| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Women with a diagnosis of invasive unilateral locally advanced or inflammatory, triple negative (HER2-negative and ER-negative and PgRnegative) breast cancer of high proliferation or grade suitable for neoadjuvant Therapy. |
| Mujeres con un diagnóstico de cáncer de mama triple negativo (negativo para HER2, negativo para RE y negativo para RPg) infiltrante unilateral localmente avanzado o inflamatorio con elevada proliferación o grado apto para el tratamiento neoadyuvante. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Women with triple negative, early invasive unilateral breast cancer and suitable for neoadjuvant therapy |
| Mujeres con triple negativo, temprana infiltrante unilateral cáncer de mama y apto para el tratamiento neoadyuvante. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006196 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer NOS stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10006201 |
| E.1.2 | Term | Breast cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10075566 |
| E.1.2 | Term | Triple negative breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10021975 |
| E.1.2 | Term | Inflammatory breast cancer stage III |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare Event Free Survival (EFS) in the 2 study arms from the time of randomization |
| Comparar la supervivencia sin episodios (SSE) en los 2 grupos del estudio desde el momento de la asignación aleatoria |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Compare the rate of pathological complete response (pCR) defined as
ypT0-ypTis ypN0 at surgery
- Compare clinical overall response (cOR) at the end of neo-adjuvant
therapy.
- Compare Distant EFS (DEFS) from the time of randomization
- Compare overall survival from the time of randomization
- Evaluate tolerability of the treatment regimens in the different study arms
- Conduct molecular and clinical analyses to assess the presence of
prognostic and/or predictive markers of benefit and/or resistance to the
study regimens and to improve our understanding of breast cancer
disease. |
- Comparar la tasa de respuesta patológica completa (RpC) definida como ypT0-ypTis ypN0 en la intervención quirúrgica.
- Comparar la respuesta clínica global (RcG) al final del tratamiento neoadyuvante.
- Comparar la SSE a distancia (SSED) desde el momento de la asignación aleatoria.
- Comparar la supervivencia global desde el momento de la asignación aleatoria.
- Evaluar la tolerabilidad de las pautas terapéuticas en los diferentes grupos del estudio.
- Realizar análisis moleculares y clínicos para evaluar la presencia de marcadores pronósticos y/o predictivos de beneficio y/o resistencia a las pautas del estudio y para ampliar el conocimiento del cáncer de mama |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Female patients aged 18 years or older
2.Locally advanced or inflammatory breast cancers (stage III A-C according to AJCC) suitable for neoadjuvant Treatment
3.Histologically confirmed unilateral breast cancer with invasive ductal histology
4.HER2 negative disease (defined as 0-1+ by immunohistochemistry or 2+ by immunohistochemistry without HER2 amplification by either In Situ Hybridization (ISH) or other amplification tests done locally)
5.Negative estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR), both < 1% locally assessed
6.Representative paraffin-embedded (FFPE) tumor block taken at diagnostic biopsy for confirmation of HER2, ER and PgR eligibility, for assessment of PDL-1 expression and for further exploratory biomarker evaluation is mandatory. Note: FFPE tumor blocks are also mandatory after the first cycle of therapy; surgery tissue (residual tumor or tumor bed in case of pCR) is also mandatory
7.ECOG performance status 0 or 1
8.Written informed consent to participate in the trial (approved by the Institutional Review Board [IRB]/ Independent Ethics Committee [IEC]) obtained prior to any study specific screening procedures
9.Willing and able to comply with the protocol
10.Consent to the collection of blood samples mandatorily before starting neoadjuvant treatment, after the first cycle of therapy, at the end of neoadjuvant treatment (before surgery), at the end of adjuvant chemotherapy and once a year for 2 years during follow-up |
| 1.Mujeres con un mínimo de 18 años de edad con cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio (fase III A-C conforme a la AJCC [Comisión Conjunta Estadounidense para el Cáncer]) apto para tratamiento neoadyuvante. 2. Cáncer de mama ductal infiltrante unilateral (con confirmación histológica), sin especificar, de elevada proliferación o grado. 3. Cáncer negativo para HER2 definido como 0-1+ por análisis inmunohistoquímico o 2+ por análisis inmunohistoquímico sin amplificación de HER2, ya sea por hibridación in situ (HIS) u otras pruebas de amplificación realizadas localmente. 4. Negativo para receptor estrogénico (RE) y receptor de la progesterona (RPg), ambos <1 % en evaluación local. 5. Es imprescindible proporcionar un taco de tumor fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) representativo extraído en la biopsia diagnóstica para confirmar los requisitos de HER2, RE y RPg, para la evaluación de la expresión de PD-L1 y para posterior evaluación de biomarcadores de exploración. Nota: Los tacos de tumor FFIP también son obligatorios tras el primer ciclo de tratamiento; el tejido quirúrgico (tumor residual o lecho del tumor en el caso de respuesta patológica completa) también es obligatorio. 6. Resultado de ECOG de 0 o 1. 7. Consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo (aprobado por el comité de ética de la investigación) obtenido de forma previa a cualquier procedimiento de cribado específico del estudio. 8. Disposición y capacidad para cumplir el protocolo. 9. Autorización para la recogida de muestras de sangre de forma obligatoria antes de iniciar el tratamiento neoadyuvante, tras el primer ciclo de tratamiento, al final del tratamiento neoadyuvante (antes de la intervención quirúrgica), al final de la quimioterapia adyuvante y una vez al año durante 2 años en la fase de seguimiento. 10. Para las mujeres no posmenopáusicas (?12 meses de amenorrea no provocada por el tratamiento) ni sometidas a esterilización quirúrgica (ausencia de ovarios y/o útero): acuerdo para mantener la abstinencia o utilizar uno o varios métodos anticonceptivos combinados que tengan como resultado una tasa de ineficacia de <1 % por año durante el periodo de tratamiento y durante al menos 90 días tras la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente. La abstinencia periódica (p. ej. métodos de calendario, de ovulación, sintotérmico o de postovulación) y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables. Entre los métodos anticonceptivos con una tasa de ineficacia de <1 % al año se incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina, los implantes hormonales, el uso establecido y apropiado de anticonceptivos hormonales combinados por vía oral o mediante inyección, y determinados dispositivos intrauterinos. De forma alternativa se pueden combinar dos métodos (p. ej. dos métodos de barrera como un preservativo y un capuchón cervical) para alcanzar una tasa de ineficacia de <1 % al año. Los métodos de barrera deben complementarse siempre con el uso de un espermicida. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Evidence of bilateral breast cancer or metastatic disease (M1)
2.Cases with an histology different from invasive ductal NOS of high proliferation or grade
3.Patients with HER2-positive disease according to ASCO/CAP guidelines 2013 (defined as IHC 3+ or ISH positive according to the Guidelines) are considered not eligible for the study
4.Pregnant or lactating women.
5.Previous treatment with chemotherapy, hormonal therapy or an investigational drug for any type of malignancy
6.Previous investigational treatment for any condition within 4 weeks of randomization date
7.Administration of a live,attenuated vaccine within 4 weeks before cycle 1 Day 1 or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study
8.Previous or concomitant invasive malignancy of any other type or previous invasive breast cancer or curatively treated basal cell carcinoma of the skin or in situ cervix cancer are generally eligible
9.Pre-existing motor or sensory neuropathy of grade > 1 for any reason
10.History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
11.Known hypersensitivity or allergy to biopharmaceuticals produced in Chinese hamster ovary cells or any component of the MPDL3280A formulation
12.Patients with prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
13.History of autoimmune disease including, but not limited to, systemic lupus erythematosus, heumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener?s granulomatosis, Sjögren?s syndrome, Bell?s palsy, Guillain-Barré syndrome, multiple sclerosis, vasculitis, or glomerulonephritis
14.History of idiopathic pulmonary fibrosis (including bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia) or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan
15.Known clinically significant liver disease, including active viral, alcoholic, or other hepatitis, cirrhosis, fatty liver, and inherited liver disease
16.History of HIV infection, active hepatitis B (chronic or acute), or hepatitis C infection. Patients with past or resolved hepatitis B infection (defined as having a negative HBsAg test and a positive hepatitis B core antigen [anti-HBc] test) are eligible. Patients positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction assay (PCR) is negative for HCV RNA
17.Active tuberculosis
18.Severe infections within 4 weeks prior to cycle 1 Day 1, including, but not limited to, ospitalization for complications of infection, bacteremia, or severe pneumonia. Signs or symptoms of significant infection within 2 weeks prior to cycle 1 Day 1
