| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Women with a diagnosis of invasive unilateral locally advanced or inflammatory, triple negative (HER2-negative and ER-negative and PgR-negative) breast cancer at high risk of rapid disease progression |
| Pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TN; HER2 negativo, recettori estrogeni, negativi e recettori progestinici negativi) ad alto rischio di rapida progressione di malattia |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Women with a diagnosis of invasive unilateral locally advanced or inflammatory, triple negative (HER2-negative and ER-negative and PgR-negative) breast cancer at high risk of rapid disease progression |
| Pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TN; HER2 negativo, recettori estrogeni, negativi e recettori progestinici negativi) ad alto rischio di rapida progressione di malattia |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10006283 |
| E.1.2 | Term | Breast neoplasm malignant female |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare Event Free Survival (EFS) in the 2 study arms from the time of randomization |
| confrontare la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) nei 2 bracci di trattamento dal momento della randomizzazione |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Compare the rate of pathological complete response (pCR) defined as ypT0-ypTis ypN0 at surgery
• Compare clinical overall response (cOR) at the end of neo-adjuvant therapy.
• Compare Distant EFS (DEFS) from the time of randomization
• Compare overall survival from the time of randomization
• Evaluate tolerability of the treatment regimens in the different study arms
• Conduct molecular and clinical analyses to assess the presence of prognostic and/or predictive markers of benefit and/or resistance to the study regimens and to improve our understanding of breast cancer disease.
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• confrontare la percentuale di risposte patologiche complete (pathological complete remission, pCR) definite come ypT0-ypT0-Tis ypN0 alla chirurgia
• confrontare la percentuale di risposte cliniche obiettive (clinical objective response, cOR) alla fine della terapia neoadiuvante
• confrontare la sopravvivenza libera da eventi a distanza (DEFS) dal momento della randomizzazione
• confrontare la sopravvivenza globale dal momento della randomizzazione
• valutare la tollerabilità dei due diversi bracci di trattamento
• condurre analisi cliniche e molecolari per valutare la presenza di marcatori prognostici e / o predittivi di beneficio e / o di resistenza ai regimi di studio e per migliorare la le conoscenze attualmente disponibili per il carcinoma mammario.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Female patients aged 18 years or older with locally advanced or inflammatory breast cancers (stage III A-C according to AJCC) suitable for neoadjuvant treatment
2. Histologically confirmed unilateral breast cancer with invasive ductal histology not otherwise specified (NOS) of high proliferation or grade
3. HER2 negative disease defined as 0-1+ by immunohistochemistry or 2+ by immunohistochemistry without HER2 amplification by either In Situ Hybridization (ISH) or other amplification tests done locally.
4. Negative estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR), both < 1% locally assessed
5. Representative paraffin-embedded (FFPE) tumor block taken at diagnostic biopsy for confirmation of HER2, ER and PgR eligibility, for assessment of PDL-1 expression and for further exploratory biomarker evaluation is mandatory. Note: FFPE tumor blocks are also mandatory after the first cycle of therapy; surgery tissue (residual tumor or tumor bed in case of pCR) is also mandatory
6. ECOG performance status 0 or 1
7. Written informed consent to participate in the trial (approved by the Institutional Review Board [IRB]/ Independent Ethics Committee [IEC]) obtained prior to any study specific screening procedures
8. Willing and able to comply with the protocol
9. Consent to the collection of blood samples mandatorily before starting neoadjuvant treatment, after the first cycle of therapy, at the end of neoadjuvant treatment (before surgery), at the end of adjuvant chemotherapy and once a year for 2 years during follow-up
10. For women who are not postmenopausal (= 12 months of non-therapy-induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus): agreement to remain abstinent or use single or combined contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 90 days after the last dose of study drug. Abstinence is only acceptable if it is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. Periodic abstinence (e.g., calendar, ovulation, symptothermal, or postovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception. Examples of contraceptive methods with a failure rate of < 1% per year include tubal ligation, male sterilization, hormonal implants, established, proper use of combined oral or injected hormonal contraceptives, and certain intrauterine devices. Alternatively, two methods (e.g., two barrier methods such as a condom and a cervical cap) may be combined to achieve a failure rate of < 1% per year. Barrier methods must always be supplemented with the use of a spermicide
