E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Second-Line Metastatic or Locally Advanced, Unresectable Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma |
Segunda línea en pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, localmente avanzado o metastásico e irresecable |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Stomach and gastroesophageal junction cancers |
Cancer de estómago o de la unión gastroesofágica |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10063916 |
E.1.2 | Term | Metastatic gastric cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Evaluate the efficacy of ramucirumab 12 mg/kg versus placebo, both in combination with paclitaxel, in terms of PFS |
Evaluar la eficacia de ramucirumab 12 mg/kg en comparación con el placebo, ambos en combinación con paclitaxel, en términos de SSP |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Evaluate the efficacy of ramucirumab 12 mg/kg versus 8 mg/kg, both in combination with paclitaxel, in terms of PFS
PK of ramucirumab in combination with paclitaxel
ORR, DRC, Immunogenicity |
Evaluar la eficacia de ramucirumab 12 mg/kg en comparación con ramucirumab 8 mg/kg, ambos en combinación con paclitaxel, en términos de SSP.
FC de ramucirumab en combinación con docetaxel. |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
[1] The patient has a histopathologically or cytologically confirmed diagnosis of gastric or GEJ (Siewert Types I-III) adenocarcinoma.
[2] The patient has documented disease progression during or within 4 months after the last dose of first-line chemotherapy for metastatic disease, or during or within 6 months after the last dose of neoadjuvant or adjuvant therapy.
[3] The patient received combination chemotherapy prior to disease progression. Prior chemotherapy regimens must include a platinum and/or a fluoropyrimidine component and must not include a taxane or antiangiogenic agent (either approved or experimental treatment).
[4] The patient has metastatic disease or locally advanced disease that is evaluable, by radiological imaging per RECIST 1.1.
[5] The patient has an ECOG performance status of 0 or 1.
[6] The patient has adequate organ function, including: a. Total bilirubin equal to or less than 1.5 × the upper limit of institutional normal (ULN) and alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) less or equal 3 × ULN. If the liver has tumor involvement, AST and ALT <5 × ULN are acceptable. b. Serum creatinine less or equl 1.5 × ULN or calculated creatinine clearance (per the Cockcroft-Gault formula or equivalent and/or 24-hour urine collection) minimum 50 mL/min c. Urinary protein is <2+ on dipstick or routine urinalysis. d. Absolute neutrophil count minimum 1.5 × 10e9/L, platelets minimum 100 × 10e9/L, and hemoglobin minimum 9 g/dL (5.58 mmol/L). Packed red blood cell transfusions are not allowed within 1 week prior to baseline hematology profile. e. International normalized ratio (INR) less or equal 1.5 × ULN and partial thromboplastin time less or equal 5 seconds above ULN, unless the patient is receiving anticoagulation therapy. Patients receiving warfarin must be switched to low molecular weight heparin and have achieved stable coagulation profile prior to randomization.
[7] The patient is at least 18 years old (or of an acceptable age according to local regulations, whichever is older).
[8] The patient has provided written informed consent prior to any study-specific procedures and is amenable to compliance with protocol schedules and testing.
[9] The patient has an estimated life expectancy of minumum 12 weeks in the judgement of the investigator.
[10] The patient has resolution to Grade 1 or less by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0 (NCI 2009), of all clinically significant toxic effects of previous anticancer therapy.
[11] The patient, if male, is sterile (including vasectomy confirmed by post-vasectomy semen analysis) or agrees to use a reliable method of birth control and to not donate sperm during the study and for at least 12 weeks following the last dose of study treatment.
[12] The patient, if female, is surgically sterile, is postmenopausal, or agrees to use a highly effective method of birth control during the study and for 12 weeks following the last dose of study treatment.
