| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| carcinoma pulmonar no microcítico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Non-Small Cell Lung Cancer |
| carcinoma pulmonar no microcítico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate superiority with regard to overall survival (OS) of avelumab versus docetaxel in subjects with programmed death ligand 1 (PD-L1) positive (+; as determined by a companion diagnostic test under development), non-small cell lung cancer (NSCLC) after failure of a platinum-based doublet |
| Demostrar superioridad en la supervivencia general (SG) de avelumab frente a docetaxel en sujetos con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) positivo para el ligando 1 de muerte programada (PD-L1) (+; determinado mediante una prueba diagnóstica acompañante en desarrollo) tras fracaso del doblete basado en platino |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives are as follows:
? To demonstrate superiority with regard to OS of avelumab versus docetaxel in the intention-to-treat (ITT) population
? To demonstrate superiority with regard to the objective response rate (ORR) of avelumab versus docetaxel in PD-L1+ subjects
? To demonstrate superiority with regard to progression free survival (PFS) of avelumab versus docetaxel in PD-L1+ subjects
? To demonstrate superiority with regard to the ORR of avelumab versus docetaxel in the ITT population
? To demonstrate superiority with regard to PFS of avelumab versus docetaxel in the ITT population
? To compare the subject-reported outcomes / quality of life when treated with avelumab versus docetaxel using the EuroQOL 5-dimensions questionnaire (EQ 5D) and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ C30 and module QLQ-LC13 in the ITT population
? To determine the safety and tolerability of avelumab |
Objetivos secundarios
Los objetivos secundarios son los siguientes:
? Demostrar superioridad en SG de avelumab frente a docetaxel en la población de intención de tratar (ITT)
? Demostrar superioridad en la tasa de respuesta objetiva (TRO) de avelumab frente a docetaxel en sujetos PD-L1+
? Demostrar superioridad en la supervivencia sin progresión (SSP) de avelumab frente a docetaxel en sujetos PD-L1+
? Demostrar superioridad en la TRO de avelumab frente a docetaxel en la población ITT
? Demostrar superioridad en la SSP de avelumab frente a docetaxel en la población ITT
? Comparar los resultados comunicados por el sujeto y la calidad de vida cuando se ha tratado con avelumab frente a docetaxel, mediante el cuestionario de 5 dimensiones EuroQoL (EQ-5D), el QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el módulo QLQ-LC13 en la población ITT
? Determinar la seguridad y la tolerabilidad de avelumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion criteria:
- Signed written informed consent before any trial related procedure
- Male or female subjects aged ? 18 years
- Availability of a formalin-fixed, paraffin-embedded block containing tumor tissue or 7 unstained tumor slides suitable for PD-L1 expression assessment
- Tumor determined to be evaluable for PD-L1 expression per the evaluation of a central laboratory
- Subjects with histologically confirmed Stage IIIb/IV or recurrent NSCLC who have experienced disease progression
- Subjects must have progressed after an acceptable therapy defined as follows:
a. Subjects must have progressed during or after a minimum of 2 cycles of 1 course of a platinum based combination therapy administered for the treatment of a metastatic disease. A history of continuation (use of a non platinum agent from initial combination) or switch (use of a different agent) maintenance therapy is permitted provided there was no progression after the initial combination. A switch of agents during treatment for the management of toxicities is also permitted provided there was no progression after the initial combination
OR
b. Subjects must have progressed within 6 months of completion of a platinum-based adjuvant, neoadjuvant, or definitive chemotherapy, or concomitant chemoradiation regimen for locally advanced disease
- Subjects with non-squamous cell NSCLC of unknown EGFR mutation status will require testing (local laboratory, or central laboratory if local testing is not available). For subjects with a tumor that harbors an activating EGFR mutation, acceptable prior therapy is also defined as a treatment with an EGFR-targeting tyrosine kinase inhibitor (TKI) given before or after treatment with a platinum-based combination chemotherapy as defined above. Subjects with a tumor that harbors an activating EGFR mutation must have failed both the platinum-based doublet and the EGFR-targeting TKI. Treatment with more than 1 EGFR targeting TKI is acceptable
- ECOG PS of 0 to 1 at trial entry
- Estimated life expectancy of more than 12 weeks
- Adequate hematological function defined by WBC count ? 2.5 × 109/L with absolute neutrophil count (ANC) ? 1.5 × 109/L, lymphocyte count ? 0.5 × 109/L, platelet count ? 100 × 109/L, and hemoglobin ? 9 g/dL (may have been transfused)
- Adequate hepatic function defined by a total bilirubin level ? 1.0 × the upper limit of normal (ULN) range and aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) levels ? 2.5 × ULN for all subjects
- Adequate renal function defined by an estimated creatinine clearance > 30 mL/min according to the Cockcroft-Gault formula (or local institutional standard method)
Other protocol defined criteria could apply |
Criterios de inclusión
1. Consentimiento informado escrito y firmado antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento relacionado con el ensayo que no forme parte del tratamiento estándar del paciente.