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1. Pazienti di sesso femminile e di età = 18 anni, con carcinoma mammario operabile ad alto rischio (T1cN1; T2N1; T3N0) o localmente avanzato o infiammatorio (stadio IIIA-C secondo AJCC) con indicazione al trattamento neoadiuvante
2. Conferma istologica di carcinoma mammario unilaterale con istologia duttale invasiva non altrimenti specificata (NAS) ad alto indice di proliferazione o alto grado tumorale
3. Neoplasia HER2 negativa definita come 0-1+ or 2+ all’esame immunoistochimico e senza amplificazione di HER2 (mediante test di ibridizzazione in situ o altri test di amplificazione)
4. Recettori estrogenici (RE) e progestinici (RP) entrambi negative, entrambi < 1% determinati localmente
5. E’ obbligatoria la disponibilità di un pezzo istologico tumorale, fissato in paraffina, prelevato alla biopsia diagnostica, per confermare centralmente lo stato di HER2, lo stato recettoriale, per la valutazione dell’espressione di PDL-1 e per la valutazione di ulteriori biomarcatori. NB: campioni di tessuto tumorale fissato in paraffina sono obbligatori anche dopo il primo ciclo di terapia neoadiuvante; campioni di tessuto (residuo tumorale o letto tumorale se remissione patologica completa a chirurgia) sono obbligatori
6. Stato di validità (ECOG performance status) = 1
7. Consenso Informato scritto (approvato dal Comitato Etico) ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening specifica per lo studio.
8. Paziente disponibile e capace di rispettare quanto richiesto dal protocollo
9. E’ obbligatoria la raccolta di campioni di sangue prima dell’inizio della terapia neoadiuvante, dopo il primo ciclo di terapia, alla fine del trattamento neoadiuvante (prima della chirurgia), alla fine della chemioterapia adiuvante e una volta all’anno per i primi due anni di follow-up.
10. Per le pazienti non in postmenopausa (=> 12 di amenorrea non iatrogenica) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero): consenso a rimanere astinenti o ad utilizzare metodi contraccezione (singoli o in associazione) che abbiano una percentuale di fallimento di <1% per anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dei farmaci di studio. L’astinenza è accettabile solo se è in linea con lo stile di vita preferito e usuale della paziente. L’astinenza periodica (ad esempio i metodi che seguono il calendario, l'ovulazione, sinto-termici o post-ovulatori) non sono metodi accettabili. Esempi di metodi contraccettivi, con una percentuale di fallimento di <1% per anno includono legatura delle tube, sterilizzazione maschile, impianti ormonali in sede, corretto uso dei contraccettivi ormonali orali o iniettati combinati, e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, due metodi (ad esempio, doppia barriera, come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per raggiungere una percentuale di fallimento di <1% all'anno. Metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of bilateral breast cancer or metastases
2. Cases with an histology different from invasive ductal NOS of high proliferation or grade
3. Patients with HER2-positive disease according to ASCO/CAP guidelines 2013 (defined as IHC 3+ or ISH positive according to the Guidelines) are considered not eligible for the study
4. Pregnant or lactating women. Documentation of a negative pregnancy test must be available for premenopausal women with intact reproductive organs and for women less than one year after the last menstrual cycle
5. Previous treatment with chemotherapy, hormonal therapy or an investigational drug for any type of malignancy
6. Previous investigational treatment for any condition within 4 weeks of randomization date
7. Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before C1D1 or anticipation that such a live attenuated vaccine will be required during the study or within 5 mos after the last dose of Atezo
8. Previous or concomitant invasive malignancy of any other type or previous invasive breast cancer. Patients with curatively treated basal cell carcinoma of the skin or in situ cervix cancer are generally eligible
9. Pre-existing motor or sensory neuropathy of grade > 1 for any reason
10. History of severe allergic, anaphylactic, or other hypersensitivity reactions to chimeric or humanized antibodies or fusion proteins
11. Patients with prior allogeneic stem cell or solid organ transplantation
12. History of idiopathic pulmonary fibrosis (including bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia) or evidence of active pneumonitis on screening chest computed tomography scan
13. History of HIV infection, active hepatitis B (chronic or acute), or hepatitis C infection. Patients with past or resolved hepatitis B infection (defined as having a negative HBsAg test and a positive hepatitis B core antigen [anti-HBc] test) are eligible.
