E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Siklos is indicated for the prevention of recurrent painful vaso-occlusive crises including acute chest syndrome in adults, adolescents and children older than 2 years suffering from symptomatic sickle cell syndrome. |
Siklos est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes y compris celle du syndrome thoracique aigu chez l’adulte, l’adolescent et l'enfant âgé de plus de 2 ans souffrant de drépanocytose symptomatique |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Siklos is indicated for the prevention of recurrent painful vaso-occlusive crises including acute chest syndrome in patients suffering from symptomatic sickle cell syndrome. |
Siklos est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes y compris celle du syndrome thoracique aigu pour les patients souffrant de drépanocytose symptomatique. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10040643 |
E.1.2 | Term | Sickle cell crisis |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Comparison of the different pharmacokynetics parameters of hydroxyurea in sickle-cell patients with a renal condition (glomerular hyperfiltration and moderate renal) to those presenting a normal renal function. |
comparer les paramètres pharmacocinétiques de l’hydroxyurée des patients drépanocytaires normo-rénaux à ceux des patients présentant une hyperfiltration glomérulaire ou une insuffisance rénale modérée. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
a. Development of a pharmacokinetic model to measure the variability of pharmacokinetic parameters in the study population.
b. Definition of the relevant covariates: demographic, biologic, therapeutic (treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors) explaining the pharmacokinetic variability of hydroxyurea for each study group.
c. Definition of a model including the individual pharmacokinetic parameters allowing to adapt the posology of hydroxyurea according to the renal function. |
a. Développer un modèle pharmacocinétique permettant de mesurer les
variabilités des paramètres pharmacocinétiques dans la population
étudiée.
b. Définir les covariables pertinentes : démographiques, biologiques,
thérapeutiques (traitement par inhibiteur de l’enzyme de conversion
[IEC]) expliquant les variabilités pharmacocinétiques de l’hydroxyurée
pour chaque groupe étudié.
c. Définir un modèle incluant les paramètres pharmacocinétiques
individuels qui permettrait d’adapter les posologies de l’hydroxyurée
selon la fonction rénale. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
a. Age ≥ 18 years.
b. Masculin or feminin sex.
c. Drepanocytose (SS or S-β0thal) confirmed by hemoglobine electrophorese and genotype of desosxyribonucleic acid (DNA).
d. adhere to national insurance program.
e. Have given their free consent after having been informed of the goals, proceedings, and potential risks .
these criteria will be applied to all 3 groups. The group the subjects will belong to will be defined by the glomerular filtration rate (GFR) estimated using Chronic Kidney Disease EPIdemiology (CKD EPI) cformular without etnic criteria.
Underhydroxyurea (Siklos®) treatment .with stable psology for at least 1 week± 2 jours before inclusion and taken every morning at 9h ± 15 minutes. |
a. Age ≥ 18 ans.
b. Sexe masculin ou féminin.
c. Drépanocytose (SS ou S-β0thal) confirmée par l’électrophorèse de
l’hémoglobine et le génotypage par l’analyse de l’acide
désoxyribonucléique (ADN).
d. Affiliation à un régime de sécurité sociale.
e. Ayant donné librement leur consentement écrit après avoir été informés
du but, du déroulement et des risques potentiels encourus.
Ces critères seront appliqués aux 3 groupes de patients drépanocytaires selon
le stade de la fonction rénale défini par le débit de filtration glomérulaire
(DFG) estimé par la formule du Chronic Kidney Disease EPIdemiology
(CKD EPI) collaboration sans critère ethnique.
Sous traitement par l’hydroxyurée (Siklos®) avec une posologie stable
depuis au moins une semaine ± 2 jours avant l’inclusion dans l’étude et
prise le matin à 9h ± 15 minutes. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
a. Consent refusal
b. Non observant patient.
c. Having suffered from a vaso-occlusive crisis during the month before inclusion.
d. having undergone tranfusional exchange withiin the 3 months prio to inclusion.
e. Patients participating to anothe study or in exclusion period from a previous study.
f. Patients under diuretics.
g. Patients suffering from an intercurrent illness, particularly inflammatory, non resolved since at least 1 month.
h. Patiente pregnat or breast-feeding.
i. Patients with no or restraint freedom.
j. Patients unable to understand the goal of the study therefore not able to give their consent.
k. if suffering from severe hepatic failure.
l. in case of severe hepatic failure (creatinine clairance < 30
mL/min).
m.Patients presenting toxic signs of myelosuppression. |
a. Refus de consentement.
b. Patients non observants.
c. Survenue d’une crise vaso-occlusive au cours du mois précédant
l’inclusion dans l’étude.
d. Patients ayant eu un échange transfusionnel durant les 3 derniers mois
avant l’inclusion dans l’étude.
e. Patients participant à un autre essai clinique ou en période d’exclusion
d’un essai clinique précédent.
f. Patients traités par un diurétique.
g. Patients ayant une affection intercurrente, en particulier inflammatoire,
non résolue depuis moins d’un mois.
h. Patientes enceintes ou allaitantes.
i. Patients privés de liberté ou sous tutelle.
j. Patients incapables de comprendre le but et les conditions de déroulement
de l’étude, incapables de donner leur consentement.
k. En cas d’insuffisance hépatique sévère.
l. En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30
mL/min).
m.Patients présentant des signes toxiques de myélosuppression. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
comparison of the below pharmacokynetics parametres amongst the 3 studied groups (3 different renal conditions) with a P value <0.05 :
•Plasmatic data: Cmax, Cmin, Tmax, AUCO-24, T1/2, CI tot and distribution volumen.
•Urine data: hydroxyurea urine fractions, renal CI. |
Comparaison des données pharmacocinétiques ci-dessous entre les 3
groupes étudiés avec un critère de significativité statistique P value <0.05 :
• Données plasmatiques : concentration maximale (Cmax), concentration
minimale (Cmin), temps d’atteinte de la concentration maximale
(Tmax), aire sous la courbe (AUC0-24), demi-vie d’élimination (T½),
clairance totale (Cl tot) et volume de distribution.
• Données urinaires : fractions urinaires de l’hydroxyurée, clairance rénale (Cl
rénale). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Biological blood tests: %HbF, hemogram, reticulocytaire formulae, urea, creatinine, ALAT, ASAT, LDH, total bilirubine, akaline reserve at T-1h
Hydroxyurea level at T0h
Hydroxyurea pharmacokynetic: T0, 0.75h, 1.5h, 3h, 4h, 6h, 7.5h, T24
urine sampling Hydroxyurea pharmacokynetic and diurese: T0-4h, 4-7.5h + T24
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Examens biologiques sanguins: %HbF, hémogramme, formule réticulocytaire, urée, créatinine, alanine aminotransférase (ALAT), aspartate aminotransférase (ASAT), lactate déshydrogénase (LDH), bilirubines totales, réserves alcalines (3 prélèvements sanguins de 4 mL chacun): T-1h
Prise de l’hydroxyurée: T0h
Prélèvements sanguins pour la pharmacocinétique de l’hydroxyurée (5 mL par point de cinétique): T0, 0.75h, 1.5h, 3h, 4h, 6h, 7.5h
Recueils d’urines pour la pharmacocinétique de l’hydroxyurée et diurèse: T0-4h, 4-7.5h
Prélèvement sanguin pour la pharmacocinétique de l’hydroxyurée (5 mL), Recueils d’urines pour la pharmacocinétique de l’hydroxyurée et diurèse: T24h |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
a.Pharmacokynetic Model selection criteria: likelihood test and Objective Function minimisation (OF) between the reduced and final model: if ΔOF ≥ 3.84 complete model superior to reduced model (P<0.05).
b. Covariables selection criteria: likelihood test and Objective Function minimisation (OF) between the reduced and final model: if ΔOF ≥ 3.84 complete model superior to reduced model (P<0.05).
c. Model validation criteria using Bland and Altman test by evaluatinf the agreement between calculated parametres using the model and the observed ones: data cloud distribution between superior limit agreement [biais+ (standard deviation*1.96)] and inferior limit agreement [biais- (standard deviation*1.96)]
d. Pharmacokynetic parametres variations of hydroxyurea in patients treated by Ramipril during 2 periods:
period 1: under ramipril
period 2: after 30 days wash-out of any ARA II including ramipril |
a. Critère de sélection du modèle pharmacocinétique de population: test du
rapport de vraisemblance minimisation de la fonction objective (OF)
entre le modèle réduit et le modèle final : Si ΔOF ≥ 3.84, supériorité du
modèle complet vs. modèle réduit (P<0.05)
b. Critère de sélection des covariables : test du rapport de vraisemblance :
minimisation de l’OF entre le modèle réduit et le modèle final : Si ΔOF
≥ 3.84, supériorité du modèle complet vs. modèle réduit (P<0.05)
c. Critère de validation du modèle par le test de Bland et Altman par
l’évaluation de la concordance entre les paramètres calculés par le
modèle et les paramètres observés : répartition des nuages de points
entre la limite de concordance supérieure [error+ (écart-type*1.96)] et la
limite de concordance inférieure [error-(écart-type*1.96)]
d. Variation des paramètres pharmacocinétiques de l’hydroxyurée chez les
patients traités par le ramipril, un inhibiteur de l’IEC entre deux
périodes :
· Période 1 : sous ramipril
· Période 2 : après 30 jours de wash-out de tout IEC (dont
ramipril) et tout ARA II |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | No |
E.6.5 | Efficacy | No |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Dernier dosage de la dernière visite du dernier patient. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |