| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic pain of neuropathic or mixed origin |
| Dolore cronico di origine neuropatica o mista |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Chronic pain |
| Dolore cronico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10054095 |
| E.1.2 | Term | Neuropathic pain |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
to evaluate the efficacy of gabapentin as adjunctive therapy to morphine in the treatment of severe chronic neuropathic or mixed pain in children
from 3 months to less than 18 years of age assessed by the difference in average pain scores between treatment arms at the end of the treatment
period. |
| L'obiettivo primario di questo studio è quello di valutare l'efficacia del gabapentin come terapia aggiuntiva alla morfina per il trattamento del dolore cronico severo di origine neuropatica o mista nei bambini da 3 mesi a meno di 18 anni di età. L’efficacia è misurata come differenza delle valutazioni medie del dolore tra i due trattamenti alla fine del periodo di terapia. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To assess the effect of gabapentin as adjunctive therapy to morphine compared to morphine alone on quality of life (physical, emotional, social and school functioning) and
global satisfaction with treatment.
2.To assess the safety of gabapentin combined with morphine compared to morphine alone in the treatment of severe neuropathic or mixed pain
in children from 3 months to less than 18 years of age.
3.To characterise the population pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD) relationship of gabapentin liquid formulation with and without
morphine and provide confirmation of the recommended paediatric dose.
Additional exploratory objectives of the study are:
4.To explore the metabolomic profile of drug treatments.
5.To explore genetic polymorphisms and their impact on pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD). |
1. Valutare l’effetto del gabapentin come terapia aggiuntiva alla morfina in confronto con la morfina tal quale sulla qualità di vita (fisica, emotiva, sociale e scolastica) e il livello di soddisfazione globale dovuto al trattamento.
2. Valutare la sicurezza del gabapentin in combinazione con morfina in confronto con la morfina in terapia singola, nel trattamento del dolore cronico severo di origine neuropatica o mista nei
bambini da 3 mesi a 18 anni di età non compiuti.
3.Caratterizzare la relazione farmacocinetica-farmacodinamica di popolazione (PK/PD) della formulazione liquida di gabapentin con e senza morfina e fornire la conferma della dose pediatrica raccomandata.
Obiettivi esplorativi addizionali allo studio sono:
4. Descrivere il profilo di metabolomica in seguito ai trattamenti farmacologici.
5. Esplorare i polimorfismi genetici e il loro impatto sulla farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Male or female, aged 3 months to less than 18 years at screening (V1)
2.Informed consent by parent(s) and/or legal guardian according to each country legal requirement.
3.Assent, where applicable, according to each country legal requirement.Informed (co-) consent of child, where applicable, according to each country legal requirement.
4.Subjects that meet the diagnostic criteria for neuropathic or mixed pain.
5.Subjects that present with chronic pain defined as the recurrent or continuous pain persisting more than 3 months.
6.Subject that present with severe pain as defined by average pain intensity of =7 /10 as assessed during a 3-day screening period
7.Stable underlying disease condition and treatment.
8.Patients with Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy, when in clinical remission or maintenance phase of their therapeutic protocol. |
1. Soggetti maschio o femmina di età compresa tra i 3 mesi e 18 anni non compiuti alla visita di screening (V1).
2. Consenso informato da parte dei genitori o del rappresentante legale.
3. Assenso del paziente, quando applicabile, in accordo con le vigenti leggi locali di ciascun paese.Il (co-) consenso informato del minore, dove applicabile, in base ai requisiti legali di ciascun paese.
4. Soggetti con criteri diagnostici corrispondenti al dolore di origine neuropatica o mista
5. Soggetti che presentano dolore cronico definito come il dolore ricorrente o continuo persistente per più di 3 mesi.
6. Soggetti che presentano un dolore di intensità severa definito dall’intensità media del dolore =7/10, valutata nel periodo di screening di 3 giorni
7. Condizioni stabili della malattia di base e del trattamento.
8.Pazienti con neuropatia periferica indotta da chemioterapia, quando in remissione clinica o nella fase di mantenimento del loro protocollo terapeutico
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Pain duration of more than 5 years.
2.Current use of gabapentin.
3.Current use of strong opioids (morphine, methadone, fentanyl, ketamine, oxycodone).