19.Received oral or IV antibiotics within 2 weeks prior to Cycle 1 Day 1
20.History of documented congestive cardiac failure; New York Heart Association (NYHA) Class II or greater CHF; angina pectoris requiring anti-anginal medication or unstable angina within 6 months prior to cycle 1 Day 1; evidence of transmural infarction on ECG; myocardial infarction stroke or transient ischemic attack (TIA) within 6 months prior to cycle 1 Day 1; poorly controlled hypertension (e.g. systolic >180 mm Hg or diastolic >100 mm Hg; however, patients with hypertension which is well controlled on medication are eligible); clinically significant valvular heart disease; high-risk uncontrolled arrhythmias
21.Patients with a history of uncontrolled seizures, central nervous system disorders or psychiatric disability judged by the investigator to be clinically significant and precluding informed consent or adversely affecting compliance with study drugs
22.Serious uncontrolled infections (bacterial or viral) or poorly controlled diabetes mellitus
23.Abnormal baseline hematological values: a. White blood count (WBC) < 2.5 x 10 9/L // b. Absolute Neutrophil Count (ANC) < 1.5 x 10 9/L// c. Lymphocyte count < 0.5 x 10 9/L //d. Platelet count < 100 x 10 9/L // e. Hemoglobin (Hb) < 10 g/dL
24.Abnormal baseline laboratory tests a. Serum total bilirubin > 1.5 x ULN (upper limit of normal) (except for patients with clearly documented Gilbert?s syndrome) b. Alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) > 1.25x ULN c. Alkaline phosphatase > 2.5x ULN d. Serum creatinine > 1.5 x ULN e. INR and aPTT > 1.5 × ULN within 2 weeks prior to enrollment. This applies only to patients who are not receiving therapeutic anticoagulation; patients receiving therapeutic anticoagulation should be on a stable dose.
25.Baseline left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% by echocardiography or multi-gated scintigraphic scan (MUGA)
26.Major surgical procedure within 28 days prior to cycle 1 Day 1 or anticipation of need for a major surgical procedure during the course of the study
27.Patients must not receive live, attenuated influenza vaccine (e.g., FluMist®) within 4 weeks prior to cycle 1 Day 1 or at any time during the study |
1. Evidencia de cáncer de mama bilateral o enfermedad metastásica (M1).
2.Casos con un análisis histológico cuyo resultado no sea cáncer ductal infiltrante, sin especificar, de elevada proliferación o grado.
3.Las pac. con enfermedad positiva para HER2 de acuerdo con las directrices de la ASCO/CAP del 2013 (definidas como IHQ 3+ o positiva en HIS de acuerdo con las directrices) no pueden participar en el estudio.
4.Mujeres embarazadas o lactando.
5.Trat. previo con quimioterapia, terapia hormonal o un fármaco en estudio para cualquier tipo de cáncer.
6.Trat. de investigación previo para cualquier enfermedad en las 4 semanas previas a la fecha de asignación aleatoria.
7.Admin. de una vacuna elaborada con microbios vivos atenuada durante las 4 semanas anteriores al d1 c1 o la previsión de que durante el estudio será necesaria la administración de una vacuna elaborada con microbios vivos atenuada.
8.Cáncer infilt. de cualquier otro tipo previo o simultáneo o cáncer de mama infilt. previo. Las pac. con carcinoma basocelular cutáneo o cáncer de cuello uterino in situ que hayan recibido un trat. curativo pueden, en general, participar en el estudio.
9.Neuropatía motora o sensorial preexistente de grado >1 por cualquier motivo.
10.Antecedentes de reacciones graves alérgicas o anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos híbridos o humanizados o proteínas de fusión.
11.Hipersensibilidad o alergia conocida a biofármacos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la forma farmacéutica MPDL3280A.
12.Las pac. con antecedentes de alotransplante de células progenitoras o de vísceras macizas.
13.Antecedentes de enfermedades autoinmunes, incluidas, entre otras, lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoide, enteropatía inflamatoria, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
14.Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática o indicios de neumonitis activa en el TAC torácico de cribado.
15.Hepatopatía conocida de importancia clínica, incluidas la hepatitis vírica activa, alcohólica o de otro tipo, la cirrosis, la esteatosis hepática y una hepatopatía hereditaria.
16.Antecedentes de infección de VIH, infección de hepatitis B activa o de hepatitis C. Las pacientes con antecedentes de infección de hepatitis B resuelta (definida como un análisis de resultado negativo para AgHBs y un análisis positivo para antígenos centrales del VHB) pueden participar en el estudio. Las pacientes con resultado positivo para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) solo pueden participar en el estudio si el resultado del ensayo de RCP es negativo para el ARN del VHC.
