| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Androgen receptor (AR) splice variant-7 (ARV7), metastatic (M1) castration resistant prostate cancer (CRPC) |
| Cáncer de próstata resistente a castración (CPRC) metastásico (M1), variante 7 de splicing del receptor de andrógenos (ARV7) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A specific type of prostate cancer which does not respond when the hormone testosterone is blocked |
| Un tipo específico de cáncer de próstata que no responde cuando se bloquea la hormona testosterona. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007453 |
| E.1.2 | Term | Carcinoma of the prostate metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to compare blinded, independent, centrally assessed radiographic progression-free survival (rPFS) in patients treated with daily oral galeterone (Experimental Arm) to patients treated with daily oral enzalutamide (Control Arm). |
| El objetivo principal de estudio es comparar la Supervivencia Libre de Progresión radiológica (SLPr), evaluada por un revisor central, ciego, independiente, en pacientes tratados con galeterona oral diaria (brazo experimental) frente a pacientes tratados con enzalutamida oral diaria (brazo control) |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives of this study include the following comparisons between galeterone-treated patients versus enzalutamide-treated patients:
1. Time to initiation of cytotoxic chemotherapy or next anti-cancer intervention; and
2. Overall survival |
Los objetivos secundarios de este estudio incluyen las siguientes comparacines entre los pacientes tratados con galeterona frente a los pacientes tratados con enzalutamida:
1.El tiempo hasta el inicio del tratamiento con quimioterapia citotóxica o hasta la siguiente intervención antineoplásica, y
2.La supervivencia global |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A patient who meets all of the following inclusion criteria will be eligible to participate in this study:
1)Signed informed consent form (ICF) providing agreement to adhere to the dosing schedule, report for all trial visits, and provide authorization for Sponsor use and release of health and research trial information;
2)Male age > 18 years;
3)Histologically or cytologically confirmed diagnosis of adenocarcinoma of the prostate (excluding pure/predominant neuroendocrine differentiation or small cell histology);
4)Detectable AR-V7 mRNA transcript in CTCs as assessed by qRT-PCR performed at the central laboratory;
5)Castrate serum testosterone level: ? 50 ng/dL (1.73 nmol/L);
6)Bilateral orchiectomy (i.e., surgical castration) or ongoing androgen deprivation therapy (ADT) with a GnRH analogue or antagonist. Patients who have not had bilateral orchiectomy must maintain effective GnRH-analogue therapy for the duration of the trial;
7)Progressive disease confirmed at study entry (baseline) despite castrate serum testosterone, as defined as one or more of the following three criteria:
a)PSA progression defined by a minimum of two rising PSA levels measured at least 1 week apart. Patients who received anti-androgen must have progression after withdrawal (?4 weeks since last flutamide or ? 6 weeks since last bicalutamide or nilutamide). PSA at Screening should be ? 2 ?g/L (2 ng/mL);
b)Bone disease progression as determined by the central radiologic review based on PCWG2 criteria defined by the presence of two or more new lesions on bone scan;
c)Soft tissue or visceral disease progression as determined by the central radiologic review based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST 1.1);
8)Metastatic disease documented by bone lesions on bone scan or by soft tissue disease documented by CT/MRI as determined by the central radiologic review. Patients whose disease spread is limited to regional pelvic lymph nodes that reside anywhere within the pelvic inlet to the inguinal canals are not eligible;
9)Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status 0 or 1;
10)If sexually active with a woman of child-bearing age, must be willing to use 2 forms of adequate contraceptive methods (i.e., barrier contraception with spermicide) and continue use for 90 days after discontinuing study drug treatment (galeterone or enzalutamide);
11)Able to swallow up to six pills and retain oral medication;
12)Expected life expectancy of ? 6 months;
13)Able to adhere to study visit schedule and all protocol requirements. |
Será elegible para participar en este estudio cualquier paciente que cumpla todos los criterios de inclusión siguientes:
1) Firma del formulario de consentimiento informado (FCI) con el que acepta el cumplimiento de la pauta posológica, acudir a todas las visitas del estudio y proporcionar autorización al promotor para usar y publicar información sobre su salud y el estudio de investigación.
2) Varones de ? 18 años.
3) Diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de adenocarcinoma de próstata (excluida la diferenciación neuroendocrina pura/predominante o la histología de células pequeñas).
4)Transcripción de ARNm de AR-V7 detectable en las CTC, evaluado mediante qRT-PCR realizada en el laboratorio central.
5) Testosterona sérica a niveles de castración: ? 50 ng/dl (1,73 nmol/l).
