| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Completely resected primary stage IB (>4cm), II and IIIA non-small cell lung cancer |
| Pacientes con CPNM completamente resecados y estadio IB (>4cm), II y IIIA |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Completely resected primary non-small cell lung cancer |
| cáncer de pulmón no microcítico primario completamente resecado |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029520 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIA |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029517 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage I |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029518 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage II |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess in comparison to placebo, the impact of adjuvant therapy with
MEDI4736 given by intravenous infusion for one year on the disease free
survival (DFS) of patients with completely resected (stage IB ? 4cm,
stage II or IIIA), non-small cell lung cancer that is PD-L1 positive. |
| Comparar el impacto en el tiempo libre de enfermedad de la terapia adyuvante mediante MEDI4736 vs placebo administrando 1 infusión intravenosa durante un año en pacientes con CPNM PD-L1 poitivos y completamente resecados y estadíos IB (>4cm), II y IIIA |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- DFS in all randomized patients
- OS in the MEDI4736 arm vs the placebo arm in patients with NSCLC
that is PD-L1 positive
- OS in the MEDI4736 arm vs the placebo arm in all randomized patients
- Lung cancer specific survival in the MEDI4736 arm vs the placebo arm
for patients with PD-L1+ NSCLC as well as all randomized patients
- To evaluate the nature, severity, and frequency of toxicities, between
arms
- To evaluate the QoL between the two arms
- To determine the survival benefits participants judge necessary to
make adjuvant immunotherapy worthwhile, and the factors influencing
their preferences
- To determine the incremental cost effectiveness and cost utility ratios
for MEDI4736
- To evaluate the prognostic and predictive significance of PD-L1
expression
- To evaluate changes in blood and tissue based biomarkers after
treatment with MEDI4736 and at the first disease event
- To explore polymorphisms that may be associated with outcomes |
?Supervivencia libre de enfermedad en todos los pacientes
? Comparar la supervivencia global en el grupo de MEDI4736 con la del grupo de placebo con PD-L1 positivo.
? Comparar la supervivencia global en el grupo de MEDI4736 con la del grupo de placebo
? Comparar la supervivencia respecto al cáncer de pulmón en el grupo de MEDI4736 con la del grupo de placebo en los pacientes con un CPNM con PD-L1+
? Evaluar la naturaleza, gravedad y frecuencia de las toxicidades
? Evaluar la calidad de vida comparativamente en los dos grupos.
? Determinar los efectos beneficiosos en cuanto a supervivencia
? Determinar el incremento coste-eficacia y de coste-utilidad de MEDI4736.
? Evaluar el valor pronóstico y predictivo de la expresión de PD-L1.
? Evaluar los cambios de las citocinas en plasma / suero y de otros biomarcadores en sangre y tejido después del tratamiento con MEDI4736 y en el momento del primer evento de la enfermedad
? Explorar los polimorfismos |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
- Economics (EQ-5D, Resource Utilization Assessment)
- Patient Reported Outcome) |
- Evaluación económica de impacto (EQ-5D) (no participan todos los pacientes)
- Resultados de los pacientes en cuanto a la calidad de vida |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically confirmed diagnosis of primary non-small cell carcinoma
of the lung. Patients must have an adequate histopathology, must
consent to release of an adequate histological specimen and the tissue
blocks must be available for submission after registration. Patients with
synchronous primary tumors will not be elegible
- Patients must be classified post-operatively as Stage IB (? 4cm in the
longest diameter), II or IIIA on the basis of pathologic criteria.
- A pre-surgical PET scan of the thorax and a MRI or CT scan of the brain
is considered standard of care and thus must be done prior to surgery.
Patients in whom this was not done prior to surgery may still be enrolled
providing that appropriate imaging is performed prior to randomization.
- Complete surgical resection of the primary NSCLC is also mandatory.
- Surgeons are encouraged to dissect or sample all accessible nodal
levels in accordance with the European Society of Thoracic Surgeons
guidelines. A minimum of three lobe specific mediastinal nodal stations
(N2), one of which must include station 7, and at least one N1 station -
inclusive of the ones removed with the pulmonary specimen must have
been sampled at the end of the procedure.
- If preoperative CT and/or PET are suspicious for mediastinal nodal
involvement, invasive mediastinal staging with mediastinoscopy or
EBUS-TBNA should be performed.
- Surgery may consist of lobectomy, sleeve resection, bilobectomy or
pneumonectomy as determined by the attending surgeon based on the
intraoperative findings. Patients who have had only segmentectomies or
wedge resections are not eligible for this study.
- Pre-operative (neo-adjuvant) platinum based or other chemotherapy is not permissible.
- Patients may have received prior post-operative platinum based
chemotherapy as per standard of care.
- Patients who have not received adjuvant chemotherapy, and meet all
other eligibility criteria, may be eligible under the circumstances
specified in the protocol.
- No prior anticancer therapy for treatment of NSCLC other than standard
post-operative adjuvant chemotherapy is permissible.
- Pre-operative or post-operative or planned radiation therapy is not
permissible.
- Timing between surgery and adjuvant chemotherapy and
randomization according to the protocol
- The patient must have an ECOG performance status of 0, 1.
- Hematology done within 14 days prior to randomization and with
values within the ranges specified in the protocol
- Biochemistry done within 14 days prior to randomization and with
values within the ranges specified in the protocol
- Other investigations detailed in the section 6 of the protocol must have
been performed within the timelines indicated.
- Patient able (i.e. sufficiently fluent) and willing to complete the
questionnaires
- Patient consent must be appropriately obtained
- Patients must be accessible for treatment and follow-up
- Protocol treatment is to begin within 2 working days of patient
randomization.
- Age of at least 18 years |
-Diagnóstico de carcinoma de pulmón no microcítico primario, confirmado histológicamente
- Los pacientes deben ser clasificados postoperatoriamente en el estadio IB (> 4 cm de diámetro máximo), II o IIIA en función de criterios anatomopatológicos
- La obtención antes de la intervención quirúrgica de una exploración de PET del tórax y una RM o TC cerebrales se considera la asistencia estándar y por lo tanto debe aplicarse antes de la cirugía
- Los pacientes pueden haber recibido una quimioterapia basada en platino previa postoperatoriamente como tratamiento estándar. La resección quirúrgica debe ser completa
- El paciente debe presentar un estado funcional de 0 o 1 según la clasificación de la ECOG
- Análisis de hematología (llevado a cabo en los 14 días previos a la aleatorización y con valores situados dentro de los intervalos que se especifican a continuación): Si hay anemia, el paciente deberá estar asintomático y no deberá presentar una descompensación. Se acepta el empleo de transfusiones.
Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/L o > 1.500/?l
Plaquetas > 100 x 109/L o > 100.000/?l
- Análisis de bioquímica (llevado a cabo en los 14 días previos a la aleatorización y con valores situados dentro de los intervalos que se especifican a continuación):
Bilirrubina total* dentro de los límites normales del centro
Fosfatasa alcalina < 2,5 x límite superior de la normalidad del centro
AST(SGOT) y ALT(SGPT) < 2,5 x límite superior de la normalidad del centro
Aclaramiento de creatinina > 50 ml/min
- Deben haberse realizado las demás exploraciones diagnósticas que se detallan en el apartado 6 dentro de los plazos de tiempo indicados.
- Paciente capaz (es decir, con el dominio del lenguaje suficiente) y dispuesto a completar los cuestionarios de calidad de vida, aspectos económicos y otros. En la evaluación realizada en el momento inicial deben haberse completado ya dentro de los plazos de tiempo exigidos antes de la aleatorización. La incapacidad (analfabetismo, pérdida visual u otra razón equivalente) para completar los cuestionarios no hará que el paciente sea considerado no elegible para el estudio. Sin embargo, el hecho de que el paciente tenga la capacidad necesaria pero no desee completar los cuestionarios hará que se le considere no elegible para el estudio
- Debe obtenerse el consentimiento del paciente de la forma apropiada según lo establecido en los requisitos locales y de regulación aplicables. Cada paciente debe firmar un documento de consentimiento antes de ser incluido en el ensayo, con objeto de documentar su voluntad de participar
- Los pacientes deben ser accesibles para su tratamiento y seguimiento. Los investigadores deben asegurarse de que podrá accederse a los pacientes incluidos en la aleatorización de este ensayo para poder documentar por completo el tratamiento, los acontecimientos adversos y el seguimiento.
- Atendiendo a la política del NCIC CTG, el protocolo de tratamiento deberá iniciarse en un plazo de 2 días laborables tras la inclusión del paciente en la asignación aleatoria
- Edad de al menos 18 años. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with a history of other malignancies, except: adequately
treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer, or
other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for ?
5 years following the end of treatment and which, in the opinion of the
treating physician, do not have a substantial risk of recurrence of the
prior malignancy.
- A combination of small cell and non-small cell lung cancer or
pulmonary carcinoid tumour.
- History of autoimmune disease
- History of primary immunodeficiency, history of allogenic organ
transplant, use of immunosuppressive agents within 28 days of
randomization or a prior history of severe (grade 3 or 4) immune
mediated toxicity from other immune therapy.
- Live attenuated vaccination administered within 30 days prior to
randomization.
- History of hypersensitivity to MEDI4736 or any excipient.
- Mean QTc correction > 470msec in screening ECG measured using
standard institutional method or history of familial long QT syndrome.
- Patients who have experienced untreated and/or uncontrolled
cardiovascular conditions and/or have symptomatic cardiac dysfunction.
Patients with a significant cardiac history, even if controlled, should
have a LVEF > 50% within 12 weeks prior to randomization.
- Concurrent treatment with other investigational drugs or anti-cancer
therapy.
- Patients with active or uncontrolled infections or with serious illnesses
or medical conditions which would not permit the patient to be managed according to the protocol.
- Pregnant or lactating women. |
- Pacientes con antecedentes de otras enfermedades malignas, con la excepción de las siguientes: cáncer de piel no melanótico adecuadamente tratado, cáncer in situ tratado con intención curativa u otros tumores sólidos tratados con intención curativa y sin signos de enfermedad durante un periodo de > 5 años después del final del tratamiento y que, en opinión del médico encargado de su tratamiento, no presenten un riesgo sustancial de recaída de la enfermedad maligna previa.
- Una combinación de cáncer de pulmón microcítico y no microcítico o un tumor carcinoide pulmonar.
- Antecedentes de una enfermedad autoinmune, lo cual incluye, aunque sin limitarse a ello, las de miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada a síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. NOTA. Los pacientes con enfermedad de Graves y/o psoriasis que no hayan necesitado una terapia sistémica en los dos años anteriores a la aleatorización no se excluyen.
- Antecedentes de una inmunodeficiencia primaria, antecedentes de alotrasplante de órgano, uso de fármacos inmunosupresores en un plazo de 28 días antes de la aleatorización* o antecedentes previos de toxicidad de mecanismo inmunitario grave (grado 3 o 4) con otros tratamientos inmunológicos
- Empleo de vacunas vivas atenuadas administradas en los 30 días previos a la aleatorización
- Antecedentes de hipersensibilidad a MEDI4736 o a cualquiera de los excipientes
- Media de QTc corregido > 470 ms en el ECG del examen de selección inicial, determinado con el empleo del método estándar del centro, o bien antecedentes de un síndrome de síndrome de QT largo familiar.
- Pacientes que hayan sufrido trastornos cardiovasculares no tratados y/o no controlados y/o que presenten una disfunción cardiaca sintomática (angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio en el año anterior o arritmias cardiacas ventriculares que requieran medicación, antecedentes de defectos de la conducción auriculoventricular de segundo o tercer grado). Los pacientes con antecedentes cardiacos relevantes, aun cuando estén bien controlados, deben presentar una FEVI > 50% en las 12 semanas previas a la aleatorización
- Tratamiento simultáneo con otros medicamentos en investigación o con una terapia anticancerosa.
- Pacientes con infecciones activas o no controladas o con enfermedades o trastornos médicos graves que pudieran no permitir un manejo del paciente según lo establecido en el protocolo. Entre estos trastornos, aunque sin limitarse a ellos, se encuentran los siguientes:
? antecedentes previos conocidos de tuberculosis;
? hepatitis aguda B o C conocida mediante una evaluación serológica;
? infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
- Mujeres embarazadas o en fase de lactancia. En las mujeres en edad de procrear debe obtenerse una prueba de embarazo en análisis de orina con un resultado negativo en los 14 días previos a la aleatorización. Los varones y las mujeres con potencial fértil deben aceptar el empleo de un método de anticoncepción adecuado, según lo que se describe en el apartado 11.3.1. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| DFS for patients with NSCLC that is PD-L1 positive. |
| Supervivencia libre de enfermedad en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con PD-L1 positivo |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Follow up for disease event and survival (q 12 weekly until 2 years from randomization, then
q 6 months in year 3 then annually until disease event). After disease event follow for survival (q 6 months until 3 years from randomization, then annually).
Primary Analysis of DFS:
We will perform a primary analysis on DFS and an interim analysis on OS in the cohort with NSCLC that is PD-L1 positive when 210 DFS events have been observed, estimated to occur approximately 5.5 years after the start of the study.
Final Analysis of DFS:
The final analysis of DFS in the cohort of patients with NSCLC that is PD-L1 positive is planned when 272 events have been observed, estimated to occur approximately 7 years after the start of the study. |
Se realizará el seguimiento de los eventos de la enfermedad y de la supervivencia cada 12 semanas durante 2 años desde la fecha de la randomización
Cada 6 meses los siguientes 3 años hasta un evento de la enfermedad. Después de aparecer el evento de la enfermedad y de que hayan pasado los tres años se seguirá al paciente anualmente
Análisis primario de supèrvivencia libre de enfermedad:
Se realizará un análisis pimario de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global con una cohorte de pacientes con CPNM y positivos para PDL1 cuando 210 eventos se hayan observado algo que ocurrirá aproximadamente a los 5.5 años de empezar el estudio
Análisis final de SLE:
Se planea el análisis cuando se oberven 272 eventos, algo que ocurrirá a los 7 años de iniciar el estudio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- DFS in all randomized patients.
- OS for patients with NSCLC that is PD-L1 positive.
- OS for all randomized patients.
- Lung cancer specific survival for patients with NSCLC that is PD-L1
positive and all randomized patients.
- Adverse effects and tolerability of MEDI4736.
- Quality of life.
- Survival benefits participants judge necessary to make adjuvant
immunotherapy worthwhile.
- Economic evaluation (cost effectiveness and cost utility).
- Evaluation of predictive/prognostic significance of PD-L1 expression.
- Evaluation of changes in plasma/serum cytokines and other blood and
tissue based biomarkers after treatment with MEDI4736 and at disease event.
- Exploratory pharmacogenomic assays (baseline only). |
? SLE en el conjunto de todos los pacientes incluidos en la asignación aleatoria.
? Supervivencia global (SG) en los pacientes con CPNM y PD-L1 positivo.
? SG en el conjunto de todos los pacientes incluidos en la asignación aleatoria.
? Supervivencia específica respecto al cáncer de pulmón en los pacientes con un CPNM con PD-L1 positivo y en el conjunto de todos los pacientes incluidos en la asignación aleatoria.
? Efectos adversos y tolerabilidad de MEDI4736.
? Calidad de vida.
? Los efectos beneficiosos en cuanto a supervivencia que los participantes consideren necesarios para que valga la pena el empleo de la inmunoterapia adyuvante.
? Evaluación económica (relación coste-efectividad y coste-utilidad).
? Evaluación del valor predictivo/pronóstico de la expresión de PD-L1.
? Evaluación de los cambios de las citocinas en plasma/suero y de otros biomarcadores analizados en la sangre y los tejidos después del tratamiento con MEDI4736 y al producirse un evento de la enfermedad.
? Análisis farmacogenómicos de carácter exploratorio (en el momento inicial únicamente).
* Calidad de vida |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| According to protocol schedules |
| De acuerdo a las directrices del protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 18 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 149 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| France |
| Hungary |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |
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