17.Tuberculosis activa
18.Infecciones graves durante las 4 semanas anteriores al d1 c1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave. Signos o síntomas de infección importante durante las 2 semanas previas al d1 c1.
19.Las pac. que hayan recibido antibióticos por vía oral o intravenosa durante las 2 semanas previas al d1 c1.
20.Otra enfermedad grave, incluidas: antecedentes de ICC;ICC de clase II o superior conforme a la NYHA;angina de pecho que requiera fármacos antianginosos o angina inestable durante los 6 meses previos al d1 c1; indicios de infarto transparietal en ECG; infarto de miocardio o AIT durante los 6 meses previos al d1 c1; hipertensión mal controlada; valvulopatía de importancia clínica; arritmias de alto riesgo no controladas. 21.Las pac. con antecedentes de convulsiones no controladas, trastornos del sistema nervioso central o incapacidad psiquiátrica que el investigador considere de importancia clínica y que imposibiliten el consentimiento informado o que repercutan negativamente en la adhesión al tratamiento del estudio.
22.Infecciones graves no controladas o diabetes mellitus mal controlada.
23.Cualquiera de los siguientes valores hematológicos iniciales anómalos: a.RL<2,5x109/l, b.RAN<1,5x109/l, c. Recuento de linfocitos <0,5x109/l, d. Recuento de plaquetas <100x109/l, e.Hb<10 g/dl
24.Cualquier valor inicial anómalo en las siguientes pruebas analíticas:
a.Bilirrubina total en sangre >1,5xLSN, b.ALAT o ASAT>1,25xLSN, c. Fosfatasa alcalina>2,5xLSN, d. Creatinina sérica>1,5xLSN, e. CIN y TTPa>1,5xLNS durante las 2 semanas previas al inicio de la participación. Esto solo es aplicable a pacientes que no estén recibiendo tratamiento anticoagulante; las pacientes en tratamiento anticoagulante deberán recibir una dosis estable.
25.FEVI de referencia <50% por MUGA.
26.Cirugía mayor durante los 28 días previos al d1 c1 o previsión de necesidad de someterse a cirugía mayor durante el curso del estudio.
27.Las pac. no deben recibir la vacuna de la gripe elaborada con virus vivos atenuada durante las 4 semanas previas al d1 c1 ni a lo largo de todo el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Event Free Survival (EFS) |
| Supervivencia sin episodios (SSE) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from randomization to the first date of disease progression while on primary therapy or disease recurrence (local, regional, distant, invasive contralateral breast) after surgery or death due to any cause. (before surgery and every 12 months after surgery (until EOS = 5 years after last patient in) |
| El periodo desde la asignación aleatoria hasta la primera fecha de empeoramiento de la enfermedad mientras se recibe el tratamiento principal o recidiva de la enfermedad (local, regional, a distancia, infiltrante en mama contralateral) tras la intervención quirúrgica o muerte debida a cualquier causa. (antes de la cirugía y cada 12 meses después de la cirugía (hasta EOS = 5 años después inclusión del último paciente) |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1 Pathological Complete Response (pCR)
2 Relationship between pCR and EFS
3 Clinical Overall Response (cOR) at the end of neo-adjuvant treatment
4 Distant Event Free Survival
5 Overall Survival
6 Safety |
1 Respuesta patológica completa (RpC)
2 Relación entre la RpC y la SSC
3 Respuesta clínica global (RcG) al final del tratamiento neoadyuvante.
4 SSE a distancia (SSED)
5 Supervivencia global
6 Seguridad |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1 At time of surgery
2 At EOS
3 At the end of neo-adjuvant treatment
4 Before surgery and every 12 months after surgery (until EOS = 5 years after last patient in)
5 Time from randomisation to death
6 Time from treatment start until end of treatment |
1 En el tiempo de la cirugía
2 En la EOS
3 Al final del tratamiento neoadyuvante
4 Antes de la cirugía y cada 12 meses después de la cirugía (hasta EOS = 5 años después inclusión del último paciente)
5 Periodo desde la asignación aleatoria hasta el fallecimiento de la paciente.
6 Periodo de tratamiento se inicia hasta final del tratamiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 42 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Spain |
| Taiwan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study is defined as the date when the last patient last visit
(LPLV) occurs and it is expected approximately 5 years after the last patient
is randomized in the study |
| El final del estudio se define como la fecha de la última visita del último paciente y se prevé que se produzca aproximadamente 5 años tras la asignación aleatoria en el estudio del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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