2. Sujetos ?18 años de edad, de uno u otro sexo.
3. Disponibilidad de un bloque incluido en parafina y fijado en formol con el tejido tumoral o de 7 portaobjetos sin tinción del tumor aptos para la evaluación de la expresión de PD-L1.
4. Tumor diagnosticado como evaluable para la expresión de PD-L1+ de acuerdo con la evaluación del laboratorio central.
5. Sujetos con un CPNM en estadio IIIb-IV o recurrente y confirmado histológicamente que han experimentado una progresión de la enfermedad.
6. Los sujetos deben haber sufrido progresión después de un tratamiento aceptable en los siguientes términos:
a. Los sujetos deben haber sufrido progresión durante o tras un mínimo de 2 ciclos de 1 tanda de tratamiento de combinación de platino administrado para el tratamiento de una enfermedad metastásica. Se permiten antecedentes de tratamiento de mantenimiento de continuación (empleo de un fármaco sin platino desde la combinación inicial) o de cambio (empleo de un agente diferente), siempre que no haya habido progresión después de la combinación inicial. También se permite un cambio de fármacos durante el tratamiento para el control de toxicidades, siempre que no haya habido progresión tras la combinación inicial.
O
b. Los sujetos deben haber sufrido progresión en un plazo de 6 meses tras la finalización de una quimioterapia adyuvante, neoadyuvante o definitiva basada en platino o durante una pauta de quimiorradiación concomitante para enfermedades localmente avanzadas.
7. En los sujetos con un CPNM de células no epidermoides y situación de mutación EGFR desconocida será necesario realizar pruebas (en un laboratorio local o en un laboratorio central si no existe un laboratorio local). En los sujetos diagnosticados con un tumor que contenga una mutación activadora del EGFR, el tratamiento previo aceptable se define también como un tratamiento con inhibidor de la tirosina cinasa (TKI) dirigido a EGFR, administrado con anterioridad o posterioridad a un tratamiento de quimioterapia con una combinación basada en platino definido anteriormente. Los sujetos con un tumor que contenga una mutación activadora del EGFR deben no haber respondido ni al doblete basado en platino ni al TKI dirigido al EGFR. Se acepta el tratamiento con más de un TKI dirigido al EGFR..
8. EG ECOG de 0 a 1 en el momento de incorporación al ensayo.
9. Esperanza de vida estimada superior a 12 semanas.
10. Función hematológica adecuada, definida por un recuento de LEU ?2,5 × 109/l, con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ?1,5 x 109/l, recuento de linfocitos ?0,5 × 109/l, recuento de plaquetas ?100 × 109/l y hemoglobina ?9 g/dl (puede haberse hecho transfusión).
11. Función hepática adecuada definida por una concentración de bilirrubina total ?1,0 veces el rango del límite superior de la normalidad (LSN), concentraciones de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ?2,5 veces el LSN para todos los sujetos.
