| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Diabetic macular edema (DME) |
| Edema maculare diabetico (EMD) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diabetic macular edema (DME) is a manifestation of Diabetic Retinopathy - damage to the blood vessels of the retina caused by complications of diabetes. |
| L'edema maculare diabetico (EMD) ¿ una manifestazione della retinopatia diabetica- danno dei vasi sanguigni della retina causato da complicanze del diabete |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Eye Diseases [C11] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10057934 |
| E.1.2 | Term | Diabetic macular edema |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | SOC |
| E.1.2 | Classification code | 10015919 |
| E.1.2 | Term | Eye disorders |
| E.1.2 | System Organ Class | 10015919 - Eye disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to evaluate the efficacy of longterm treatment with 2 mg aflibercept via different intravitreal (IVT) treatment regimens to subjects with DME pre-treated for at least one
year. |
| Valutare l'efficacia del trattamento a lungo termine con 2 mg di aflibercept mediante diversi regimi di trattamento intravitreale (IVT) a soggetti affetti da EMD pretrattato per circa 1 anno |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The secondary objective is to assess the safety and tolerability of different treatment regimens of aflibercept in this population. |
| Valutare la sicurezza e la tollerabilit¿ dei diversi regimi di trattamento di aflibercept in questa popolazione |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adults of either sex, = 18 years of age
2. The subject's history of aflibercept treatment meets all of the following:
a. Treatment in the study eye was initiated with five monthly (-1 week / +2 weeks) doses of 2 mg aflibercept and improvements of visual and anatomic outcomes were observed and documented.
b. Following the above initiation phase, the intervals between treatments were between 6 weeks and 12 weeks (one exception will be allowed).
c. The interval between the last two pre-study injections was = 8 weeks, and visual and anatomic outcomes have been stable over this interval.
d. The subject received the last IVT injection of aflibercept in the study eye 8 weeks (±10 days) before the first planned treatment / randomization in this study.
e. Total prior treatment duration with aflibercept (i.e. from first aflibercept treatment ever to enrollment into this study) was 1 year or longer.
3. Willingness and ability to comply with clinic visits and study-related procedures
4. Women and men of reproductive potential must agree to a method of highly effective contraception (as defined by the Clinical Trials Facilitation group [CTFG] from 15 SEP 2014)
5. Negative pregnancy test (serum test at screening; urine dip stick test at baseline; women of childbearing potential only)
6. Signed written informed consent
To be met at initiation of pre-study aflibercept treatment:
7. Type-1 or -2 diabetes mellitus
8. Diagnosis of DME secondary to diabetes mellitus involving the center of the macula (defined as the area of the center subfield on OCT) in the study eye
9. Decrease in vision determined to be primarily the result of DME in the study eye
10. BCVA in the study eye of ETDRS letter score 73 to 24. This corresponds to a Snellen equivalent of approximately 20/40 to 20/320 |
1-Adulti maschi o femmine = 18 anni
2-Storia del trattamento con aflibercept del soggetto che soddisfa tutti i seguenti aspetti:
a.Il trattamento all’occhio in studio era iniziato con cinque dosi mensili ( 1 settimana/+2 settimane) di 2 mg di aflibercept e si erano osservati e documentati miglioramenti negli esiti visivi e anatomici.
b.Dopo la suddetta fase iniziale gli intervalli tra i trattamenti sono stati tra 6 e 12 settimane (era consentita un’eccezione).
c.L’intervallo tra le ultime due iniezioni pre studio è stato = 8 settimane e gli esiti visivi e anatomici sono stati stabili in quest’intervallo.
d.Il soggetto ha ricevuto l’ultima iniezione IVT di aflibercept nell’occhio in studio = 8 settimane (±10 giorni) prima del primo trattamento pianificato/randomizzazione in questo studio.
e.La durata totale del trattamento precedente con aflibercept (cioè, dal primo trattamento con aflibercept all'arruolamento in questo studio) è stata = 1 anno.
