| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced squamous or non-squamous non-small-cell lung cancer (NSCLC) Stage IIIB/IV |
| CPNM avanzado, escamoso o no escamoso, en estadio IIIB/IV, |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced Lung Cancer (non-small-cell) |
| cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029522 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10029521 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer stage IIIB |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To collect comparative data for LONQUEX®, Neulasta® and placebo in patients with advanced squamous or non-squamous NSCLC Stage IIIB/IV, including full details of disease progression (whether or not leading to death) and mortality, for detailed clinical review. |
| Recoger datos comparativos para LONQUEX®, Neulasta® (en adelante pegfilgrastim) y placebo en pacientes con CPNM avanzado, escamoso o no escamoso, en estadio IIIB/IV, incluidos todos los detalles de progresión de la enfermedad (provoque o no la muerte) y mortalidad, para una revisión clínica detallada. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To explore the potential correlation between genetic polymorphisms in germline DNA specimens and response to LONQUEX® (eg, efficacy, pharmacokinetics, tolerability, and safety features) compared with placebo/comparator. |
| Explorar la posible correlación entre los polimorfismos genéticos en muestras de ADN de la línea germinal y la respuesta a LONQUEX® (p. ej., características de eficacia, farmacocinética, tolerabilidad y seguridad) comparado con placebo/el comparador. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Signed and dated written informed consent is obtained
-The patient is a man or woman, aged 18 to 75 years
- Patients must have a histologically or cytologically confirmed, unresectable, advanced or metastatic (Stage IIIB/IV per American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7th edition of tumors, nodes, and metastases classification of malignant tumors [TNM] staging) squamous or non-squamous (adenocarcinoma plus large cells) NSCLC
- The patient has at least non-measurable but evaluable disease lesion per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
- The patient is planned and eligible to receive a maximum of 6 cycles of the predefined cisplatin/pemetrexed, or cisplatin/docetaxel, or paclitaxel/cisplatin CTX
- Have a life-expectancy of at least 18 weeks, according to the investigator?s assessment
- The patient is CTX naïve. Patients who received CTX in neoadjuvant or adjuvant setting, treated >12 months ago, will be eligible
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status ?2
- Absolute neutrophil count (ANC) ?1.5 × 109/L
- Platelets ?100 × 109/L
- Adequate hepatic, cardiac, bone marrow and renal function (creatinine clearance ?45 mL/min per the standard Cockroft Gault formula) for the chosen CTX (cisplatin/pemetrexed, or cisplatin/docetaxel, or paclitaxel/cisplatin) regimen.
- Women of childbearing potential (not surgically sterile or 2 years postmenopausal) must use a medically accepted method of contraception and must agree to continue use of this method for the duration of the 6 CTX cycles and for 30 days after discontinuation of study drug. Acceptable methods of contraception include intrauterine device (IUD), steroidal contraceptive (oral, implanted, transdermal, or injected), barrier method with spermicide, partner vasectomy, and abstinence throughout the study (ie, true abstinence: when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. [periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods), declaration of abstinence for the duration of a trial, and withdrawal are not acceptable methods of contraception]).
- The patient, if a man, is surgically sterile, or, if capable of producing offspring, is currently using an approved method of birth control and agrees to continued use of this method for the duration of the 6 CTX cycles (and for 90 days after taking the last dose of study drug because of the possible effects on spermatogenesis). Acceptable methods of contraception include abstinence (ie, true abstinence as detailed above), female partner?s use of an acceptable method of contraception (as described above), or if female partner is surgically sterile or 2 years post-menopausal. In addition, male patients may not donate sperm for the duration of the 6 CTX cycles and for 90 days after taking study drug.
- The patient must be willing and able to comply with study restrictions and to remain at the clinic for the required duration during the study period, and willing to return to the clinic for the follow-up evaluation as specified in this protocol. |
a. Se obtiene el consentimiento informado por escrito, firmado y fechado.
b. El paciente es un hombre o una mujer de 18 a 75 años.
c. Los pacientes deben tener un CPNM confirmado histológicamente o citológicamente, no resecable, avanzado o metastásico (estadio IIIB/IV según la Comisión Conjunta Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC] 7.a edición de clasificación de tumores, ganglios y metástasis de la estadificación de tumores malignos [TNM]), escamoso o no escamoso (adenocarcinoma más células grandes).
d. El paciente tiene al menos una lesión de la enfermedad no medible, pero evaluable según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.
e. El paciente tiene programado y es apto para recibir un máximo de 6 ciclos de la CTX predefinida con cisplatino/pemetrexed, cisplatino/docetaxel o paclitaxel/cisplatino.
f. Tiene una esperanza de vida de al menos 18 semanas, de acuerdo con la evaluación del investigador.
g. El paciente no ha recibido previamente CTX. Los pacientes que recibieron CTX en un marco de tratamiento neoadyuvante o adyuvante, tratados hace > 12 meses, serán aptos.
h. Estado general ? 2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG).
i. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 × 109/l.
j. Plaquetas ? 100 × 109/l.
k. Funciones hepática, cardíaca, de médula ósea y renal adecuadas (aclaramiento de creatinina ? 45 ml/min por la fórmula estándar de Cockroft Gault) para la pauta de CTX (cisplatino/pemetrexed, cisplatino/docetaxel o paclitaxel/cisplatino) elegida.
l. Las mujeres en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente o 2 años después de la menopausia) deben usar un método anticonceptivo médicamente aceptado y deben estar de acuerdo en seguir utilizando ese método durante los 6 ciclos de CTX y durante 30 días tras la interrupción del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen dispositivo intrauterino (DIU), anticonceptivos esteroideos (oral, implantado, transdérmico o inyectado), método de barrera con espermicida, vasectomía de la pareja y abstinencia durante el estudio (es decir, abstinencia real: cuando va en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto [la abstinencia periódica (p. ej., los métodos del calendario, de la ovulación, sintotérmicos o de posovulación), la declaración de abstinencia durante el tiempo que dure el ensayo y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables]).
m. El paciente, en el caso de que se trate de un hombre, debe estar esterilizado quirúrgicamente o, si es capaz de tener descendencia, debe estar utilizando actualmente un método de anticoncepción aprobado y debe estar de acuerdo en seguir utilizando ese método durante los 6 ciclos de CTX (y durante 90 días después de tomar la última dosis del fármaco del estudio, debido a los posibles efectos en la espermatogénesis). Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia (es decir, abstinencia real, según se detallaba anteriormente), el uso de un método anticonceptivo aceptable por parte de la pareja (según se detallaba anteriormente) o si la pareja de sexo femenino está esterilizada quirúrgicamente o es menopáusica desde hace 2 años. Además, los pacientes varones no pueden donar esperma durante los 6 ciclos de CTX y durante 90 días después de recibir el fármaco del estudio.
n. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las restricciones del estudio y permanecer en la clínica durante el tiempo que precise el periodo del estudio. Asimismo, debe ser capaz de regresar a la clínica para la evaluación de seguimiento, según se especifica en este protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Previous exposure to filgrastim, pegfilgrastim or lenograstim or other granulocyte colony stimulating factors (G-CSFs) in clinical development less than 6 months before randomization
- Participation in a clinical trial within 30 days or 5 half-lives of the investigational product before randomization, whichever is longer
- Known hypersensitivity to filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim, cisplatin, pemetrexed, docetaxel or paclitaxel
- Patient meeting any contraindication for the chosen CTX regimen
- Patient to be treated with combined CTX/radiotherapy during the foreseen participation in this study
- Prior radiation therapy for lung cancer if not recovered from all toxicities related to this therapy
- Tumor surgery within 4 weeks before randomization
- Prior bone marrow or stem cell transplantation
- Progressive brain metastases
- Prior malignancy (other than NSCLC) within the preceding 5 years other than non-melanoma skin cancer or in situ cervical carcinoma
- The patient is a pregnant or lactating woman. (Any woman becoming pregnant during the study will be withdrawn from the study.) |
a. Exposición previa al filgrastim, pegfilgrastim o lenograstim u otros factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) en desarrollo clínico menos de 6 meses antes de la aleatorización.
b. La participación en un ensayo clínico dentro de los 30 días o 5 semividas del producto en investigación antes de la aleatorización, lo que dure más.
c. Hipersensibilidad conocida al filgrastim, pegfilgrastim, lenograstim, cisplatino, pemetrexed, docetaxel o paclitaxel.
d. El cumplimiento del paciente de alguna de las contraindicaciones para la pauta de CTX elegida.
e. El tratamiento del paciente con una combinación de CTX/radioterapia durante la participación prevista en este estudio.
f. Tratamiento de radiación previo para el cáncer de pulmón, si no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con este tratamiento.
g. Cirugía del tumor dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.
h. Trasplante previo de médula de ósea o de células madre.
i. Metástasis cerebral progresiva.
j. Neoplasia maligna anterior (distinta de CPNM) dentro de los 5 años anteriores, distinta de cáncer de piel no melanómico o carcinoma cervical in situ.
k. El paciente es una mujer embarazada o en periodo de lactancia. (Cualquier mujer que se quede embarazada durante el estudio será retirada del estudio). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is the progression-free survival (PFS) time (Kaplan-Meier curves, medians and hazard rates). |
| El objetivo primario es la supervivencia libre de progresión (PFS) tiempo (curvas de Kaplan-Meier, medianas y tasas de riesgo). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After completion of the follow-up period |
| Después de la terminación del período de seguimiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary safety measures are:
? PFS as assessed by the investigator
? Objective response rate (ORR)
? Overall survival (OS)
Secondary Efficacy measures/endpoints:
? Duration of severe neutropenia (DSN) in cycle 1.
? Febrile neutropenia (FN) in cycle 1, defined as occurrence of at least 1 of the following conditions:
? Oral body temperature >38.5°C for at least 1 hour (2 consecutive measurements on the same day, at least 60 minutes apart) and an observed severe neutropenia (ie, ANC value <0.5 x 109/L) on the day before, on the same day or on the day after the elevated temperature readings.
? Documentation of neutropenic sepsis, ie, a sepsis in combination with an ANC value <0.5 × 109/L.
? Documentation of serious or life-threatening neutropenic infection, ie, a life-threatening infection in combination with an ANC value <0.5 × 109/L.
? Incidence of very severe neutropenia (ANC <0.1 × 109/L) in cycle 1
? Incidence of severe neutropenia (grade 4: ANC <0.5 × 109/L) in cycle 1 |
Medidas de seguridad secundarias son:
? SLP evaluada por el investigador
? La tasa de respuesta objetiva (ORR)
? La supervivencia global (OS)
Las medidas de eficacia secundarias / puntos finales:
? La duración de la neutropenia grave (DSN) en el ciclo 1.
? La neutropenia febril (FN) en el ciclo 1, que se define como la aparición de al menos 1 de las siguientes condiciones:
- Temperatura oral body> 38,5 ° C durante al menos 1 hora (2 mediciones consecutivas en el mismo día, al menos 60 minutos de diferencia) y una neutropenia grave observado (es decir, el valor de RAN <0,5 x 109 / l) en el día anterior, en el mismo día o el día después de las lecturas de temperatura elevada.
- Documentación de sepsis neutropénica, es decir, una sepsis en combinación con un valor ANC <0,5 × 109 / L.
- Documentación de la infección neutropénica grave o potencialmente mortal, es decir, una infección potencialmente mortal en combinación con un valor RAN <0,5 x 109 / L.
? La incidencia de neutropenia severa (RAN <0,1 x 109 / l) en el ciclo 1
? La incidencia de neutropenia severa (grado 4: RAN <0,5 x 109 / l) en el ciclo 1 |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety endpoints: After completion of the follow-up period
Efficacy endpoints: cycle 1 |
Los puntos finales de seguridad: Después de la terminación del período de seguimiento
Las variables de eficacia: ciclo 1 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belarus |
| Bosnia and Herzegovina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Chile |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Greece |
| Hungary |
| Latvia |
| Mexico |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| South Africa |
| Turkey |
| Ukraine |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study occurs after 225 deaths are observed overall. |
| Fin del estudio se produce después de 225 muertes se observan en general |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
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