12. Función renal adecuada definida mediante un aclaramiento calculado de la creatinina >30 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).
Podrían aplicarse otros criterios definidos el el protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion criteria
- In the United States only, subjects with a squamous cell histology will be excluded
- Systemic anticancer therapy administered after disease progression during or following a platinum based combination, with the following exception: Subjects whose disease harbors an activating EGFR mutation who received an EGFR inhibitor AFTER a minimum of 2 cycles of first-line platinum-based therapy. Subjects who tested undetermined or wild-type for EGFR but were previously treated with a TKI are not eligible unless retested and confirmed to be activating EGFR mutation positive
- Subjects with non-squamous cell NSCLC whose disease harbors an anaplastic lymphoma kinase (ALK) rearrangement will not be eligible for this trial. Subjects of unknown ALK status will require testing for ALK rearrangement (local laboratory, or central laboratory if local testing is not available) and must be determined to be ALK wild-type to be eligible for this trial
- Prior therapy with any antibody/drug targeting T cell coregulatory proteins (immune checkpoints) such as PD-1, PD L1, or cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4). Prior therapy with a cancer vaccine is acceptable
- Concurrent anticancer treatment
- Major surgery for any reason, except diagnostic biopsy, within 4 weeks of randomization and/or if the subject has not fully recovered from the surgery within 4 weeks of randomization
- Subjects receiving immunosuppressive agents (such as steroids) for any reason should be tapered off these drugs before initiation of the trial treatment.
- All subjects with brain metastases, except those meeting the following criteria:
a. Brain metastases have been treated locally, and
b. No ongoing neurological symptoms that are related to the brain localization of the disease
- Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent:
a. Subjects with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible
b. Subjects requiring hormone replacement with corticosteroids are eligible if the steroids are administered only for the purpose of hormonal replacement and at doses ? 10 mg or 10 mg equivalent prednisone per day
c. Administration of steroids through a route known to result in a minimal systemic exposure are acceptable
- Previous or ongoing administration of systemic steroids for the management of an acute allergic phenomenon is acceptable as long as it is anticipated that the administration of steroids will be completed in 14 days, or that the daily dose after 14 days will be ? 10 mg per day of equivalent prednisone
Other protocol defined criteria could apply |
Criterios de exclusión
1. Solo en los Estados Unidos, se excluirán a los sujetos con histología de células epidermoides
2. Tratamiento antineoplásico sistémico administrado tras la observación de progresión de la enfermedad durante o a continuación de una combinación basada en platino, con la siguiente excepción:
Sujetos cuya enfermedad contenga una mutación activadora de EGFR y que recibieron un inhibidor de EGFR TRAS un mínimo de 2 ciclos de tratamiento basado en platino de primera línea. No son aptos los sujetos tratados previamente con TKI y que dieron en la prueba EGFR indeterminado o de tipo salvaje, a menos que se repita la prueba y se confirme que presentan una mutación activadora de EGFR positiva.
3. No serán aptos para este estudio los sujetos con un CPNM de células no epidermoides cuya enfermedad contiene un reajuste de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK). Los sujetos con un estado desconocido de ALK deberán ser evaluados de un reajuste de ALK (en un laboratorio local o en un laboratorio central cuando no se disponga de pruebas locales), y para poder ser aptos para este ensayo deberá determinarse que son ALK de tipo salvaje
4. Tratamiento anterior con anticuerpos/fármacos dirigidos a las proteínas correguladoras de los linfocitos T (puntos de control inmunitario), tales como PD-1, PD-L1 o el antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4). Se acepta el tratamiento anterior con una vacuna contra el cáncer.
5. Tratamiento concomitante contra el cáncer (por ejemplo, tratamiento citorreductor, radioterapia [a excepción de la radioterapia ósea paliativa], tratamiento inmunitario o tratamiento con citocinas, a excepción de la eritropoyetina).