4.History of failure to respond to adequate treatment by gabapentin or opioids for neuropathic pain.
5.History of epileptic condition (except febrile seizure disorder).
6.Subjects with diagnosis of sickle cell disease.
7.Subjects that present significant cognitive impairment.
8.Subjects that present current, controlled or uncontrolled, co-morbid psychiatric diagnosis that can impair pain diagnosis and assessment
such as severe depressive conditions or psychosis.
9.Subjects with history of or current suicidal ideation or behaviour.
10.Subjects with history of substance abuse in particular opioids.
11.Subjects under prohibited concomitant medication .
12.Subjects with a body mass index (BMI) for age and gender of < 5th percentile or > 95th percentile (charts provided as Appendix 3).
13.Subjects with significant renal impairment, i.e., glomerular filtration rate < 90 mL/min/1.73 m2 (Revised Schwarz equation).
14.Subjects with significant hepatic impairment or with Aspartate Transaminase (AST) or Alanine Transaminase (ALT) enzymes 3 times the
upper limit of the age-specific reference range.
15.Subjects in need for corticosteroid oral treatment or corticosteroid infiltrations to treat pain caused by infiltration or compression of neural
structures, e.g. peripheral nerves or spinal cord.
16.Subjects with clinically relevant abnormal ECG at the screening visit in the discretion of the Investigator/cardiologist.
17.Subjects with known allergy, hypersensibility or clinically significant intolerance to gabapentin or any component found in the study drugs.
18.Subjects with fructose intolerance, diabetes, glucose-galactose malabsorption or lactase-isomaltase deficiency.
19.Subjects participating in another clinical interventional trial.
20.Subjects scheduled for surgery or in recovery from surgery occurring within 3 months of baseline assessment.
21.Female subjects who are pregnant or currently lactating.
22.Subjects that failed screening or were previously enrolled in this study.
23.Patients with Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy, when in induction phase of their therapeutic protocol. |
1. Durata del dolore superiore a 5 anni.
2. Uso corrente di gabapentin
3. Uso corrente di oppioidi forti (morfina, metadone, fentanil, ketamina, ossicodone).
4. Pregresso fallimento terapeutico al trattamento con gabapentin o oppioidi per il dolore neuropatico
5. Pregressa condizione epilettica, ad eccezione delle sole convulsioni febbrili.
6. Soggetti con diagnosi di anemia falciforme.
7. Soggetti che presentano significativi deficit cognitivi.
8.Soggetti che attualmente presentano diagnosi di co-morbidità psichiatriche, controllate o non controllate, che potrebbero compromettere la diagnosi e la valutazione del dolore, come gravi condizioni di depressione o psicosi.
9. Soggetti con storia pregressa o attuale di ideazioni suicide o comportamenti suicidi.
10. Soggetti con storia di abuso di sostanze oppioide
11. Soggetti sottoposti a una terapia concomitante incompatibile con il protocollo di studio (consultare la sezione del protocollo 5.6.3.1 "Farmaci proibiti")
12. Soggetti con un indice di massa corporea (BMI) <5° percentile o >95° percentile per età e sesso (consultare le tabelle in Appendice 3).
13. Soggetti con significativa compromissione della funzionalità renale, per es. con velocità di filtrazione glomerulare <90 mL/min/1.73 m2 (equazione di Schwarz).
14. Soggetti con una significativa compromissione della funzionalità epatica o con livelli enzimatici di aspartato transaminasi (AST) o alanina transaminasi (ALT) 3 volte il limite superiore del range di riferimento specifico per l'età.
15. Soggetti che necessitano di un trattamento orale con corticosteroidi, o infiltrazioni di corticosteroidi, per il trattamento del dolore causato da infiltrazione o compressione delle strutture nervose, ad esempio dei nervi periferici o del midollo spinale.
16. Soggetti che presentano un ECG clinicamente anomalo rilevato alla visita di screening (V1), a discrezione del medico sperimentatore/cardiologo.
17. Soggetti che presentano allergia, ipersensibilità o intolleranza clinicamente significativa al gabapentin o a qualsiasi componente dei farmaci in studio.
18. Soggetti con intolleranza al fruttosio, con diabete, con malassorbimento di glucosio-galattosio, o con deficienza da lattato-isomaltato.
19. Soggetti che stanno già partecipando ad un altro studio clinico.
20. Soggetti che hanno in programma un intervento chirurgico o in convalescenza da un intervento chirurgico avvenuto da meno di 3 mesi dall’analisi basale.
21. Soggetti femmina gravide o che stanno allattando.
22. Soggetti che non hanno superato lo screening o che sono stati precedentemente arruolati in questo studio.
23.Pazienti con neuropatia indotta da chemioterapia, quando nella fase iniziale del loro protocollo terapeutico.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Average pain scores in the two treatment groups (average of 2
measures each day for 3 days before end of study visit V10) assessed by
age-appropriate pain scales (FLACC. FPS-R, NRS-11). |
| Intensità media del dolore nei due gruppi di trattamento (definita come la media di due misure prese ogni giorno per 3 giorni prima della fine dello studio, alla visita V10) determinata con una scala di valutazione adeguata all’età (FLACC, FPS-R o NRS-11) durante il periodo di ottimizzazione della dose del farmaco |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Basale,fine studio |
| Baseline, End of study |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
a) Percentage of responders to treatments, defined as subjects with a 30% reduction from baseline in assessment scale (FLACC, FPS-R, NRS-11).
b) Average daily pain intensity, assessed by age appropriate scale (FLACC, FPS-R or NRS-11) during dose optimization.
c) Observational assessment of pain using the NRS-11 completed by parents and Investigator (or caregiver) at each visit.
d) Self-assessment of pain for children =8 years of age using the FPS-R pain scale at each visit.
e) Extent of pain evaluated as the number of painful areas using the pain charts at screening visit (V1), randomisation (v2) and EOS visit (V10).
f) Number of episodes of breakthrough pain (>7/10 pain score and use of rescue medications) during treatment period.
g) Number of rescue interventions required during treatment period.
h) Number of pain-free days (<4/10 average pain score without the use of rescue medications) during treatment period.
i) Participant dropouts due to lack of adequate pain response.
j) The total cumulative weight normalized dose of each rescue drug.
k) Quality of life, physical, emotional, social and school functioning and quality of sleep on the PedsQL Generic Core Scales (by parent, patient)
assessed at randomisation (V2) and at EOS (V10).
l) Acceptability of treatment (Five Point Facial Hedonic Scale) at EOS visit (V10).
; m) Global satisfaction with treatment (NRS-11, by parent, patient) at EOS visit (V10). n) Clinical Global Impression of Change (CGI-S, CGI-I; by Investigator) at randomization (V2) for CGI-S and V6 and EOS visit (V10) for CGI-I. o) Patient/parent Global Impression of Change (PGIC; by parent,patient) at V6 and EOS visit (V10). p) Primary (CL/F, Vd/F, Ka) and secondary (AUC, Cmax, Tmax, Css and Cmin) pharmacokinetic parameters for gabapentin. q) Systemic exposure to investigational product during maintenance period, as assessed by predicted steady-state concentrations. r) Incidence of Adverse Events at all visits. s) Percentage of subjects discontinuing the Trial due to treatment emergent adverse events. t) Aggressive behaviour in children aged >6 years using the Retrospective Modified Overt Aggression Scale (R-MOAS) at V2, V6 and EOS visit (V10). u) Suicidal ideation/behaviour in subjects aged 6 years and older using the Columbia - Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) scores before IMP (screening V1), V6, EOS visit (V10) and taper visit (V11). v) Assessment of blinding: guess of the subject's treatment group (by Investigator, parents and subject if at adequate maturity level) at V10 |
a) Percentuale dei pazienti che rispondono al trattamento, definita come soggetti con
riduzione del dolore del 30% rispetto al basale nella scala di valutazione (FLACC, FPS-R, NRS-11).
b) Intensità del dolore medio giornaliero, valutato in base a una scala di valutazione adeguata all'età (FLACC, FPS-R o NRS-11) durante il periodo dell'ottimizzazione della dose.
c) Valutazione osservazionale del dolore sulla base della scala NRS-11 compilata dai
genitori e dal medico sperimentatore (o da un assistente medico) ad ogni visita.