3-Volontà e la capacità di rispettare le visite cliniche e di studio relative procedure;
4-donne e uomini potenzialmente fertili devono accettare di utilizzare un metodo contracettivo altamente efficace (come definito dal Clinical Trials Facilitation Group[CTFG] dal 15 settembre 2014;
5- test di gravidanza negativo (test su siero allo screening; stick sulle urine al baseline; solo per donne potenzialmente fertili);
6 firma del consenso informato;
Criteri da soddisfare all'inizio del trattamento pre studio con aflibercept:
7-Diabete mellito di tipo 1 o 2
8-Diagnosi di DME secondario a diabete mellito che coinvolge il centro della macula (definita come l’area del sottocampo centrale nella tomografia ottica a coerenza di fase, OCT) nell’occhio in studio
9-Riduzione della vista dovuta principalmente a EMD nell’occhio in studio
10-Miglior acuità visiva corretta (BCVA) dell'occhio in studio secondo il punteggio ETDRS per le lettere pari a 73-24 (corrispondente a un equivalente di Snellen di circa 20/40 - 20/320)
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
At initiation of pre-study aflibercept treatment
1. Previous treatment with anti-angiogenic drugs in study eye (e.g. pegaptanib sodium, bevacizumab, ranibizumab or aflibercept) within the last 12 weeks before initiation of aflibercept pre-study treatment.
At all of the following time points:
¿ Initiation of pre-study aflibercept treatment
¿ Screening for this study
¿ Baseline for this study
2. History of vitreoretinal surgery and/or including scleral buckling in the study eye
3. Prior treatment of the study eye with
¿ - Long acting steroids, either periocular or intraocular, in the preceding 120 days or
¿- Iluvien® intravitreal implant at any time
4. Active proliferative diabetic retinopathy (PDR), current iris neovascularization, vitreous hemorrhage, or tractional retinal detachment in the study eye
5. Aphakia in the study eye
6. Cataract surgery within 90 days before aflibercept treatment in the study eye
7. Yttrium-aluminum-garnet capsulotomy in the study eye within 30 days before aflibercept treatment
8. Any other intraocular surgery within 90 days of aflibercept treatment in the study eye
9. Ocular inflammation (including trace or above) or history of uveitis in the study eye
10. Vitreomacular traction or epiretinal membrane in the study eye evident biomicroscopically or on OCT that was thought to affect central vision
11. Pre-retinal fibrosis involving the macula of the study eye
12. Structural damage to the center of the macula in the study eye that was likely to preclude improvement in BCVA following the resolution of
macular edema including atrophy of the retinal pigment epithelium,subretinal fibrosis or scar, significant macular ischemia or organized hard exudates
13. Concurrent disease in the study eye, other than DME, that could compromise VA, require medical or surgical intervention during the study period, or could confound interpretation of the results (including
advanced glaucoma, retinal vascular occlusion, retinal detachment, macular hole, or choroidal neovascularization of any cause)
14. Myopia of a spherical equivalent prior to any possible refractive or cataract surgery of = 8 diopters in the study eye
15. Administration of systemic anti angiogenic agents within 180 days before aflibercept treatment
16. Uncontrolled diabetes mellitus as defined by hemoglobin (Hb)A1c > 12.0%
17. Uncontrolled blood pressure (defined as systolic blood pressure > 160 mmHg or diastolic blood pressure > 95 mmHg while subject is sitting confirmed in two separate measurements)
18. Presence of any contraindications indicated in the EU commission/locally approved label for aflibercept
At all of the following time points
¿ Screening for this study
¿ Baseline for this study.
19. Evidence of infectious blepharitis, keratitis, scleritis, or conjunctivitis in either eye
20. Any ocular or periocular infection in the preceding 4 weeks in either eye
21. Filtration surgery for glaucoma in the past or likely to be needed in the future on the study eye
22. Uncontrolled glaucoma (defined as intraocular pressure [IOP] > 25 mmHg despite treatment with antiglaucoma medication) in the study eye
23. Allergy or hypersensitivity to fluorescein
24. Current treatment for a serious systemic infection
25. History of either cerebral vascular accident and/or myocardial infarction within 180 days before aflibercept treatment
26. Renal failure requiring dialysis or renal transplant
27. History of other disease, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational drug, might affect interpretation of the results of the study, or renders the subject at high risk for treatment complications
28. Significant media opacities, including cataract, in the study eye that interferes with visual acuity, fundus photography or OCT imaging.
29. Breast-feeding women
30. Previous receipt of at least 1 dose of study drug under this protocol
31. Concomitant participation in another clinical study with investigational medicinal product(s). Exception: A temporal overlap with participation in Bayer study protocol 17850 is acceptable.
32. Close affiliation with the investigational site; e.g. a close relative of the investigator, dependent person (e.g. employee or student of the investigational site). |
1.Precedente trattamento con farmaci anti-angiogenici nell'occhio in studio (es. pegaptanib sodico, bevacizumab, ranibizumab o aflircept) nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento pre-study con aflibercept;
A tutti i seguenti tempi:
- inizio del trattamento pre-study con aflibercept
- screening per lo studio:
- baseline per lo studio
2.Storia di chirurgia vitreoretinica e / o incluso cedimento della sclera nell'occhio studio;
3.Precedente trattamento nell'occhio in studio con:
-steroidi a longa durata, sia perioculari che intraoculari, nei precedenti 120 giorni o
-Impianto intravitreale con Iluven®in qualsiasi momento;
4.Retinopatia proliferativa diabetica attiva (PDR)corrente neovascolarizzazione dell'iride, emorragia vitreale, distacco trazionale retico nell'occhio in studio;
5.Afachia nell'occhio in studio;
6.Intervento di cataratta nei 90 giorni precedenti l'inizio del trattamento con aflibercept nell'occhio in studio;
7.capsulotomia laser YAGnell'occhio in studio entro 30 giorni dall'inizio del trattamento con aflibercept;
8.qualiasi tipo di chirurgia nell'occhio in studio entro 90 giorni dall'inizio del trattamento con aflibercept;
9.infiammazione oculare (tracce o più) o storia di uveiti nell'occhio in studio;
10.Trazione vitreo-maculare o membrana epiretinica nell'occhio in studio evidenti biomicroscopicamente o con OCT che si supponga interessino la visione centrale;
11.Fibrosi pre-retinica che coinvolge la macula dell'occhio in studio;
12. Danno strutturale al centro della macula nell'occhio in studio che verosimilmente precluda un miglioramento nella BCVA dopo la scomparsa dell'edema maculare inclusa l'atrofia dell'epitelio pigmentato retinico, la fibrosi sub-retinica o la cicatrice, un' importante ischemia maculare o gli essudati duri organizzati;
13.concomitante malattia nell'occhio studio, diversa dal EMD, che potrebbe compromettere l'Acuità Visiva, richiedere un intervento medico o chirurgico durante il periodo di studio, o potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati (inclusi
il glaucoma avanzato, occlusione vascolare retinica, distacco di retina, foro maculare, o neovascolarizzazione coroidale di qualsiasi causa);
14.Miopia di un equivalente sferico precedente ad qualsiasi possibile chirurgia refrattiva o cataratta = 8 diottrie nell'occhio studio;
15.Somministrazi0ne sistemica di agenti anti aangiogenici entro 180 giorni prima del trattamento con aflibercept;
16.Diabete mellito incontrollato come definito da valore di emoglobina(hb)A1c>12.0%;
17. Pressione sanguigna non controllata (definita come pressione sistolica >160mmHg o pressione diastolica >95mmHg mentre il soggetto è seduto, valori confermati in due differenti misurazioni);
18.Presenza di una qualsiasi controindicazione indicata nel foglietto illustrativo di aflibercept approvato in EU e localmente;
A tutti i seguenti momenti:
- screnning per lo studio
- basale per lo studio
19. Evidenza di infezioni blefarite, cheratite, sclerite, congiuntivite in entrambi gli occhi;
20.Qualsiasi infezione oculare o perioculare nelle precedenti 4 settimane in entrambi gli occhi;
21. Chirurgia filtrante del glaucoma nel passato o che verosimilmente dovrà essere effettuata in futuro nell'occhio in studio;
22. Glaucoma incontrollato (definito come pressione intraoculare [IOP] >25mmHg nonostante un trattamento con farmaco antiglaucoma) nell'occhio in studio;
23.Allergia o ipersensibilità alla fluoresceina;
24. Trattamento in atto per infezioni sistemiche gravi;
25. Storia di infarto cerebrale vascolare e/o miocardico entro 180 giorni prima del trattamento con aflibercept;
26. Insufficienza renale che richiede dialisi o trapianto di rene;
27. Storia di altre malattie, disfunzioni metaboliche, alterazioni di valutazioni fiische, o alterazioni di parametri di laboratorio che ragionevolmente facciano pensare ad una malattia o condizione che controindicherebbe l'uso di un farmaco sperimentale, possa condizionare l'interpretazione o i risultati dello studio, o esporre il soggetto ad alto rischio per le complicazioni del trattamento;
28.Significative opacità, inclusa la cataratta, nell'occhio in studio che interferisce con l'acuità visiva, la fotografia del fundus e l'OCT;
29.Donne in allattamento;
30.Precedente assunzione di almeno 1 dose di farmaco in studio nel presente protocollo;
31. Contemporanea partecipazione in un altro studio clinico con farmaco sperimentale.Eccezione: la temporanea sovrapposizione per la partecipazione allo protocollo di studio Bayer 17850 è accettabile;
32. Stretta affiliazione con il centro si sperimentazione (es. parente stretto dello sperimentatore, persona dipendente (dipendente del centro o studente presso il centro) |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change in ETDRS BCVA letter score for the study eye from baseline to Week 52 |
| Variazione della BCVA misurata con punteggio ETDRS per le lettere per l’occhio in studio dal momento iniziale alla settimana 52 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 52 weeks of randomized treatment |
| Dopo 52 settimane di trattamento randomizzato |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change from baseline in ETDRS BCVA letter score for the study eye to Week 100; Change from baseline in central retinal thickness (CRT) in the study eye to Week 52; Change from baseline in CRT in the study eye to Week 100 |
| Variazione della BCVA misurata con punteggio ETDRS per le lettere per l¿occhio in studio dal momento iniziale alla settimana 100; Variazione dal momento iniziale dello spessore centrale della retina nell'occhio in studio alla settimana 52; Variazione dal momento iniziale dello spessore centrale della retina nell'occhio in studio alla settimana 100 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 100 weeks of randomized treatment; Dopo 100 settimane di trattamento randomizzato; After 100 weeks of randomized treatment |
| Dopo 100 settimane di trattamento randomizzato; After 52 weeks of randomized treatment; Dopo 100 settimane di trattamento randomizzato |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Due alternativi regimi di Aflibercept saranno paragonati al braccio di riferimento |
| Two alternative regimens of Aflibercept will be compared to the reference arm. |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 86 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Austria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Lithuania |
| Poland |
| Portugal |
| Slovakia |
| Spain |
| Switzerland |
| United Kingdom |
| Czechia |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study as a whole will be reached as soon as the last visit of the last subject has been reached in all centers in all participating countries (EU and non-EU). |
| Lo studio nel suo complesso verr¿ considerato finito non appena appena sar¿ effettuata l'ultima visita per l'ultimo soggetto in tutti i centri di tutti i paesi partecipanti (UE e non-EU). |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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