6. Intervención quirúrgica mayor por cualquier razón, excepto la biopsia diagnóstica, en las 4 semanas anteriores a la aleatorización o si el sujeto no se ha recuperado por completo de la cirugía en las 4 semanas anteriores a la aleatorización.
7. Los sujetos que reciben inmunosupresores (como esteroides) por cualquier motivo deberán reducir progresivamente esos fármacos antes de iniciar el tratamiento del estudio (con la excepción de los pacientes con insuficiencia adrenal, que pueden seguir recibiendo corticoesteroides a una dosis de sustitución fisiológica, equivalente a <10 mg de prednisona al día). Nota: los sujetos que reciban bisfosfonato o denosumab son aptos siempre que el tratamiento se hubiera iniciado al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
8. Todos los sujetos con metástasis cerebral, salvo quienes cumplan los siguientes criterios:
a. Metástasis cerebral tratada localmente y
b. No hay síntomas neurológicos en curso relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (se aceptan secuelas que sean consecuencia del tratamiento de la metástasis cerebral).
9. Neoplasia maligna previa (distinta de CPNM) en los 5 años anteriores, a excepción del carcinoma basocelular o epidermoide, o del carcinoma localizado (vesical, cervical, colorrectal, mamario).
10. Trasplante anterior de órganos, incluido el alotrasplante de células madre.
11. Infecciones agudas o crónicas significativas (entre otras:
Antecedentes conocidos de un resultado positivo en la prueba de detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
Cualquier prueba positiva de VHB o VHC que indique una infección aguda o crónica (prueba a realizar en la selección).
12. Enfermedad autoinmunitaria activa que pueda empeorar al recibir un inmunoestimulante:
a. Son aptos los sujetos que padecen diabetes de tipo I, vitiligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
b. Son aptos los sujetos que requieran restitución hormonal con corticoesteroides si estos se administran únicamente con el objetivo de la restitución hormonal y en dosis diarias de ?10 mg o 10 mg de prednisona equivalente.
c. Administración de esteroides a través de una vía que se considere que provoca una exposición sistémica mínima (se aceptan las vías tópica, intranasal, intraocular o inhalatoria).
13. Se acepta la administración previa o en curso de esteroides sistémicos para el tratamiento de una reacción alérgica aguda, siempre que se prevea que la administración de esteroides finalizará en 14 días o que la dosis diaria tras 14 días será ?10 mg de prednisona equivalente.
Podrían aplicarse otros criterios definidos el el protocolo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival time |
| Tiempo de supervivencia global |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from 1st randomization up to 21 months |
| El tiempo desde la 1ª randomizacion hasta el mes 21 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary endpoints:
?Progression-Free Survival (PFS) Time
?Best Overall Response (BOR)
?Quality of Life EuroQuol-5D Health Outcome Questionnaire
?Quality of Life Assessment European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 Global Health Status
?Quality Of Life Assessment EORTC Quality of Life Questionnaire Lung Cancer 13 (QLQ-LC13)
? Number of subjects with Treatment-Emergent Adverse Events according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 4.03 |
Objetivos Secundarios:
- El tiempo de supervivencia sin progresión (SSP)
- la mejor respuesta general (MRG)
- Comparar los resultados comunicados por el sujeto y la calidad de vida cuando se ha tratado con avelumab frente a docetaxel, mediante el cuestionario de 5 dimensiones EuroQoL (EQ-5D), el QLQ-C30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el módulo QLQ-LC13 en la población ITT |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Time from 1st randomization up to 21 months |
| El tiempo desde la 1ª randomizacion hasta el mes 21 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 141 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Chile |
| Colombia |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| Peru |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Slovakia |
| South Africa |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| last patient last follow-up (5 years after last subject receives last dose of avelumab) |
| la ultima visita de seguimento del ultimo paciente (5 años después de que el último sujeto reciba la última dosis de avelumab) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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