6) Orquiectomía bilateral (es decir, castración quirúrgica) o tratamiento de deprivación androgénica (TDA) en curso con un análogo o antagonista de la GnRH. Los pacientes que no se hayan sometido a una orquiectomía bilateral deben mantener tratamiento eficaz con análogos de la GnRH durante el estudio.
7) Progresión de la enfermedad confirmada en el momento de la inclusión (periodo basal) a pesar de la testosterona sérica a niveles de castración, definida como uno o más de los tres criterios siguientes:
a) Progresión del PSA, definida como un mínimo de dos aumentos en los niveles de PSA determinados al menos con 1 semana de diferencia. Los pacientes que han recibido antiandrógenos deben presentar progresión después de la retirada (? 4 semanas desde la última dosis de flutamida o (? 6 semanas desde la última dosis de bicalutamida o nilutamida). El nivel del PSA en la selección debe ser ? 2 µg/l (2 ng/ml).
b) Progresión de la enfermedad ósea, según lo determinado por la revisión radiológica central basada en los criterios del PCWG2, definida como presencia de dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea.
c) Progresión de la enfermedad en tejidos blandos o visceral, según lo determinado por la revisión radiológica central basada en los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1)
8) Enfermedad metastásica documentada mediante lesiones óseas en la gammagrafía ósea o enfermedad en tejidos blandos documentada mediante TC/RM, según lo determinado por la revisión radiológica central. No son elegibles los pacientes cuya extensión de la enfermedad se limita a los ganglios linfáticos pélvicos regionales que residen en cualquier parte desde la apertura pélvica hasta los canales inguinales.
9) Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
10) Si el paciente mantiene relaciones sexuales activas con una mujer en edad fértil, deberá aceptar el uso de 2 formas de métodos anticonceptivos adecuados (p. ej., método anticonceptivo de barrera con espermicida) y continuar usándolos durante 90 días después de la suspensión del tratamiento con el fármaco del estudio (galeterona o enzalutamida).
11) Pacientes con capacidad para tragar hasta 6 comprimidos y mantener una medicación por vía oral.
12) Esperanza de vida prevista de ? 6 meses.
13) Pacientes con capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y todos los requisitos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1)Participation in another clinical trial involving experimental therapy for CRPC within 4 weeks prior to randomization or simultaneous participation in a study involving investigational treatment
2)Prior anti-cancer therapy:
a.Prior treatment with galeterone or any other investigational agent for metastatic prostate cancer (eg ARN-509, ODM-201, TAK-385)b.Prior treatment with second generation anti-androgens (eg enzalutamide, ARN-509)c.Treatment with flutamide within 4 weeks prior to randomization or treatment with bicalutamide or nilutamide within 6 weeks prior to randomization
d.Prior treatment with CYP17 inhibitors (eg abiraterone)
e.Ketoconazole use ?4 weeks prior to randomization is excluded
f.Prior radiation therapy within 3 weeks (if single fraction of radiotherapy within 2 weeks) or radionuclide therapy (? or ? emitters) within 8 weeks of randomization
g.Prior treatment of bone metastases with radium Ra-223 dichloride (Xofigo®) (? emitters) ? 4 weeks prior to randomization. Treatment or plans to initiate treatment during the trial are prohibited
h.Prior treatment with cytotoxic chemotherapy for CRPC, except patients may have received up to 6 cycles of docetaxel (75 mg/m2 per cycle) in combination with ADT for metastatic hormone sensitive prostate cancer (mHSPC); those patients must demonstrate continued disease progression (as determined by central radiologic review of baseline data based on PCWG2 and RECIST 1.1) and must not have received chemotherapy for at least 4 weeks prior to randomization
i.Pretreatment with sipuleucel-T or other investigational cancer immunotherapy is allowed provided that the treatment has been completed ? 30 days prior to randomization, but treatment or plans to initiate treatment during the trial is prohibited.
3)Concurrent use of other anti-cancer agents except for the following:
a.Ongoing treatment with luteinizing hormone-release hormone agonists/antagonists
b.Bone loss prevention therapy with bone-sparing agents (e.g., bisphosphonates, denosumab)
4)Treatment with 5-alpha reductase inhibitors (e.g., finasteride, dutasteride) or estrogens ?4 weeks prior to randomization
5)Major surgery within 4 weeks prior to randomization
6)Any use of herbal products that may have hormonal anti-prostate cancer activity and/or are known to decrease PSA levels (eg saw palmetto) or systemic corticosteroids greater than the equivalent of 10 mg of prednisone per day within 4 weeks of randomization
7)The following laboratory findings:
a)Testosterone >50ng/dL
b)PSA <2 ?g/L (2ng/mL)
c)Serum creatinine >2 times ULN
d)Bilirubin ? 1.5 times ULN
e)Aspartate aminotransferase (AST) and/or alanine aminotransferase (ALT) >2.5 times the ULN
f)Hemoglobin <9.0g/dL
g)Absolute neutrophil count (ANC) <1.5x109/L
h)Platelets <100x109/L
i)Serum potassium <3.0mmol/L
j) Albumin<30 g/L
8)The following medical conditions:
a)New York Heart Association Class III or IV congestive heart failure
b)Myocardial infarction/unstable angina (within the 6 months prior to randomization)
c)History of clinically significant ventricular arrhythmias (eg ventricular tachycardia)
d)History of long QT syndrome, Mobitz II 2nd or 3rd degree heart block without a permanent pacemaker in place
e)Bradycardia as defined by heart rate of <50 beats/min at Screening ECG
f)History of chronic or active Hepatitis B or Hepatitis C or other known chronic liver disease. Patients recovered from hepatitis are not excluded from the study.
g)Known HIV infection
h)Uncontrolled hypertension (defined as systolic blood pressure > 170 mmHg or diastolic blood pressure of > 105 mmHg measured on at least two occasions, two weeks apart) despite acceptable anti-hypertension therapy
i)Hypotension (defined as systolic blood pressure <90 mmHg)
j)History of adrenal insufficiency or hyperaldosteronism
k)Gastrointestinal disorders or gastric bypass surgery including lap bands that could interfere with the absorption of galeterone or enzalutamide
l)Serious active infections requiring systemic treatment or nonmalignant medical illnesses that are uncontrolled
m)History of seizure or any condition or concomitant use of any medication that may predispose to seizure or lower the seizure threshold
n)History of loss of consciousness or transient ischemic attack within 12 months of randomization
o)History of (in the past 5 years) other malignancy, other than curatively treated non-melanomatous skin cancer and superficial transitional cell carcinoma of the bladder
p)Presence of confirmed brain metastases or cranial/spinal epidural disease
q)Known allergy to any of the treatment components
9)Any physical or mental condition or social situation that, in the opinion of the Investigator, may interfere with the patient?s ability to comply with the trial procedures, confound the ability to interpret data from the study or places the patient at unacceptable risk if he participates in this study
10)Current alcohol abuse or illicit drug use |
1)Participación en otro estudio clínico que implique un tratamiento experimental para el CPRC en las 4 sem. previas a la aleatorización o participación simultánea en un estudio que implica un tratamiento en fase de investigación.
2)Tratamiento antineoplásico previo:
a.Con galeterona o cualquier otro agente en fase de investigación para el cáncer de próstata metastásico.
b.Con antiandrógenos de segunda generación.
c.Con flutamida en las 4 semanas previas a la aleatorización o tratamiento con bicalutamida o nilutamida en las 6 semanas previas a la aleatorización.
d.Con inhibidores de CYP17.
e.Se excluye el uso de ketoconazol ? 4 semanas antes de la aleatorización.
f.Radioterapia previa en las 3 sem. previas a la aleatorización o tratamiento con radionúcleos (emisores ß o ?) en las 8 sem. previas a la aleatorización.
g.Tratamiento previo de las metástasis óseas con dicloruro de radio-223 (Xofigo®) (emisores ?) ? 4 semanas antes de la aleatorización. Se prohíbe el tratamiento o los planes de iniciarlo durante el estudio.
h.Tratamiento previo con quimioterapia citotóxica para el CPRC, excepto los pacientes que puedan haber recibido hasta 6 ciclos de docetaxel (75mg/m2 por ciclo) en combinación con TDA para el cáncer de próstata sensible a las hormonas metastásico (CPSHm); estos pacientes deben demostrar progresión de la enfermedad continuada y no deben haber recibido quimioterapia durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
i.Se permite pretratamiento con sipuleucel-T u otra inmunoterapia antineoplásica en investigación, siempre que el tratamiento haya finalizado ? 30 antes de la aleatorización, aunque se prohíbe el tratamiento o los planes de iniciarlo durante el estudio.
3)Uso concomitante de otros agentes antineoplásicos, excepto los siguientes:
a.Tratamiento en curso con agonistas/antagonistas de la hormona liberadora de hormonas luteinizantes.
b.Tratamiento preventivo de pérdida ósea con agentes preservadores de hueso.
4)Tratamiento con inhibidores de la reductasa 5-alfa o estrógenos ? 4 semanas antes de la aleatorización.
5)Cirugía mayor en las 4 sem. previas a la aleatorización.
