E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Completely resected non-small cell lung cancer |
Tumore del polmone non a piccole cellule completamente asportato |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Lung Cancer |
Tumore del plomone |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029517 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage I |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029518 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage II |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10029519 |
E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage III |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To assess in comparison to placebo, the impact of adjuvant therapy with MEDI4736 given by intravenous infusion for one year on the disease free survival (DFS) of patients with completely resected (stage IB ≥ 4cm, stage II or IIIA), non-small cell lung cancer that is PD-L1 positive. |
Mettere a confronto l'impatto della terapia adiuvante con MEDI4736, somministrato mediante infusione endovenosa per un anno, sulla sopravvivenza libera da malattia (Disease Free Survival, DFS) rispetto al placebo in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule completamente resecato (stadio IB ≥4 cm, II e IIIA) positivo a PD-L1. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- DFS in all randomized patients
- OS in the MEDI4736 arm vs the placebo arm in patients with NSCLC that is PD-L1 positive
- OS in the MEDI4736 arm vs the placebo arm in all randomized patients
- Lung cancer specific survival in the MEDI4736 arm vs the placebo arm for patients with PD-L1+ NSCLC as well as all randomized patients
- To evaluate the nature, severity, and frequency of toxicities, between arms
- To evaluate the QoL between the two arms
- To determine the survival benefits participants judge necessary to make adjuvant immunotherapy worthwhile, and the factors influencing their preferences
- To determine the incremental cost effectiveness and cost utility ratios for MEDI4736
- To evaluate the prognostic and predictive significance of PD-L1 expression
- To evaluate changes in blood and tissue based biomarkers after treatment with MEDI4736 and at the first disease event
- To explore polymorphisms that may be associated with outcomes |
-DFS in tutti i pazienti randomizzati
-Sopravvivenza complessiva (OS) MEDI4736 vs placebo per i pazienti con NSCLC PD-L1+
-OS MEDI4736 vs placebo in tutti i pazienti randomizzati
-Sopravvivenza specifica per il carcinoma polmonare MEDI4736 vs placebo in NSCLC, PD-L1+ ed in tutti i pazienti randomizzati
-Natura, gravità e frequenza di eventuali tossicità confrontando i due bracci.
-Valutare QoL effettuando un confronto tra i due bracci.
-Determinare benefici in termini di sopravvivenza ritenuti necessari dai partecipanti affinché l'immunoterapia adiuvante possa essere considerata utile e fattori che influenzano tali preferenze
-Rapporti incrementali costi-efficacia e costi-utilità per MEDI4736
-Valutare significatività prognostica e predittiva dell'espressione di PD-L1
-Valutare variazioni nei biomarcatori ematici e tissutali dopo trattamento con MEDI4736 e in corrispondenza del primo evento patologico
-Esaminare i polimorfismi eventualmente associati agli esiti |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically confirmed diagnosis of primary non-small cell carcinoma of the lung. Patients must have an adequate histopathology, must consent to release of an adequate histological specimen and the tissue blocks must be available for submission after registration.
- Patients must be classified post-operatively as Stage IB (≥ 4cm in the longest diameter), II or IIIA on the basis of pathologic criteria.
- A pre-surgical PET scan of the thorax and a MRI or CT scan of the brain is considered standard of care and thus must be done prior to surgery. Patients in whom this was not done prior to surgery may still be enrolled providing that appropriate imaging is performed prior to randomization.
- Complete surgical resection of the primary NSCLC is also mandatory.
- Surgeons are encouraged to dissect or sample all accessible nodal levels in accordance with the European Society of Thoracic Surgeons guidelines. A minimum of three lobe specific mediastinal nodal stations (N2), one of which must include station 7, and at least one N1 station - inclusive of the ones removed with the pulmonary specimen must have been sampled at the end of the procedure.
- If preoperative CT and/or PET are suspicious for mediastinal nodal involvement, invasive mediastinal staging with mediastinoscopy or EBUS-TBNA should be performed.
- Surgery may consist of lobectomy, sleeve resection, bilobectomy or pneumonectomy as determined by the attending surgeon based on the intraoperative findings. Patients who have had only segmentectomies or wedge resections are not eligible for this study.
- Pre-operative (neo-adjuvant) platinum based or other chemotherapy is not permissible.
- Patients may have received prior post-operative platinum based chemotherapy as per standard of care.
- Patients who have not received adjuvant chemotherapy, and meet all other eligibility criteria, may be eligible under the circumstances specified in the protocol.
- No prior anticancer therapy for treatment of NSCLC other than standard post-operative adjuvant chemotherapy is permissible.
- Pre-operative or post-operative or planned radiation therapy is not permissible.
- Timing between surgery and adjuvant chemotherapy and randomization according to the protocol
- The patient must have an ECOG performance status of 0, 1.
- Hematology done within 14 days prior to randomization and with values within the ranges specified in the protocol
- Biochemistry done within 14 days prior to randomization and with values within the ranges specified in the protocol
- Other investigations detailed in the section 6 of the protocol must have been performed within the timelines indicated.
- Patient able (i.e. sufficiently fluent) and willing to complete the questionnaires
- Patient consent must be appropriately obtained
- Patients must be accessible for treatment and follow-up
- Protocol treatment is to begin within 2 working days of patient randomization.
- Age of at least 18 years |
-Diagnosi di carcinoma polmonare primario non a piccole cellule confermata istologicamente. I pazienti devono presentare un'istopatologia adeguata ed acconsentire al rilascio di un campione istologico adeguato, i blocchetti di tessuto devono inoltre essere disponibili per l’invio dopo la registrazione.
-Dopo l'intervento chirurgico i pazienti devono essere classificati come stadio IB (≥4 cm di diametro nella sezione più lunga), II o III in funzione dei criteri patologici.
-Una scansione PET pre-operatoria del torace e una RM o TC cerebrali sono considerate procedure standard e devono quindi essere eseguite prima dell'intervento chirurgico. I pazienti non sottoposti a tali esami prima della chirurgia possono essere arruolati nello studio a condizione che la procedura di imaging opportuna venga eseguita prima della randomizzazione.
-È obbligatoria la resezione chirurgica completa dell'NSCLC primario
-I chirurghi dovrebbero sezionare o campionare tutti i livelli linfonodali accessibili in conformità con le Linee guida della Società europea di chirurgia toracica. Al termine della procedura deve essere campionato un minimo di tre (3) stazioni linfonodali mediastiniche specifiche del lobo (N2), una delle quali deve includere la stazione 7, ed almeno una stazione N1, ivi incluse quelle prelevate con il campione polmonare
-Se la TC e/o PET pre-operatoria evidenziano un sospetto interessamento dei linfonodi mediastinici, deve essere eseguita una stadiazione mediastinica invasiva mediante mediastinoscopia o broncoscopia con agoaspirato transbronchiale ecoguidato (EBUS-TBNA)
-L'intervento chirurgico può consistere in una lobectomia, resezione a manicotto, bilobectomia o pneumonectomia, a discrezione del chirurgo responsabile in base ai rilevamenti intraoperatori. Non possono essere arruolati nello studio i pazienti sottoposti esclusivamente a segmentectomie o resezioni a cuneo
-Non è ammessa la chemioterapia pre-operatoria (neoadiuvante) a base di platino o di altro tipo.
-I pazienti possono aver ricevuto una chemioterapia precedente a base di platino in fase post-operatoria, come indicato dalle procedure standard.
-I pazienti che non hanno ricevuto alcuna chemioterapia adiuvante e che soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione possono essere arruolati nelle circostanze specificate nel protocollo
-Non è ammessa alcuna terapia antitumorale precedente per il trattamento dell'NSCLC diversa dalla chemioterapia adiuvante post-operatoria standard
-Non è ammessa la radioterapia, né pre-operatoria o post-operatoria, né programmata
-Intervallo tra l'intervento chirurgico e la chemioterapia adiuvante e la randomizzazione secondo quanto indicato dal protocollo
-I pazienti devono presentare uno stato di performance ECOG pari a 0 o 1.
-Analisi ematologiche eseguite entro 14 giorni prima della randomizzazione devono rientrare nei limiti indicati nel protocollo
-Analisi biochimiche eseguite entro 14 giorni prima della randomizzazione devono rientrare nei limiti indicati nel protocollo
-Le altre analisi descritte nella sezione 6 del protocollo devono essere state effettuate nel rispetto dei termini indicati.
-Pazienti in grado (cioè con abilità sufficienti) e disposti a compilare dei questionari
-Il consenso dei pazienti deve essere ottenuto in maniera opportuna
-I pazienti devono essere reperibili per il trattamento e il follow-up
-Il trattamento in studio deve essere avviato entro 2 giorni lavorativi dalla randomizzazione del paziente
-Età almeno 18 anni.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
- Patients with a history of other malignancies, except: adequately treated non-melanoma skin cancer, curatively treated in-situ cancer, or other solid tumours curatively treated with no evidence of disease for ≥ 5 years following the end of treatment and which, in the opinion of the treating physician, do not have a substantial risk of recurrence of the prior malignancy.
