10).; p) Valutazione dei parametri farmacocinetici primari (CL/F, Vd/F, Ka) e secondari (AUC, Cmax, Tmax, Css and Cmin) del gabapentin e del tramadolo. ; q) Esposizione sistemica ai farmaci in studio durante il periodo di mantenimento, determinata attraverso le concentrazioni previste a steady-state. ; r) Incidenza degli eventi avversi ad ogni visita.; s) Percentuale di soggetti che hanno interrotto lo studio per eventi avversi dovuti al trattamento.; t) Rilevamento di comportamenti aggressivi in bambini con pi¿ di 6 anni di et¿ utilizzando la scala di valutazione ¿Retrospective-Modified Overt Aggression Scale¿ (R-MOAS) alle visite V2, V6 e alla visita di fine studio (V10).; u) Rilevamento di tendenze suicide (ideazione e comportamento suicida) in bambini con pi¿ di 6 anni di et¿ utilizzando la scala ¿Columbia - Suicide Severity Rating Scale¿ (C-SSRS) alla visita di screening (V1), (V6), alla visita di fine studio (V10) e alla visita di fine riduzione dose dei farmaci di studio (V11).; v) Valutazione del cieco: indicazione del trattamento terapeutico ricevuto (da parte dell¿Investigatore, dei genitori e del paziente se ha raggiunto un livello di maturit¿ adeguato) alla visita V10. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| baseline, end of study; daily during dose optimisation; monthly; monthly; screening, randomization, end of study; daily during treatment pedriod; daily during treatment period; daily during treatment pain; end of study; end of syudy; randomization, end of study; end of study; end of study; randomization, end of optimization phase, end of study; end of optimization phase, end of study; sparse sampling during the study or at the end of the study; sparse sampling during the study or at the end of the study; monthly; end of the study; randomisation, end of optimization phase, end of study; end of optimization phase, and of study, end of tapering; end of study |
| basale, fine dello stusio; giornaliero durante il periodo di ottimizzazione della terapia; mensile; mensile; screening, randomizzazione, fine dello studio; giornaliero durante il periodo di trattamento; giornaliero durante il periodo di trattamento; giornaliero durante il periodo di trattamento; fine dello studio; fine dello studio; randomizzazione, fine dello studio; fine dello studio; fine dello studio; randomizzazione, fine della fase di ottimizzazione, fine dello studio; fine della fase di ottimizzazione , fine dello studio; sparse sampling durante lo studio o alla fine dello studio; sparse sampling durante lo studio o alla fine dello studio; mensile; fine dello studio; randomizzazione, fine della fase di ottimizzazione della dose, fine dello studio; fine della fase di ottimizzazione, |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Metabolomics |
| Metabolomica |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| double-dummy |
| double-dummy |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 15 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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