E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Diabetic macular edema (DME) |
Edema macular diabético (EMD) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Diabetic macular edema (DME) is a manifestation of Diabetic Retinopathy - damage to the blood vessels of the retina caused by complications of diabetes. |
El edema macular diabético (EMD) es una manifestación de retinopatía diabética - lesión a los vasos sanguíneos de la retina causados por complicaciones asociadas a la diabetes |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10057934 |
E.1.2 | Term | Diabetic macular edema |
E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.1 |
E.1.2 | Level | SOC |
E.1.2 | Classification code | 10015919 |
E.1.2 | Term | Eye disorders |
E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of long-term treatment with 2 mg aflibercept via different intravitreal (IVT) treatment regimens to subjects with DME pre-treated for at least one year. |
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia del tratamiento a largo plazo con 2 mg de aflibercept mediante regímenes terapéuticos distintos intravítreos en sujetos con EMD tratados previamente al menos durante un año |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective is to assess the safety and tolerability of different treatment regimens of aflibercept in this population. |
El objetivo secundario es evaluar la seguridad y la tolerabilidad de regímenes de tratamiento diferentes con aflibercept en esta población |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
To be met at screening and baseline for this study 1. Adults of either sex, >= 18 years of age 2. The subject's history of aflibercept treatment meets all of the following: a. Treatment in the study eye was initiated with five monthly (-1 week / +2 weeks) doses of 2 mg aflibercept and improvements of visual and anatomic outcomes were observed and documented. b. Following the above initiation phase, the intervals between treatments were between 6 weeks and 12 weeks (one exception will be allowed). c. The interval between the last two pre-study injections was ? 8 weeks, and visual and anatomic outcomes have been stable over this interval. d. The subject received the last IVT injection of aflibercept in the study eye 8 weeks (±10 days) before the first planned treatment / randomization in this study. e. Total prior treatment duration with aflibercept (i.e. from first aflibercept treatment ever to enrollment into this study) was 1 year or longer. 3. Willingness and ability to comply with clinic visits and study-related procedures 4. Women and men of reproductive potential must agree to a method of highly effective contraception (as defined by the Clinical Trials Facilitation group [CTFG] from 15 SEP 2014) 5. Negative pregnancy test (serum test at screening; urine dip stick test at baseline; women of childbearing potential only) 6. Signed written informed consent
To be met at initiation of pre-study aflibercept treatment: 7. Type-1 or -2 diabetes mellitus 8. Diagnosis of DME secondary to diabetes mellitus involving the center of the macula (defined as the area of the center subfield on OCT) in the study eye 9. Decrease in vision determined to be primarily the result of DME in the study eye 10. BCVA in the study eye of ETDRS letter score 73 to 24. This corresponds to a Snellen equivalent of approximately 20/40 to 20/320. |
Criterios que deben cumplirse en la selección y el inicio de este estudio 1. Adultos de cualquier sexo, >= 18 años 2. Los antecedentes del sujeto en relación con el tratamiento con aflibercept cumplen todo lo siguiente: a. El tratamiento en el ojo del estudio se inició con cinco dosis mensuales (-1 semana/+2 semanas) de 2 mg de aflibercept, y se observaron y documentaron mejoras en los resultados visuales y anatómicos. b. Después de la fase de iniciación anterior, los intervalos entre tratamientos fueron de entre 6 y 12 semanas (se permitirá una excepción). c. El intervalo entre las dos últimas inyecciones previas al estudio fue de ? 8 semanas, y los resultados visuales y anatómicos fueron estables durante este intervalo. d. El sujeto recibió la última inyección IVT de aflibercept en el ojo del estudio 8 semanas (±10 días) antes del primer tratamiento proyectado/de la aleatorización en este estudio. e. La duración del tratamiento total previo con aflibercept (es decir, desde el primer tratamiento con aflibercept hasta la inclusión en el estudio) fue de 1 año o más. El cumplimiento del criterio 2 se comprobará a partir de la documentación médica disponible. Si no existe información disponible, se considerará que no se ha cumplido este criterio de inclusión y el sujeto no podrá participar en el estudio. 3. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas clínicas y los procedimientos relacionados con el estudio 4. Las mujeres y los hombres fértiles deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo de gran eficacia (según la definición del Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos [CTFG] del 15 de septiembre de 2014): 5. Prueba de embarazo negativa (prueba en suero en la selección; prueba con tira reactiva en orina en el inicio; solo mujeres fértiles) 6. Consentimiento informado por escrito firmado
Lo siguiente debe cumplirse en el inicio del tratamiento con aflibercept previo al estudio La comprobación del cumplimiento de estos criterios se basará en la documentación médica disponible. Si no existe información disponible, se considerará que no se ha cumplido este criterio de inclusión concreto y el sujeto no podrá participar en el estudio. 7. Diabetes mellitus tipo 1 o 2 8. Diagnóstico de EMD secundario a la diabetes mellitus con afectación del centro de la mácula (definida como la zona del subcampo central de la TCO) en el ojo del estudio 9. Disminución de la visión determinada principalmente como el resultado de EMD en el ojo del estudio 10. MAVC en el ojo del estudio con una puntuación de letras ETDRS de 73 a 24 Esto equivale a aproximadamente 20/40 a 20/320 en el test de Snellen. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
At initiation of pre-study aflibercept treatment 1. Previous treatment with anti-angiogenic drugs in study eye (e.g. pegaptanib sodium, bevacizumab, ranibizumab or aflibercept) within the last 12 weeks before initiation of aflibercept pre-study treatment.
