| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Postmenopausal pretreated HER2-positive locally
advanced or metastatic breast cáncer patients |
| Pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2-positivo previamente tratado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Postmenopausal locally advanced or metastatic breast cancer patients after various lines of chemotherapy. |
| Pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que haya recibido varias lineas de tratamiento |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To test the efficacy of the combination of palbociclib plus trastuzumab with or without letrozole in HER2-positive metastatic breast cancer patients who have been previously treated with trastuzumab in combination with chemotherapy, measured as the proportion of patients free of progression after 6 months on study treatment (PFS6). |
| Evaluar la eficacia de la combinación de palbociclib más trastuzumab, con o sin letrozol, en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que han recibido tratamiento previo con trastuzumab en combinación con quimioterapia, que se mide como la proporción de pacientes libres de progresión a los 6 meses del tratamiento del estudio (SLP6). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To assess the disease control rate (DCR), measured as the proportion of patients who achieve an objective response, or disease stabilization during at least 12 weeks on treatment using modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 criteria.
- To assess the tumor overall objective response rate (ORR) using modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 criteria.
- To describe the safety profile of the combinations
- To assess the time to progression (TTP) to study treatment
- To test cardiac safety of study treatment
- To assess overall survival
- To investigate biomarkers of response to the study treatment. |
- Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE), medida como proporción de pacientes que alcanzan una respuesta objetiva o una estabilización de la enfermedad durante al menos 12 semanas de tratamiento utilizando los criterios modificados de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, versión 1.1).
- Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRG) global tumoral utilizando los criterios modificados de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST, versión 1.1).
- Describir el perfil de seguridad de las combinaciones.
- Evaluar el tiempo libre de progresión (THP) con el tratamiento del estudio.
- Evaluar la seguridad cardíaca del tratamiento del estudio.
- Evaluar la supervivencia global (SG).
- Investigar los biomarcadores de respuesta al tratamiento del estudio. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent for all study procedures according to local regulatory requirements prior to beginning specific protocol procedures.
2. Female patients.
3. Age >= 18 years.
4. ECOG Performance Status of 0 or 1.
5. Locally-confirmed HER2-positive invasive breast cancer, defined by American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP) clinical practice guideline (Wolff JCO 2013) as:
a. 3+ overexpression by IHC (circumferential, intense membrane staining that is complete, intense observed within of >10% of invasive tumor cells).
b. Positive in situ hybridization (ISH: FISH/CISH/SISH within >10% of invasive tumor cells and by counting at least 20 cells within the area) based on:
- Single-probe average HER2 gene copy number >=6.0 signals/cell
- Dual-probe HER2/CEP17 ratio >=2.0 with an average HER2 gene copy number >=4.0 signals/cell
- Dual-probe HER2/CEP17 ratio >=2.0 with an average HER2 gene copy number <4.0 signals/cell
- Dual-probe HER2/CEP17 ratio <2.0 with an average HER2 gene copy number >=6.0 signals/cell
6. Known hormone receptor status, as assessed locally and defined according to ASCO/CAP guidelines as positive for ER o PR if finding of >=1% of tumor cell nuclei are immunoreactive.
7. Histologically confirmed adenocarcinoma of the breast with locally advanced or MBC.
a. Patients with locally advanced disease must have recurrent or progressive disease, which must not be amenable to resection with curative intent. Patients with available standard curative options are not eligible.
b. For patients with bilateral breast cancer, HER2-positivity must be demonstrated in both locations or in a metastatic biopsy.
8. At least two, but no more than four prior lines of prior systemic anti-cancer therapy for recurrent locally advanced or MBC, which must include trastuzumab or other anti-HER2 therapy in combination with a taxane or capecitabine. Prior treatment may include hormonal agents, other anti-HER2 targeted agents (e.g., lapatinib, neratinib, pertuzumab, TDM1), or other chemotherapies.
9. Availability of tumor tissue for biomarker analysis, either from metastatic lesions (preferred) or from primary tumor.
10. Measurable or non-measurable (but evaluable) disease, as per RECIST 1.1 criteria.
11. Adequate organ function, as determined by the following laboratory tests, within 14 days prior to randomization:
a. Absolute neutrophil count (ANC) >=1.5 x 109/L
b. Hemoglobin (Hb) >=9 g/dL (red blood cell transfusion and/or erythropoietin allowed)
c. Platelets >100,000/mm3
d. Serum creatinine <=1.5x upper limit of normal (ULN)
12. Baseline left ventricular ejection fraction (LVEF) >=50% measured by echocardiography (ECHO) or Multiple Gate Acquisition (MUGA) scan.
13. Postmenopausal status defined either by: prior bilateral oophorectomy, age >60 or age <60 and amenorrhea for 12 or more months (in the absence of chemotherapy, tamoxifen, toremifen or ovarian suppression) and FSH and estradiol in the postmenopausal range per local range.
14. Absence of any psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; those conditions should be discussed with the patient before registration in the trial. |
1. Consentimiento informado por escrito de todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Pacientes de sexo femenino.
3. Edad >=18 años.
4. Estado funcional del ECOG de 0 o 1.
5. Cáncer de mama invasivo HER2 positivo, localmente confirmado, definido según la guía de práctica clínica de la American Society of Clinical Oncology / College of American Pathologists (ASCO/CAP) (Wolff, JCO 2013) como:
a. Sobreexpresión de 3+ por IHC (tinción circunferencial intensa de la membrana, que se observa de manera completa e intensa en >10 % de las células tumorales invasoras).
b. Positivo en hibridación in situ (ISH: FISH/CISH/SISH en el >10 % de las células tumorales invasoras y por recuento de al menos 20 células en la zona) basándose en:
- Número medio de copias del gen HER2 >=6,0 señales/célula con una sola sonda.
- Proporción HER2/CEP17 >=2,0 con un número medio de copias del gen HER2 >=4,0 señales/célula con doble sonda.
- Proporción HER2/CEP17 >=2,0 con un número medio de copias del gen HER2 <4,0 señales/célula con doble sonda.
- Proporción HER2/CEP17 <2,0 con un número medio de copias del gen HER2 >=6,0 señales/célula con doble sonda.
6. Se conoce el estado del receptor hormonal, según la evaluación local y definido según las directrices de la ASCO/CAP como positivo para el RE o el RP si se detecta que >=1% de los núcleos de las células tumorales son inmunorreactivos.
7. Adenocarcinoma de mama con enfermedad localmente avanzada o CMM histológicamente confirmado.
a. Las pacientes con la enfermedad localmente avanzada deben mostrar una enfermedad recurrente o progresiva, que no debe ser susceptible de resección con intención curativa. Las pacientes que dispongan de opciones curativas de uso aceptado no podrán participar.
b. En el caso de las pacientes con cáncer de mama bilateral, el HER2 positivo se debe mostrar en ambos focos o en una biopsia metastásica.
8. Al menos dos (con un máximo de cuatro) líneas previas de tratamiento antineoplásico sistémico para enfermedad recurrente localmente avanzada o CMM, que deben incluir trastuzumab u otro tratamiento anti-HER2 en combinación con taxano o capecitabina. El tratamiento previo puede incluir fármacos hormonales, otros fármacos dirigidos anti-HER2 (p. ej., lapatinib, neratinib, pertuzumab, TDM1), u otras quimioterapias.
9. Disponibilidad de tejido tumoral para el análisis de biomarcadores, procedente de lesiones metastásicas (preferentemente) o del tumor primario.
10. Enfermedad cuantificable o no cuantificable (pero evaluable), según los criterios RECIST 1.1.
11. Función orgánica adecuada, determinada en función de las siguientes pruebas analíticas realizadas en los 14 días previos a la asignación del tratamiento:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1,5 x 109/l.
b. Hemoglobina (Hb) >= 9 g/dl (se permite la transfusión de eritrocitos y/o eritropoyetina).
c. Plaquetas >100.000/mm3.
d. Creatinina sérica ?1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
12. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal >=50 %, evaluada mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA).
13. Estado postmenopáusico definido por: ovariectomía bilateral previa, edad >60 o <60 y amenorrea durante 12 meses o más (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y FSH y estradiol en el intervalo postmenopáusico según el intervalo local.
14. Ausencia de cualquier circunstancia psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda obstaculizar potencialmente el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; estas circunstancias se comentarán con la paciente antes de la inscripción en el ensayo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Treatment with any anticancer investigational drug within 14 days prior to commencing study treatment.
2. Having received more than four lines of prior treatment (anti-HER2 agent in combination with chemotherapy) for advanced disease.
3. Prior treatment with a cell cycle inhibitor compound.
4. History of other malignancy within the last 5 years, except for appropriately treated carcinoma in situ of the cervix, non-melanoma skin carcinoma, Stage I uterine cancer, or other malignancies with an expected curative outcome.
5. Brain metastases that have not been treated previously, are progressive, or require any type of therapy (e.g., radiation, surgery, or steroids) to control symptoms within 30 days prior to the first study treatment dose.
6. Radiotherapy for metastatic sites of disease outside of the brain performed within 14 days prior to study enrollment and/or radiation of > 30% of marrow-bearing bone.