[13] The patient, if female and of child-bearing potential, must have a negative serum or urine pregnancy test within 7 days prior to randomization. |
[1] El paciente presenta diagnóstico de adenocarcinoma gástrico o de la UGE (tipos I ? III de Siewert), confirmado histopatológica o citológicamente. [2] Se ha documentado la progresión de la enfermedad del paciente en el transcurso de los 4 meses posteriores a la última dosis de dicho tratamiento o en el transcurso de los 6 meses posteriores a la última dosis de ese tratamiento. [3] El paciente ha recibido una poliquimioterapia antes de experimentar progresión de la enfermedad. Los tratamientos quimioterápicos previos deben incluir un platino o una fluoropirimidina y no deben incluir un taxano ni un fármaco antiangiogénico (ni tratamientos aprobados ni experimentales) [4] El paciente presenta enfermedad metastásica o enfermedad localmente avanzada que sea evaluacble, de acuerdo con las pruebas radiológica y RECIST 1.1. [5] El paciente presenta una categoría funcional ECOG de 0 o 1. [6] El paciente presenta una función orgánica aceptable, incluidos los siguientes parámetros: a. Bilirrubina menor o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) menor o igual a 3 veces el LSN. Si hay metástasis hepáticas, se consideran aceptables valores de AST y de ALT < 5 veces el LSN. b. Creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el LSN o aclaramiento calculado de creatinina (de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault o fórmula equivalente o con los resultados del análisis de una muestra de orina de 24 horas) 50 ml/min c. El paciente presenta una cantidad de proteínas en orina < 2+, de acuerdo con los resultados de la tira reactiva o de un análisis de orina habitual. d. Recuento absoluto de neutrófilos ³ 1,5 × 109/l, plaquetas ³ 100 × 109/l y hemoglobina ³ 9 g/dl (5,58 mmol/l). No se permiten transfusiones de unidades de concentrado de eritrocitos en el transcurso de la semana previa al hemograma basal. e. Índice internacional normalizado (INR) menor o igual a 1,5 × LSN y tiempo de tromboplastina parcial menor o igual a 5 segundos mayor que el LSN, a menos que el paciente esté recibiendo tratamiento anticoagulante. Los pacientes que reciban warfarina deben cambiarse a un tratamiento con una heparina de bajo peso molecular y haber alcanzado un perfil de coagulación estable antes de ser aleatorizados. [7] El paciente tiene al menos 18 años (o una edad aceptable, de acuerdo con la normativa local [la edad que sea superior]). [8] El paciente ha proporcionado el consentimiento informado firmado antes de que se lleve a cabo ninguno de los procedimientos específicos del estudio, y está dispuesto a cumplir el calendario y las pruebas del protocolo. [9] El paciente tiene una esperanza de vida estimada de 12 semanas, de acuerdo con el criterio del investigador. [10] Todos los efectos tóxicos clínicamente significativos del tratamiento antineoplásico previo deben haberse resuelto hasta alcanzar un grado menor o igual a 1, de acuerdo con los Criterios terminológicos comunes para los acontecimientos adversos (CTCAE), versión 4.0 (NCI, 2009). [11] Se considerarán idóneos los varones que sean estériles (incluidos los que se hayan sometido a vasectomía, y cuya esterilidad se confirme con los resultados del análisis del semen llevado a cabo tras dicha vasectomía) o que acepten utilizar un método anticonceptivo fiable y no donar semen durante el estudio y al menos durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. [12] Las mujeres deben haber sido esterilizadas quirúrgicamente, haber entrado en la posmenopausia o estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo muy eficaz durante el estudio y las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. [13] Las mujeres fértiles deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero que deberá realizarse en el transcurso de los 7 días previos a la aleatorización. |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
[1] The patient has cancer with histology other than adenocarcinoma.
[2] The patient is receiving chronic therapy with any of the following within 7 days prior to randomization: a. nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs; such as indomethacin, ibuprofen, naproxen, or similar agents) b. other anti-platelet agents (such as clopidogrel, ticlopidine, dipyridamole, or anagrelide); Aspirin use at doses up to 325 mg/day is permitted.
[3] The patient received radiotherapy within 14 days prior to randomization. Palliative radiotherapy during the study, if clinically indicated, can be considered after consultation with the Lilly clinical research physician (CRP). Any lesion requiring palliative radiotherapy or which has been previously irradiated cannot be considered for response assessment.
[4] The patient received >1 line of prior therapy for the treatment of locally advanced and unresectable or metastatic gastric or GEJ (Siewert Types I-III) adenocarcinoma.
[5] The patient received previous systemic chemotherapy with a cumulative dose of >900 mg/m2 of epirubicin or >400 mg/m2 of doxorubicin.
[6] The patient received previous treatment with agents targeting the VEGF/VEGF Receptor 2 signaling pathway, including previous exposure to ramucirumab.
[7] The patient has documented brain metastases, leptomeningeal disease, or uncontrolled spinal cord compression. Screening of asymptomatic patients is not required.
[8] The patient has a significant bleeding disorder or vasculitis or had a Grade 3 or more bleeding episode within 12 weeks prior to randomization.