d) auto-valutazione del dolore per i pazienti =8 anni di età con la scala del dolore FPS-R ad ogni visita.
e) Intensità del dolore valutato come il numero di zone dolorose usando i grafici del dolore alla visita di screening (V1), randomizzazione (V2) e visita di fine studio (V10).
f) numero di episodi di dolore intenso (caratterizzati dal punteggio > 7/10 e l'uso di farmaci di supporto durante il periodo di trattamento).
g) Numero di interventi di soccorso richiesti durante periodo di trattamento.
h) Numero di giorni senza dolore (caratterizzati da punteggio < 4/10 e senza l’uso della terapia di supporto) durante il periodo di trattamento.
i) Numero di pazienti ritirati dallo studio per mancanza di un’adeguata risposta al trattamento.
j) Determinazione della dose totale di ciascun farmaco di supporto normalizzata per il peso del paziente.
k) Qualità di vita (fisica, emotiva, sociale e scolastica) e qualità del sonno misurate con le scale di misurazione “PedsQL Generic Core Scales” (compilate dai genitori e dai pazienti).
l) Accettabilità del trattamento valutata con la scala di misurazione “Five-Point Facial Hedonic scale”.
; m) Soddisfazione globale rispetto al trattamento (valutazione con scala NRS-11 da parte dei genitori e dei pazienti). n) Impressione globale di cambiamento clinico valutata con le scale di misurazione “CGI-S e CGII”(da parte del medico sperimentatore) alla randomizzazione (V2) per CGI-S e V6 e alla fine dello studio (V10) per CGI-I. o) Impressione globale di cambiamento del paziente valutata con la scala di misurazione PGIC (da parte dei genitori e dei pazienti). p) Determinazione dei parametri farmacocinetici, primari (CL / F, Vd / F, Ka) e secondari (AUC, Cmax, Tmax, Css e C min) di gabapentin. q) Esposizione sistemica al prodotto sperimentale durante il periodo di mantenimento, come determinata in base alle concentrazioni previste allo steady-state. r) Incidenza degli eventi avversi. s) Percentuale di soggetti che hanno interrotto lo studio per eventi avversi dovuti al trattamento. t) Rilevamento di comportamenti aggressivi in bambini con più di 6 anni di età utilizzando la scala di valutazione “Retrospective-Modified Overt Aggression Scale” (R-MOAS). u) Rilevamento di tendenze suicide (ideazione e comportamento suicida) in bambini con più di 6 anni di età utilizzando la scala “Columbia - Suicide Severity Rating Scale” (C-SSRS). v) Valutazione del cieco: determinazione del gruppo di trattamento (da parte dell’Investigatore, dei genitori e del paziente se ha raggiunto un livello di maturità adeguato). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
a) Baseline, end of study
b) Daily during dose optimisation
c) Monthly
d) Monthly
e) Daily during treatment period
f) Daily during treatment period.
g) Daily during treatment period.
h) Daily during treatment period
i) End of study
j) End of study
k) Randomisation, end of study
l) End of study
; m) End of study n) Randomisation, end of optimisation phase, end of study o) End of optimisation phase, end of study p) Sparse sampling during study or end of study q) Sparse sampling during study or end of study r) Monthly s) End of study t) Randomisation, end of optimisation phase, end of study u) Screening, End of optimisation phase, end of study, end of taper v) End of study |
a) basale, fine dello studio
b) quotidianamente durante l'ottimizzazione della dose
c) mensile
d) mensile
e) quotidianamente durante il periodo di trattamento
f) quotidianamente durante periodo di trattamento.
g) quotidianamente durante il periodo di trattamento.
h) quotidianamente durante il periodo di trattamento
i) fine dello studio
j) fine dello studio
k) randomizzazione, fine dello studio
l) fine dello studio
; m) alla fine dello studio n) alla randomizzazione, alla fine della fase di ottimizzazione, alla fine dello studio o) alla fine della fase di ottimizzazione, alla fine dello studio p) campionamento ridotto durante lo studio o alla fine dello studio q) campionamento ridotto durante lo studio o alla fine dello studio r) mensilmente s) alla fine dello studio t) alla randomizzazione |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| morfina background therapy |
| morphine background therapy |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Albania |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Netherlands |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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