7. Symptomatic hypercalcemia requiring use of bisphosphonate therapy within 21 days prior to the first study treatment. Patients who receive bisphosphonate therapy specifically to prevent skeletal events and who do not have a history of clinically significant hypercalcemia are eligible.
8. Abnormal liver function as defined by the following:
a. AST or ALT > 2.5 x ULN
b. AST or ALT > 5 x ULN if liver metastases
c. AST or ALT > 1.5 x ULN with concurrent serum alkaline phosphatase > 2.5 x ULN. Serum alkaline phosphatase may be > 2.5 x ULN only if bone metastases are present and AST (SGOT) and ALT (SGPT) < 1.5 x ULN.
d. Total bilirubin ? 1.5 x upper limit of normal (ULN) unless the patient has documented Gilbert?s syndrome
9. History of exposure to the following cumulative doses of anthracyclines as specified below:
a. Doxorubicin >400 mg/m2
b. Epirubicin> 720 mg/m2
c. Mitoxantrone> 120 mg/m2
d. Idarubicin> 90 mg/m2
e. If another anthracycline or more than one anthracycline has been used, then the cumulative dose must not exceed the equivalent of 400 mg/m2 doxorubicin.
10. Cardiopulmonary dysfunction as defined by:
a. Uncontrolled hypertension (systolic >150 mm Hg and/or diastolic > 100 mm Hg) despite optimal medical management.
b. Inadequately controlled angina or serious cardiac arrhythmia not controlled by adequate medication.
c. Inadequate LVEF at baseline, as defined as LVEF <50% by either ECHO or MUGA scan.
d. History of symptomatic congestive heart failure (CHF): Grade ? 3 per NCI CTCAE version 4.0 or Class ? II New York Health Association (NYHA criteria).
e. History of a decrease in LVEF to <40% or symptomatic CHF with prior trastuzumab treatment.
f. Myocardial infarction within 6 months prior to randomization.
g. Current dyspnea at rest due to complications of advanced malignancy, or other disease requiring continuous oxygen therapy.
11. Current severe, uncontrolled systemic disease (e.g. clinically significant cardiovascular, pulmonary or metabolic disease; wound healing disorders; ulcers; bone fractures).
12. Patients who are biologically capable of having children
13. Major surgical procedure or significant traumatic injury within approximately 28 days prior to randomization or anticipation of the need for major surgery during the course of study treatment.
14. Concurrent, serious, uncontrolled infections or current known infection with HIV or active hepatitis B and/or hepatitis C.
15. History of intolerance, including Grade 3-4 infusion reaction or hypersensitivity to trastuzumab.
16. Known hypersensitivity to any of the study drugs, including excipients.
17. Assessment by the investigator to be unable or unwilling to comply with the requirements of the protocol.
18. History of significant co-morbidities that, in the judgment of the investigator, may interfere with the conduction of the study, the evaluation of response, or with informed consent.
Patients will be stratified to recruit 50% ER-positive and 50% ER-negative, in order to assess how ER expression is implicated in the efficacy of this combination, according to prior data indicating a higher sensitivity of luminal breast cancer to CDK inhibitors (see introduction). |
1. Tratamiento con cualquier fármaco antineoplásico en investigación en los 14 días previos al tratamiento del estudio.
2. Haber recibido más de cuatro líneas de tratamiento previo (fármaco anti-HER2 en combinación con quimioterapia) para la enfermedad avanzada.
3. Tratamiento previo con un compuesto inhibidor del ciclo celular.
4. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los últimos 5 años, exceptuando el carcinoma in situ de cuello uterino tratado apropiadamente, el cáncer de piel distinto del melanoma, el cáncer uterino en estadio I u otras neoplasias malignas con un resultado curativo esperado.
5. Las metástasis cerebrales, que no se han tratado previamente, son progresivas o requieren algún tipo de tratamiento (p. ej., radiación, cirugía o esteroides) para controlar los síntomas en los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. Radioterapia para focos metastásicos de la enfermedad fuera del cerebro realizada en los 14 días previos a la inscripción en el estudio y/o radiación de >30 % de la médula ósea.
7. Hipercalcemia sintomática que requiere un tratamiento de bisfosfonatos en los 21 días previos al primer tratamiento del estudio. Las pacientes que reciban tratamiento con bifosfonatos específicamente para prevenir episodios osteomusculares y que no tengan antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativos serán aptas para participar en el estudio.
8. Función hepática anómala tal como se define a continuación:
a. AST o ALT > 2,5 x LSN.
b. AST o ALT > 5 x LSN en el caso de metástasis hepática.
c. AST o ALT > 1,5 x LSN con fosfatasa alcalina en suero concurrente > 2,5 veces x LSN. La fosfatasa alcalina en suero puede ser > 2,5 x LSN solo si están presentes metástasis óseas y AST (SGOT) y ALT (SGPT) < 1,5 x LSN.
d. Bilirrubina total >= 1,5 x LSN a no ser que la paciente sufra el síndrome de Gilbert documentado.
9. Antecedentes de exposición a las siguientes dosis acumulativas de antraciclinas, como se especifica a continuación:
a. Doxorubicina > 400 mg/m2
b. Epirubicina > 720 mg/m2
c. Mitoxantrona > 120 mg/m2
d. Idarubicina > 90 mg/m2
e. En el caso de que se haya utilizado otra antraciclina o más de una, la dosis acumulada no debe superar el equivalente a 400 mg/m2 de doxorubicina.
10. Disfunción cardiopulmonar definida como sigue:
a. Hipertensión no controlada (sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg) a pesar de un tratamiento médico óptimo.
b. Angina no controlada suficientemente o arritmia cardíaca grave no controlada con medicación adecuada.
c. FEVI insuficiente en el momento basal, definida por una FEVI < 50 % mediante ecocardiograma o MUGA.
d. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática: grado >= 3 según los CTCAE del NCI (versión 4.0) o Clase >= II de la New York Health Association (criterios NYHA).
e. Antecedentes de disminución de la FEVI hasta <40 % o ICC sintomática con tratamiento previo con trastuzumab.
f. Infarto de miocardio en los 6 meses previos a la asignación del tratamiento.
g. Disnea actual en reposo por complicaciones de la neoplasia maligna avanzada u otra enfermedad que requiera oxigenoterapia continúa.
11. Enfermedad sistémica grave e incontrolada presente (p. ej., enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa; trastornos de cicatrización de heridas; úlceras; fracturas óseas).
12. Pacientes con capacidad biológica para quedarse embarazadas.
13. Intervención de cirugía mayor o lesión traumática importante en los 28 días previos a la asignación del tratamiento o previsión de la necesidad de una intervención de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
14. Infecciones incontroladas, graves y concurrentes o infección actual conocida por VIH o hepatitis B y/o hepatitis C activas.
15. Antecedentes de intolerancia, incluida la reacción a la infusión de grado 3-4 o hipersensibilidad al trastuzumab.
16. Hipersensibilidad conocida a alguno de los fármacos del estudio, incluidos los excipientes.
17. Evaluación por parte del investigador que determina una incapacidad o falta de disposición para cumplir los requisitos del protocolo.
18. Antecedentes de comorbilidades significativas que, a juicio del investigador, pueden interferir en la realización del estudio, la evaluación de la respuesta o el consentimiento informado. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Measured as the proportion of patients free of progression after 6 months on study treatment (PFS6). |
| Se mide como la proporción de pacientes libres de progresión a los 6 meses del tratamiento del estudio (SLP6). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Patients with objective response (complete or partial) or stable disease according to RECIST 1.1 criteria with a duration of at least 12 weeks.
-Patients achieving complete response and/or partial response, according to the RECIST 1.1 criteria throughout the study treatment.
-To assess the safety profile of the combinations according to any grade adverse events, grade III and IV of adverse events, any dose reduction caused by adverse events and withdrawal caused by adverse events. To the adverse event grade will be evaluated according to CTCAE v 4.03.
- Time to progression defined as the period of time from treatment allocation to disease progression.
- Frequency of any grade cardiac events , frequency of grade III-IV cardiac events according to NYHA classification.
- Overall Survival, measured as the time from allocation to death from any cause.
-Studying genes and molecular signatures . |
- Pacientes con respuesta objetiva (completa o parcial) o estabilización de enfermedad de acuerdo a criterios RECIST 1.1 durante al menos 12 meses.
- Pacientes que alcancen respuesta completa o parcial de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 a lo largo del tratamiento.
- Las medicaciones que se usarán para valorar el perfil de seguridad comprenderán los efectos adversos de cualquier grado, los efectos adversos grado 3 y 4, las retiradas debidas a efectos adversos y las reducciones de dosis por efectos adversos.
- Tiempo de progresión definido como intervalo de tiempo entre la asignación de tratamiento hasta la progresión de enfermedad.
- Frecuencia de eventos cardíacos de cualquier grado, frecuencia de eventos cardíacos grado III-IV.
- Medida como tiempo transcurrido entre asignación del tratamiento y muerte por cualquier causa.
- Genes y firmas genéticas estudiadas |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of study |
| Al final del estudio. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| ultima visita ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
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