- A combination of small cell and non-small cell lung cancer or pulmonary carcinoid tumour.
- History of autoimmune disease
- History of primary immunodeficiency, history of organ transplant that requires therapeutic immunosuppression and the use of immunosuppressive agents within 28 days of randomization or a prior history of severe (grade 3 or 4) immune mediated toxicity from other immune therapy.
- Live attenuated vaccination administered within 30 days prior to randomization.
- History of hypersensitivity to MEDI4736 or any excipient.
- Mean QTc correction > 470msec in screening ECG measured using standard institutional method or history of familial long QT syndrome.
- Patients who have experienced untreated and/or uncontrolled cardiovascular conditions and/or have symptomatic cardiac dysfunction. Patients with a significant cardiac history, even if controlled, should have a LVEF > 50% within 12 weeks prior to randomization.
- Concurrent treatment with other investigational drugs or anti-cancer therapy.
- Patients with active or uncontrolled infections or with serious illnesses or medical conditions which would not permit the patient to be managed according to the protocol.
- Pregnant or lactating women. |
- Pazienti con anamnesi di altre neoplasie, ad eccezione di: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo, senza evidenza di malattia per ≥5 anni dopo la fine del trattamento e che, secondo il giudizio del medico curante, non presentano un rischio sostanziale di recidiva.
- Combinazione di carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule o tumore carcinoide polmonare.
- Anamnesi di patologie autoimmuni
- Anamnesi di immunodeficienza primaria e di trapianto di organi che richiede terapia immunosoppressiva e l'uso di agenti immunosoppressivi entro 28 giorni dalla randomizzazione o anamnesi di tossicità immuno-mediata grave (grado 3 o 4) dovuta ad un'altra immunoterapia.
- Somministrazione entro 30 giorni prima della randomizzazione di un vaccino vivo attenuato.
- Anamnesi di ipersensibilità a MEDI4736 o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
- Correzione media del QTc >470 msec all'ECG eseguito allo screening, misurata usando il metodo standard del centro, o anamnesi familiare di sindrome del QT lungo.
- Pazienti che hanno sperimentato patologie cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o affetti da disfunzione cardiaca sintomatica. I pazienti con anamnesi cardiaca significativa, anche se controllati, dovrebbero presentare una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >50% nelle 12 settimane prima della randomizzazione.
- Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o terapie antitumorali.
-Pazienti con infezioni attive o non controllate o affetti da patologie o condizioni mediche gravi che non permetterebbero una gestione del paziente conforme al protocollo
-Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
DFS for patients with NSCLC that is PD-L1 positive. |
DFS per pazienti con NSCLC positivo per PD-L1 |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Every 12 weeks until PD |
Ogni 12 settimane fino a PD |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- DFS in all randomized patients.
- OS for patients with NSCLC that is PD-L1 positive.
- OS for all randomized patients.
- Lung cancer specific survival for patients with NSCLC that is PD-L1 positive and all randomized patients.
- Adverse effects and tolerability of MEDI4736.
- Quality of life.
- Survival benefits participants judge necessary to make adjuvant immunotherapy worthwhile.
- Economic evaluation (cost effectiveness and cost utility).
- Evaluation of predictive/prognostic significance of PD-L1 expression.
- Evaluation of changes in plasma/serum cytokines and other blood and tissue based biomarkers after treatment with MEDI4736 and at disease event.
- Exploratory pharmacogenomic assays (baseline only). |
-DFS in tutti i pazienti randomizzati
-OS per i pazienti con NSCLC PD-L1+
-OS per tutti pazienti randomizzati
-Sopravvivenza specifica per il carcinoma polmonare nei pazienti NSCLC, PD-L1+ ed in tutti i pazienti randomizzati
-Eventi avversi e tollerabilità di MEDI4736
-Qualità della vita
-Benefici in termini di sopravvivenza ritenuti necessari dai partecipanti affinché l'immunoterapia adiuvante possa essere considerata utile
-Valutazione economica (costi-efficacia e costi-utilità)
-Valutare significatività prognostica e predittiva dell'espressione di PD-L1
-Valutare variazioni nelle citochine plasmatiche/sieriche e altri biomarcatori ematici e tissutali dopo trattamento con MEDI4736 e in corrispondenza del primo evento patologico
-Farmacogenomica esplorativa (solo al basale) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
According to protocol schedules |
In base a quanto riportato nel protocollo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 26 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 149 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
France |
Hungary |
Italy |
Korea, Republic of |
Netherlands |
New Zealand |
Poland |
Singapore |
Spain |
Taiwan |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 11 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 11 |