Patients positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction assay (PCR) is negative for HCV RNA
14. Active tuberculosis
15. Other serious illness or medical condition including: history of documented congestive cardiac failure; New York Heart Association (NYHA) Class II or greater CHF; angina pectoris requiring anti-anginal medication or unstable angina within 6 months prior to cycle 1 Day 1; evidence of transmural infarction on ECG; myocardial infarction stroke or transient ischemic attack (TIA) within 6 months prior to cycle 1 Day 1; poorly controlled hypertension (e.g. systolic >180 mm Hg or diastolic >100 mm Hg; however, patients with hypertension which is well controlled on medication are eligible); clinically significant valvular heart disease; high-risk uncontrolled arrhythmias
16. Patients with a history of uncontrolled seizures, central nervous system disorders or psychiatric disability judged by the investigator to be clinically significant and precluding informed consent or adversely affecting compliance with study drugs
17. Any of the following abnormal baseline hematological values:
White blood count (WBC) < 2.5 x 109/L; Absolute Neutrophil Count (ANC) < 1.5 ¿ 109/L; Lymphocyte count < 0.5 x 109/L; Platelet count < 100 ¿ 109/L;Hemoglobin (Hb) < 10 g/dL
18. Any of the following abnormal baseline laboratory tests
Serum total bilirubin > 1.5 ¿ ULN (upper limit of normal) (except for patients with clearly documented Gilbert’s syndrome); Alanine transaminase (ALT) or aspartate transaminase (AST) > 1.25 ¿ ULN; Alkaline phosphatase > 2.5¿ ULN; Serum creatinine > 1.5 ¿ ULN;INR and aPTT > 1.5 × ULN within 2 weeks prior to enrollment. This applies only to patients who are not receiving therapeutic anticoagulation; patients receiving therapeutic anticoagulation should be on a stable dose |
1 Concomitante ca della mammella controlaterale o presenza di M+; 2 Neoplasia con istologia diversa da duttale invasive non altrimenti specificato (NAS) ad alto indice di proliferazione o grado tumorale
3 Le paz con neoplasia HER2-positiva secondo le Linee guida ASCO/CAP 2013 non sono eleggibili; 4 Donne in gravidanza o in allattamento. La documentazione di un test di gravidanza negativo deve essere disponibile per le donne in premenopausa con organi riproduttivi intatti e per le donne che abbiano avuto l'ultimo ciclo mestruale da meno di un anno; 5 Pregressi trattamenti chemioterapici, ormonali, terapie target o farmaci sperimentali per qualsiasi tipo di neoplasia; 6 Pregresso tratt sperimentale per qualsiasi condizione clinica entro 4 wks dalla data di randomizzazione;7 Somministrazione di vaccini vivi, attenuati entro 4 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1, o previsione che la somministrazione di tali vaccini sarà richiesta durante il periodo di studio o entro 5 mos dall'ultima dose di atezo; 8 Precedente o concomitante neoplasia maligna di ogni altro tipo o precedente carcinoma mammario invasivo. Le paz affette da ca cutaneo basocellulare o da ca in situ della cervice uterina, purché adeguatamente trattati, sono generalmente eleggibili;9 Presenza di neuropatia motoria o sensoriale di g > 1 per qualsiasi motivo; 10 Nota ipersensibilità o allergia a biofarmaci prodotti da cellule ovariche di criceti cinesi or ad ogni altro componente utilizzato nella formulazione di Atezo;11 Paz con pregresso trapianto allogenico di cellule staminali o qualsiasi trapianto di organi;12 Anamnesi di fibrosi idiopatica polmonare (inclusa bronchiolite obliterante con polmonite organizzata) o evidenza di polmonite attiva alla TAC del torace agli esami di screening;13.Anamnesi di infezione da HIV, epatite B attiva (cronica od acuta) infezione da epatite C. Le paz con pregressa o risolta infezione da epatite B (definita come negatività al test HBsAg e positività all’antigene core dell’epatite B [anti-HBc] sono eleggibili. Le paz con positività agli anticorpi per il virus dell’epatite C (HCV) sono eleggibili solo se il test della reazione a catena delle polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) è negativo per HCV RNA; 14.Tubercolosi in fase attiva;15.Altre malattie o condizioni mediche gravi incluse: insuffic cardiaca congestizia documentata; NYHA di grado II o superiore; angina pectoris qualora richieda farmaci anti-angina o angina instabile entro 6 mesi prima del giorno 1 del primo ciclo; anamnesi di infarto transmurale documentato con ECG; infarto miocardico, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mos prima del g 1 del ciclo 1; ipertensione scarsamente controllata (e.g., sistolica>180 mm Hg o diastolica >100 mm Hg, le paz con ipertensione in controllo farmacologico sono, comunque, eleggibili); malattia valvolare cardiaca clinicamente significativa; aritmia non controllata ad alto rischio;16.Paz con anamnesi di epilessia non controllata, disordini a carico nel SNC o incapacità psichiatrica giudicata dal ricercatore clinicamente rilevante e tale da pregiudicare il consenso informato o incidere negativamente sulla compliance ai trattamenti in studio; 17.Uno dei seguenti valori ematologici anormali alla valutazione basale:Conteggio dei globuli bianchi (WBC) < 2,5x109/L; Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) < 1,5x109/L; Conteggio dei linfociti < 0,5 x109/L; Conteggio delle piastrine < 100x109/L; Emoglobina (Hb) < 10 g/dL;18.Uno dei seguenti valori anormali di laboratorio alla valutazione basale:
Bilirubina sierica tot > 1,5 x limite sup normale (eccetto paz con sindrome di Gilbert); ALT oAST > 1,25xULN; Fosfatasi alcalina > 2,5xULN; Creatinina sierica > 1,5xULN; INR e aPTT > 1,5xULN entro 2 settimane prima dell’arruolamento. Questi valori valgono per le paz che non sono in trattamento con anticoagulanti. Le paz in trattamento con anticoagulanti dovrebbero mantenere un dosaggio stabile |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Compare Event Free Survival (EFS) in the 2 study arms from the time of randomization |
| Questa ricerca si propone come obiettivo principale di confrontare la sopravvivenza libera da eventi nei 2 gruppi di trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Compare the rate of pathological complete response (pCR) defined as ypT0-ypTis ypN0 at surgery
• Compare clinical overall response (cOR) at the end of neo-adjuvant therapy.
• Compare Distant EFS (DEFS) from the time of randomization
• Compare overall survival from the time of randomization
• Evaluate tolerability of the treatment regimens in the different study arms
• Conduct molecular and clinical analyses to assess the presence of prognostic and/or predictive markers of benefit and/or resistance to the study regimens and to improve our understanding of breast cancer disease.
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- confrontare la percentuale di risposte patologiche complete alla chirurgia
- confrontare la percentuale di risposte cliniche obiettive alla fine della terapia neoadiuvante
- confrontare la sopravvivenza libera da eventi a distanza
- confrontare la sopravvivenza globale
- valutare la tollerabilità dei regimi di trattamento nei diversi bracci dello studio
- condurre ricerche di tipo molecolare e clinico per valutare la presenza di marcatori prognostici e / o predittivi di beneficio e / o di resistenza ai regimi di studio e per migliorare la nostra comprensione della malattia del cancro al seno.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 45 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Germany |
| Ireland |
| Italy |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the study is defined as the date when the last patient last visit (LPLV) occurs and it is expected approximately 5 years after the last patient is randomized in the study |
| La conclusione dello studio è definita come la data in cui l’ultima paziente effettuerà l’ultima visita e si prevede circa un periodo di 5 anni dopo che l’ultima paziente valutabile è stata arruolata nello studio |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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