6)Cualquier uso de fitoterapia que pueda tener actividad contra el cáncer de próstata hormonal y/o que se conozca que reduce los niveles de PSA o corticosteroides sistémicos con una dosis superior a la equivalente a 10 mg de prednisona/día en las 4 sem. previas a la aleatorización.
7)Los siguientes resultados analíticos:
a.Testosterona>50 ng/dl
b.PSA<2 µg/l
c.Creatinina sérica>2 veces el (LSN)
d.Bilirrubina? 1,5 veces el LSN
e. AST y/o ALT> 2,5 veces el LSN
f.Hemoglobina< 9,0 g/dl
g.Recuento absoluto de neutrófilos< 1,5x 10e9/l
h.Trombocitos<100x10r9/l
i.Potasio sérico<3,0 mmol/l
j.Albúmina<30 g/l
8)Alguna de las afecciones:
a.Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NYHA.
b.Infarto de miocardio/angina inestable (en los 6 meses previos).
c.Antecedentes de arritmias ventriculares significativas.
d.Antecedentes de síndrome del intervalo QT prolongado, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado de tipo Mobitz II sin colocación de marcapasos permanente.
e.Bradicardia, definida como frecuencia cardíaca de<50 latidos/min en el ECG de la selección.
f.Antecedentes de infección crónica o activa por el virus de la hepatitis B o C u otra hepatopatía crónica conocida.
g.Infección conocida por el VIH.
h.Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica >170 mmHg o presión arterial diastólica >105 mmHg determinada en al menos 2 ocasiones, con 2 sem. de diferencia), a pesar del tratamiento antihipertensivo aceptable.
i.Hipotensión (definida como presión arterial sistólica <90 mmHg).
j.Antecedentes de insuficiencia adrenal o hiperaldosteronismo.
k.Trastornos gastrointestinales o cirugía de derivación gástrica con bandas gástricas.
l.Infecciones activas graves que requieren tratamiento sistémico o afecciones médicas no malignas no controladas.
m.Antecedentes de convulsiones o cualquier enfermedad o uso concomitante de cualquier medicación que pueda predisponer a presentar convulsiones o reducir el límite de las convulsiones.
n.Antecedentes de pérdida de consciencia o ataque isquémico transitorio en los 12 meses previos a la aleatorización.
o.Antecedentes (en los últimos 5 años) de cualquier otra neoplasia maligna, que no sea cáncer cutáneo no melanoma y carcinoma de vejiga de células transicionales superficial con tratamiento curativo.
p.Presencia de metástasis cerebrales confirmadas o enfermedad epidural craneal/medular.
q.Alergia conocida a alguno de los componentes del tratamiento.
9)Cualquier enfermedad física o mental o situación social que, en opinión del investigador, pueda interferir con la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio, confundir la capacidad para interpretar los datos del estudio o situar al paciente en un riesgo inaceptable si participa en el este estudio.
10)Alcoholismo o toxicomanía actual. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
rPFS defined as time from randomization to the occurrence of one of the following:
confirmed radiographic disease progression using PCWG2 criteria for bone disease and RECIST 1.1 for soft tissue and/or visceral disease assessed by a blinded, independent central review, or death from any cause (whichever occurs first). |
| Supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la aparición de alguno de los siguientes casos: progresión radiológica de la enfermedad confirmada, utilizando los criterios de los Grupos de Trabajo de Ensayos Clínicos en Cáncer de Próstata (PCWG2) para la enfermedad ósea y los criterios RECIST 1.1 para la enfermedad en tejido blando y/o visceral evaluada mediante una revisión radiológica central, ciega e independiente, o hasta la muerte por cualquier causa (lo que suceda primero). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The projected time to realize the last required rPFS event is approximately 21.2-23 months from the start of enrollment. |
| El tiempo previsto para que se alcance el número requerido de acontecimientos de SLPr es aproximadamente a los 21,2 ? 23 meses desde el inicio del reclutamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary efficacy endpoints in the study are:
1. Time to initiation of cytotoxic chemotherapy or next anti-cancer intervention
2. Overall survival measured by time from randomization to time of death from any cause |
Los principales objetivos secundarios de eficacia en el estudio son:
1. El tiempo hasta el inicio del tratamiento con quimioterapia citotóxica o hasta la siguiente intervención antineoplásica
2. La supervivencia global medida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The secondary endpoints are time to event analyses |
| Los objetivos secundarios son el tiempo hasta el análisis de eventos |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 58 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last visit after treatment with interventional therapy is completed prior to entering long term follow-up for survival. |
| La última visita tras el tratamiento con terapia intervencional se completa antes de introducir el seguimiento a largo plazo para supervivencia |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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