At all of the following time points: - Initiation of pre-study aflibercept treatment - Screening for this study - Baseline for this study
2. History of vitreoretinal surgery and/or including scleral buckling in the study eye 3. Prior treatment of the study eye with - Long acting steroids, either periocular or intraocular, in the preceding 120 days or - Iluvien® intravitreal implant at any time 4. Active proliferative diabetic retinopathy (PDR), current iris neovascularization, vitreous hemorrhage, or tractional retinal detachment in the study eye 5. Aphakia in the study eye 6. Cataract surgery within 90 days before aflibercept treatment in the study eye 7. Yttrium-aluminum-garnet capsulotomy in the study eye within 30 days before aflibercept treatment 8. Any other intraocular surgery within 90 days of aflibercept treatment in the study eye 9. Ocular inflammation (including trace or above) or history of uveitis in the study eye 10. Vitreomacular traction or epiretinal membrane in the study eye evident biomicroscopically or on OCT that was thought to affect central vision 11. Pre-retinal fibrosis involving the macula of the study eye 12. Structural damage to the center of the macula in the study eye that was likely to preclude improvement in BCVA following the resolution of macular edema including atrophy of the retinal pigment epithelium, subretinal fibrosis or scar, significant macular ischemia or organized hard exudates 13. Concurrent disease in the study eye, other than DME, that could compromise VA, require medical or surgical intervention during the study period, or could confound interpretation of the results (including advanced glaucoma, retinal vascular occlusion, retinal detachment, macular hole, or choroidal neovascularization of any cause) 14. Myopia of a spherical equivalent prior to any possible refractive or cataract surgery of ? 8 diopters in the study eye 15. Administration of systemic anti angiogenic agents within 180 days before aflibercept treatment 16. Uncontrolled diabetes mellitus as defined by hemoglobin (Hb)A1c > 12.0% 17. Uncontrolled blood pressure (defined as systolic blood pressure > 160 mmHg or diastolic blood pressure > 95 mmHg while subject is sitting confirmed in two separate measurements) 18. Presence of any contraindications indicated in the EU commission/locally approved label for aflibercept
At all of the following time points - Screening for this study - Baseline for this study. 19. Evidence of infectious blepharitis, keratitis, scleritis, or conjunctivitis in either eye 20. Any ocular or periocular infection in the preceding 4 weeks in either eye 21. Filtration surgery for glaucoma in the past or likely to be needed in the future on the study eye 22. Uncontrolled glaucoma (defined as intraocular pressure [IOP] > 25 mmHg despite treatment with antiglaucoma medication) in the study eye 23. Allergy or hypersensitivity to fluorescein 24. Current treatment for a serious systemic infection 25. History of either cerebral vascular accident and/or myocardial infarction within 180 days before aflibercept treatment 26. Renal failure requiring dialysis or renal transplant 27. History of other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug, might affect interpretation of the results of the study, or renders the subject at high risk for treatment complications 28. Significant media opacities, including cataract, in the study eye that interferes with visual acuity, fundus photography or OCT imaging. 29. Breast-feeding women 30. Previous receipt of at least 1 dose of study drug under this protocol 31. Concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s). Exception: A temporal overlap with participation in Bayer study protocol 17850 is acceptable. 32. Close affiliation with the investigational site; e.g. a close relative of the investigator, dependent person (e.g. employee or student of the investigational site). |
Al comienzo del tratamiento con aflibercept previo al estudio 1. Tratamiento previo con fármacos antiangiogénicos en el ojo del estudio (por ejemplo, pegaptanib de sodio, bevacizumab, ranibizumab o aflibercept) en las 12 últimas semanas antes del comienzo del tratamiento con aflibercept previo al estudio. En todos los puntos temporales siguientes - Comienzo del tratamiento con aflibercept previo al estudio - Selección para este estudio - Inicio para este estudio 2. Cirugía vitreorretiniana anterior, incluida indentación escleral en el ojo del estudio 3. Tratamiento anterior en el ojo del estudio con: - Corticoides de acción prolongada, perioculares o intraoculares, en los 120 días anteriores; o - Implante intravítreo Iluvien® en cualquier momento 4. Retinopatía diabética proliferativa (RDP) activa, neovascularización del iris existente, hemorragia vítrea, o desprendimiento de retina traccional en el ojo del estudio 5. Afaquia en el ojo del estudio 6. Operación de cataratas en los 90 días antes del tratamiento con aflibercept en el ojo del estudio 7. Capsulotomía con itrio-aluminio granate en el ojo del estudio en los 30 días antes del tratamiento con aflibercept 8. Cualquier otra operación intraocular en los 90 días antes del tratamiento con aflibercept en el ojo del estudio 9. Inflamación ocular (incluidos indicios o lo anterior) o uveítis previa en el ojo del estudio 10. Tracción vitreomacular o membrana epirretinal en el ojo del estudio detectable biomicroscópicamente o con TCO con afectación de la visión central 11. Fibrosis prerretinal en la que se ve afectada la mácula del ojo del estudio 12. Lesión estructural en el centro de la mácula en el ojo del estudio con posible impedimento de mejora en MAVC después de la resolución del edema macular, incluida atrofia del epitelio pigmentario de la retina, fibrosis o cicatriz subretinal, isquemia macular significativa o placas de exudado duras organizadas 13. Alguna otra patología simultánea en el ojo del estudio, diferente a EMD, que pudiera deteriorar la AV, necesitar intervención médica o quirúrgica durante el periodo del estudio, o derivar en una interpretación errónea de los resultados (como glaucoma avanzado, oclusión vascular de retina, desprendimiento de retina, agujero macular o neovascularización coroidea producida por cualquier causa) 14. Miopía de equivalente esférico antes de una posible operación refractiva o de cataratas ? 8 dioptrías en el ojo del estudio 15. Administración de agentes angiogénicos sistémicos en los 180 días antes del tratamiento con aflibercept 16. Diabetes mellitus no controlada según definición de hemoglobina (Hb)A1c > 12,0 % 17. Presión sanguínea no controlada (definida como una tensión arterial sistólica > 160 mmHg o tensión arterial diastólica > 95 mmHg con el sujeto sentado y confirmadas con dos mediciones diferentes) 18. Presencia de cualquier contraindicación indicada en la comisión de la UE/etiqueta aprobada localmente de aflibercept En todos los puntos temporales siguientes - Selección para este estudio - Inicio para este estudio 19. Indicios de blefaritis, queratitis, escleritis o conjuntivitis infecciosas en alguno de los ojos 20. Cualquier infección ocular o periocular en las 4 semanas anteriores en alguno de los ojos 21. Cirugía filtrante para el glaucoma anterior o con probabilidad de necesitarse en el futuro en el ojo del estudio 22. Glaucoma no controlado (definido como presión intraocular [PIO] > 25 mmHg a pesar del tratamiento con medicación para el glaucoma) en el ojo del estudio 23. Alergia o hipersensibilidad a la fluoresceína 24. Tratamiento existente de infección sistémica grave 25. Accidente cerebrovascular anterior o infarto de miocardio en los 180 días anteriores al tratamiento con aflibercept 26. Insuficiencia renal que necesite diálisis o trasplante de riñón 27. Cualquier otra afección previa, disfunción metabólica, hallazgo en exploraciones físicas o hallazgos de laboratorio clínico que supongan una sospecha razonable de existencia de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar a la interpretación de los resultados o que someta al sujeto a un alto riesgo de complicaciones por el tratamiento 28. Opacidades significativas de los medios, incluidas cataratas, en el ojo del estudio que afecten a la agudeza visual, fotografía del fondo o exploración con TCO. 29. Mujeres en periodo de lactancia 30. Administración anterior de al menos 1 dosis del fármaco del estudio según este protocolo 31. Participación simultánea en otro estudio clínico con productos en investigación. Excepción: una coincidencia temporal con la participación en el protocolo de estudio de Bayer 17850 es aceptable. 32. Relación estrecha con el centro de investigación, por ejemplo, pariente cercano del investigador, persona dependiente (como un empleado o un estudiante del centro de investigación). |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change in ETDRS BCVA letter score for the study eye from baseline to Week 52 |
Cambio en la puntuación de MAVC con la tabla ETDRS en el ojo del estudio desde el momento inicial hasta la semana 52 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 52 weeks of randomized treatment |
Después de 52 semanas de tratamiento aleatorizado |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy variables are: - Change from baseline in ETDRS BCVA letter score for the study eye to Week 100 - Change from baseline in CRT in the study eye to Week 52 - Change from baseline in CRT in the study eye to Week 100 |
Las variables secundarias de la eficacia son: - Cambio en la puntuación inicial de MAVC de letras ETDRS en el ojo del estudio desde el momento inicial hasta la semana 100 - Cambio en la puntuación del ECR en el ojo del estudio desde el momento inicial hasta la semana 52 - Cambio en la puntuación del ECR en el ojo del estudio desde el momento inicial hasta la semana 100 |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
After 52 and 100 weeks of randomized treatment |
Tras las semanas 52 y 100 de tratamiento aleatorizado |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Se compararán dos regímenes de tratamiento con aflibercept con el grupo de referencia |
Two alternative regimens of Afliberceptwill be compared to the reference arm. |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Canada |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Lithuania |
Poland |
Portugal |
Slovakia |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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The end of the study as a whole will be reached as soon as the last visit of the last subject has been reached in all centers in all participating countries (EU and non-EU). |
Última visita del último paciente en todos los centros participantes (dentro y fuera de la UE) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 5 |