[9] The patient experienced any arterial thromboembolic event (ATE), including myocardial infarction, unstable angina, cerebrovascular accident , or transient ischemic attack, within 6 months prior to randomization.
[10] The patient has symptomatic congestive heart failure (CHF; New York Heart Association II-IV) or symptomatic or poorly controlled cardiac arrhythmia.
[11] The patient has uncontrolled hypertension, as defined in CTCAE Version 4.0, prior to initiating study treatment, despite antihypertensive intervention.
[12] The patient underwent major surgery within 28 days prior to randomization or central venous access device placement within 7 days prior to randomization.
[13] The patient plans to undergo elective major surgery during the course of the trial.
[14] The patient has a history of gastrointestinal (GI) perforation or fistula within 6 months prior to randomization.
[15] The patient has a history of inflammatory bowel disease or Crohn?s disease requiring medical intervention (immunomodulatory or immunosuppressive medications or surgery) within 12 months prior to randomization.
[16] The patient has an acute or subacute bowel obstruction or history of chronic diarrhea that is considered clinically significant in the opinion of the investigator.
[17] The patient has either of the following: a. cirrhosis at a level of Child-Pugh B (or worse) b. cirrhosis (any degree) and a history of hepatic encephalopathy or clinically meaningful ascites resulting from cirrhosis.
[18] The patient has a serious illness or medical condition including, but not limited to, the following: a. known human immunodeficiency virus infection or acquired immunodeficiency syndrome-related illness b. active or uncontrolled clinically serious infection
[19] The patient is pregnant or breastfeeding.
[20] The patient has a concurrent active malignancy other than the following: a. adequately treated nonmelanomatous skin cancer b. curatively treated in situ carcinoma of the cervix or other noninvasive carcinoma or in situ neoplasm.
[21] The patient has a serious nonhealing: (a) wound, (b) peptic ulcer, or (c) bone fracture, within 28 days prior to randomization.
[22] The patient experienced any Grade 3 or 4 venous thromboembolic event (VTE) that is considered by the investigator to be life-threatening or that is symptomatic and not adequately treated by anticoagulation therapy, within 6 months prior to randomization. |
[1] El paciente tiene un cáncer de histología distinta a un adenocarcinoma. [2] El paciente está recibiendo tratamiento prolongado con cualquiera de los siguientes tratamientos, en los 7 días previos a la aleatorización: a. Antiinflamatorios no esteroideos (AINE; como indometacina, ibuprofeno, naproxeno o fármacos similares). b. Otros antiagregantes plaquetarios (como clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol o anagrelida). Se permite la administración de dosis de hasta 325 mg/día de ácido acetilsalicílico. [3] El paciente ha recibido radioterapia en los 14 días previos a la aleatorización. Podrá considerarse la administración de radioterapia paliativa durante el estudio, si está clínicamente indicada, y tras consultar con el médico de investigación clínica (CRP) de Lilly. Cualquier lesión que requiera la administración de radioterapia paliativa o que haya sido irradiada previamente no podrá considerarse a la hora de evaluar la respuesta del paciente. [4] El paciente ha recibido > 1 línea de tratamiento previo para el adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica, localmente avanzado e irresecable o metastásico (tipos I - III de Siewert). [5] El paciente ha recibido tratamiento quimioterápico sistémico (dosis acumulada > 900 mg/m2 de epirubicina o > 400 mg/m2 de doxorubicina). [6] El paciente ha recibido tratamiento con fármacos dirigidos a la ruta de señalización del receptor de tipo 2 del VEGF/VEGF, incluida la exposición previa a ramucirumab. [7] El paciente presenta metástasis cerebrales, enfermedad leptomeníngea o compresión medular no controlada, todo ello documentado. No se requiere realizar un cribado de los pacientes que sean asintomáticos. [8] El paciente padece un trastorno hemorrágico o vasculitis significativos o ha experimentado un episodio hemorrágico de grado mayor o igual a 3 en el transcurso de las 12 semanas previas a la aleatorización. [9] El paciente ha experimentado algún episodio trombótico arterial (ETA), como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, en los 6 meses previos a la aleatorización. [10] El paciente presenta insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC; clases II-IV, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association) o arritmia cardiaca sintomática o mal controlada. [11] El paciente tiene hipertensión no controlada (de acuerdo con los criterios CTCAE, versión 4.0) antes del inicio del tratamiento del estudio, a pesar de estar recibiendo tratamiento antihipertensor. [12] El paciente se ha sometido a una intervención de cirugía mayor en los 28 días previos a la aleatorización, o se le ha colocado un dispositivo de acceso venoso central en los 7 días previos a la aleatorización. [13] El paciente tiene previsto someterse a una intervención de cirugía mayor durante el ensayo. [14] El paciente tiene antecedentes de perforación o fístula gastrointestinal (GI) en los 6 meses previos a la aleatorización. [15] El paciente presenta antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad de Crohn que requieran una intervención médica (administración de fármacos inmunomoduladores o inmunodepresores, o intervención quirúrgica) menor o igual 12 meses antes de la aleatorización. [16] El paciente presenta obstrucción intestinal aguda o subaguda, o antecedentes de diarrea crónica que el investigador considere que son clínicamente significativos. [17] El paciente tiene alguna de las dos enfermedades siguientes: a. Cirrosis (grado B de Child-Pugh [o peor grado]) b. Cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa debidas a cirrosis. Por ?ascitis clínicamente significativa? se entiende la ascitis que se produzca como consecuencia de cirrosis y requiera tratamiento con diuréticos, paracentesis o ambos. [18] El paciente tiene una enfermedad o trastorno grave, entre otras: a. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. b. Infección activa o no controlada y grave desde un punto de vista clínico. [19] La paciente está embarazada o en período de lactancia. [20] El paciente tiene en la actualidad otra neoplasia maligna activa, salvo las siguientes: a. Cáncer de piel no melanomatoso que se haya tratado satisfactoriamente. b. Carcinoma del cuello uterino in situ u otro tipo de carcinoma no invasor o neoplasia in situ tratados con intención curativa. [21] El paciente presenta una a) herida o b) úlcera gastroduodenal tórpida grave o c) fractura ósea de carácter grave sin consolidación, en los 28 días previos a la aleatorización. [22] El paciente ha experimentado cualquier episodio tromboembólico venoso (ETV) de grado 3 o 4 que el investigador considere potencialmente mortal o que sea sintomático y que no se haya tratado suficientemente con un tratamiento anticoagulante, en los 6 meses previos a la aleatorización. |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
efficacy: PFS, as determined by investigator assessment per RECIST 1.1, (12 mg/kg versus placebo) |
Eficacia: SSP, de acuerdo con la evaluación del investigador y los criterios RECIST 1.1. (12mg/kg en comparación con placebo) |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The final analysis of the primary endpoints will occur after 191 randomized patients have completed (Progression Free Survival Event) or discontinued for any reason prior to completing. |
Análisis final del criterio principal de valoración ocurrirá después de que 191 pacientes aleatorizados hayan completado (evento de supervivencia sin progresión) o discontinuado por cualquier razón antes de completar el estudio. |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
efficacy: PFS, as determined by investigator assessment per RECIST 1.1, (12 mg/kg versus ramucirumab 8 mg/kg)
Minimum ramucirumab concentration in serum
The safety endpoints evaluated will include but are not limited to the following: - TEAEs, AESIs, SAEs, and hospitalizations - Clinical laboratory tests, vital signs, and physical examinations - ORR, DCR - Blood samples for immunogenicity testing will be collected to determine antibody production against ramucirumab |
Eficacia: SSP, de acuerdo con la evaluación del investigador y los criterios RECIST 1.1. (12mg/kg en comparación con ramucirumab 8 mg/kg)
Concentración sérica mínima de ramucirumab.
Entre los criterios de valoración de la seguridad que se evaluarán se incluyen entre otros: - AAST, AAIE, AAG y hospitalizaciones. - Análisis clínicos, constantes vitales y exploraciones físicas - TRO, TCE - Se recogerán muestras de sangre para realizar pruebas de inmunogenia, esto es, determinar la presencia de anticuerpos frente a ramucirumab |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The final analysis of the secondary endpoints will occur after 191 randomized patients have completed (Progression Free Survival Event) or discontinued for any reason prior to completing. |
El análisis final del criterio secundario de valoración ocurrirá después de que 191 pacientes aleatorizados hayan completado (evento de supervivencia sin progresión) o interrumpido por cualquier razón antes de haber completado el estudio. |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
different dosage of the same product: ramucirumab in combination with paclitaxel |
|
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 36 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
Turkey |
Ukraine |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last visit/scheduled procedure for last patient |
Última visita/procedimiento programado para el último paciente |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |