Clinical Trial Results:
Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation for continuous renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury (RICH-Trial).
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Summary
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EudraCT number |
2014-004854-33 |
Trial protocol |
DE |
Global end of trial date |
03 Jan 2020
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Jan 2021
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First version publication date |
08 Jan 2021
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
03-AnIt-14/UKM14_0066
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02669589 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
University Hospital Muenster
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Sponsor organisation address |
Albert-Schweitzer-Campus 1, D5, Münster, Germany, 48149
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Public contact |
Dept. of Anesthesiology, University Hospital Muenster, +49 02518347255, rich@anit.uni-muenster.de
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Scientific contact |
Dept. of Anesthesiology, University Hospital Muenster, +49 02518347255, rich@anit.uni-muenster.de
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Sep 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
03 Jan 2020
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
Effect of regional citrate anticoagulation (RCA) for CRRT in critically ill patients on filter life span and all cause 90-day mortality compared to systemic heparin anticoagulation for CRRT
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Protection of trial subjects |
All patients will receive standard intensive care therapy. As no pharmacological therapy for AKI exists, the management of AKI remains primarily supportive, with renal replacement therapy serving as a cornerstone of therapy in patients with severe kidney injury. None of the patients in both groups (‘early’ and ‘late’ group) will be exposed to additional risks. Participation in this study will be voluntary. Written informed consent will be obtained from patients.
This study will be performed in accordance with the revision of the Declaration ofHelsinki (2008). Study protocol, patient information and informed consent have been submitted to the ethics committees of the University of Münster for appraisal. Once the protocol is approved, the documents will be submitted to the ethics committees of all participating centers for appraisal. The study will be directly started in these centers, in which the local ethics committee has approved the study. The principal investigator will inform the ethics committee about any changes in the study protocol. The treating investigator will inform the patient about the nature of the trial, its aims, expected advantages as well as possible risks. Each patient must consent in writing to participate in the study. The patient must be given enough time andopportunity to decide on participation and to clarify any questions before the beginning of documentation of the study.
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Background therapy |
The patient’s primary physicians will determine the remainder of patient management consistent with established best practices with the management of critically ill patients. | ||
Evidence for comparator |
Multiple pharmacologic interventions have shown promise in animal models of AKI, however no agents have been demonstrated to be efficacious in clinical practice. As a result, the management of AKI remains primarily supportive, with CRRT serving as the cornerstone of therapy in critically ill patients with severe AKI. To investigate the best anticoagulant for CRRT, we will randomly assign patients with CRRTdependent AKI to receive either regional citrate or systemic heparin anticoagulation. A placebo group of patients treated with continuous CRRT without any anticoagulation is ethically not acceptable. | ||
Actual start date of recruitment |
04 Jan 2016
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Long term follow-up planned |
Yes
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Long term follow-up rationale |
Scientific research | ||
Long term follow-up duration |
1 Years | ||
Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 596
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Worldwide total number of subjects |
596
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EEA total number of subjects |
596
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
217
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From 65 to 84 years |
360
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85 years and over |
19
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Recruitment
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Recruitment details |
Patients were recruited from March 2016 (First Patient In) until January 2019 and followed up until January 2020 (Last Patient Out) | |||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
A total of 5069 patients were screened for inclusion, of whom 638 patients were enrolled and randomized. 42 patients had to be excluded from the analysis due to incomplete consent process according to the European regulations. 596 patients were included in the primary analysis. | |||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall trial (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Single blind | |||||||||
Roles blinded |
Subject | |||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Regional citrate anticoagulation | |||||||||
Arm description |
Anticoagulation for continuous renal replacement therapy via regional citrate | |||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Regional anticoagulation with citrate
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Anticoagulant and preservative solution for blood
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Routes of administration |
Extracorporeal use
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Dosage and administration details |
Individual doses according to published protocols (target aPPT: 45-60s)
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Arm title
|
Systemic heparin anticoagulation | |||||||||
Arm description |
Continuous renal replacement therapy with systemic heparin anticoagulation | |||||||||
Arm type |
Active comparator | |||||||||
Investigational medicinal product name |
Heparin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Anticoagulant and preservative solution for blood
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
Dose of anticoagulation: individual doses according to published protocols (target aPPT: 45-60s)
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Regional citrate anticoagulation
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Reporting group description |
Anticoagulation for continuous renal replacement therapy via regional citrate | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Systemic heparin anticoagulation
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Reporting group description |
Continuous renal replacement therapy with systemic heparin anticoagulation | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Regional citrate anticoagulation
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Reporting group description |
Anticoagulation for continuous renal replacement therapy via regional citrate | ||
Reporting group title |
Systemic heparin anticoagulation
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Reporting group description |
Continuous renal replacement therapy with systemic heparin anticoagulation | ||
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End point title |
Filter life span | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
During continuous renal replacement therapy up to 1 year
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Statistical analysis title |
Primary efficacy analysis (filter life span) | ||||||||||||
Comparison groups |
Regional citrate anticoagulation v Systemic heparin anticoagulation
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Number of subjects included in analysis |
583
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
< 0.0001 | ||||||||||||
Method |
Mixed models analysis | ||||||||||||
Parameter type |
Median difference (final values) | ||||||||||||
Point estimate |
11.23
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
8.16 | ||||||||||||
upper limit |
14.31 | ||||||||||||
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End point title |
Overall survival | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
up to 90 days
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Statistical analysis title |
Primary analysis (overall survival) | ||||||||||||
Comparison groups |
Regional citrate anticoagulation v Systemic heparin anticoagulation
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Number of subjects included in analysis |
596
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.0538 | ||||||||||||
Method |
Regression, Cox | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.792
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.626 | ||||||||||||
upper limit |
1.004 | ||||||||||||
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End point title |
ICU length of stay | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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||||||||||||
End point timeframe |
up to 1 year
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Hospital length of stay | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
during primary hospital stay
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Duration of renal replacement therapy | ||||||||||||
End point description |
|||||||||||||
End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
during primary continuous renal replacement therapy
|
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|||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
|
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End point title |
Bleeding complication | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
|
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End point timeframe |
during ICU stay
|
|||||||||
|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Transfusion requirement | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
during primary continuous renal replacement therapy
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Rate of Infection | |||||||||
End point description |
The rate of infection during ICU stay is defined as new infection in patients with pre-existing infection but with another pathogen than baseline or without baseline infection at baseline after initiation of renal replacement therapy up to the end of ICU stay or day 28 (whatever occurred first).
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
during primary ICU stay
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
MAKE 28 | |||||||||
End point description |
Major adverse kidney event (MAKE) will be defined as the composite of death, use of renal replacement therapy and missing renal recovery
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from randomization up to day 28
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
MAKE on day 60 | |||||||||
End point description |
Major adverse kidney event (MAKE) will be defined as the composite of death, use of renal replacement therapy and missing renal recovery
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from randomization up to day 60
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
MAKE on day 90 | |||||||||
End point description |
Major adverse kidney event (MAKE) will be defined as the composite of death, use of renal replacement therapy and missing renal recovery
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from randomization up to day 90
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
MAKE after 1 year | |||||||||
End point description |
Major adverse kidney event (MAKE) will be defined as the composite of death, use of renal replacement therapy and missing renal recovery
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from Randomization up to 1 year
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Recovery of renal function day 28 | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days after randomization
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Renal recovery on day 60 | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 days after randomisation
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|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Renal Recovery on day 90 | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
90days after randomization
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
|
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End point title |
Renal recovery after 1 year | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1 year after randomization
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|
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Requirement of renal replacement therapy on day 28 | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days after randomization
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Requirement of renal replacement therapy on day 60 | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 days after randomisation
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Requirement of renal replacement therapy on day 90 | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
90 days after randomisation
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
Requirement of renal replacement therapy after 1 year | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1 year after randomisation
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
SOFA-Score at baseline | ||||||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
at baseline
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
SOFA score at day 14 | ||||||||||||
End point description |
SOFA scores was documented during the primary ICU stay.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
14 days after randomisation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
SOFA score at day 21 | ||||||||||||
End point description |
SOFA scores was documented during the primary ICU stay.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
21 days after randomisation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
SOFA score at day 28 | ||||||||||||
End point description |
SOFA scores was documented during the primary ICU stay.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
28 days after randomization
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
28-day all cause mortality | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
from randomisation up to day 28
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
60-day all cause mortality | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
60 day after randomisation
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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End point title |
1 year all cause mortality | |||||||||
End point description |
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
1 year after randomisation
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| No statistical analyses for this end point | ||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
AEs including SAEs will be recorded from the time the first dose of heparin or citrate is administered (day 1). Documentation on the AE form will be required up to discharge of the ICU.
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Adverse event reporting additional description |
AKI is frequently caused by severe sepsis/septic shock, extended surgical procedures or traumatic events. Death and other AKI or Sepsis-related events was documented as clinical results. These were only be documented as AE if a reasonable causal relationship to the IP was suspected or they were unexpected in the context of the underlying disease.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Regional citrate anticoagulation
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Reporting group description |
300 patientes were randomized to receive anticoagulation for continuous renal replacement therapy with regional citrate. 6 patients do not receive primary continuous renal replacement therapy. 61 were randomized to receive anticoagulation with heparine, but later they also received regional citrate anticoagulation. Adverse events were analysed for all patients who receive regional citrate anticoagulation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Systemic heparin anticoagulation
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Reporting group description |
Adverse events were analysed for all patients who receive systemic anticoagulation. 296 patientes were randomized to receive anticoagulation for continuous renal replacement therapy with systemic heparin. 4 patients do not receive primary continuous renal replacement therapy. 41 were randomized to receive anticoagulation with citrate, but later they also received systemic heparin anticoagulation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 0% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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16 Jun 2017 |
Inclusion and exclusion criteria have been amended.
- patients with previous renal replacement therapy due to acude kidney injury in the last 90 days were also allowed
- patients with pre-existing kidney disease not requiring RRT with GFR < 30mL/min were also allowed
In addition, the definition of Sepsis and septic shock followed the new guidelines. In 2016, the Surviving Sepsis Campaign introduced the new Sepsis3 guidelines. According to this new definition, the inclusion criteria regarding sepsis was amended.
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
