| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced non-small cell lung cancer |
| Gevorderd niet-kleincellige longkanker |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10025048 |
| E.1.2 | Term | Lung cancer non-small cell recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To observe an increase in Overall Response Rate (ORR) from 20% in the pembrolizumab alone arm to 50% in the pembrolizumab after SBRT arm at 12 weeks.
|
Observeren van een toename van het totale responspercentage van 20% in de 'pembrolizumab alleen'-arm tot 50% in de 'pembrolizumab na SBRT'-arm bij 12 weken.
|
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Disease Control Rate, defined as the percentage of patients having a complete response, partial response or stable disease at 12 weeks
- PFS, defined as time from randomization to disease progression or death,
- OS, defined as time from randomization to death (of any cause).
- Toxicity
|
- Ziektecontrole (%), gedefinieerd als het percentage patiënten dat een complete respons, partieële respons of stabiele ziekte heeft bij 12 weken
- Progressie vrije overleving, gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en ziekte progressie of dood
- Algehele overleving, gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en dood (van elke oorzaak)
- Toxiciteit
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Be willing and able to provide written informed consent/assent for the trial.
2. Be ≥ 18 years of age on day of signing informed consent.
3. Have measurable disease based on RECIST 1.1.
4. Must provide newly obtained tissue from a core or excisional biopsy of a tumor lesion and are willing to have a second biopsy performed form any non-irradiated lesion after the radiation and immune-modulating treatment.
5. Have a performance status of 0 or 1 on the ECOG Performance Scale.
6. Stage IV NSCLC; treated with at least 1 regimen of chemotherapy.
7. Have at least 2 separate (metastatic) lesions of which one is amenable for irradiation with a size of < 5 cm.
8. Demonstrate adequate organ function:
Absolute neutrophil count (ANC) ≥1,500 /mcL; Platelets ≥100,000 / mcL; Hemoglobin ≥9 g/dL or ≥5.6 mmol/L; Serum creatinine ≤1.5 X upper limit of normal (ULN) OR measured or calculated creatinine clearance (GFR can also be used in place of creatinine or CrCl) ≥50 mL/min for subject with creatinine levels > 1.5 X institutional ULN; Serum total bilirubin ≤ 1.5 X ULN OR Direct bilirubin ≤ ULN for subjects with total bilirubin levels > 1.5 ULN; AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN OR ≤ 5 X ULN for subjects with liver metastases; International Normalized Ratio (INR) or Prothrombin Time (PT) and Activated Partial Thromboplastin Time (aPTT) ≤1.5 X ULN unless subject is receiving anticoagulant therapy as long as PT or PTT is within therapeutic range of intended use of anticoagulants.
All screening labs should be performed within 10 days of treatment initiation.
9. Female subject of childbearing potential should have a negative urine or serum pregnancy within 72 hours prior to receiving the first dose of study medication. If the urine test is positive or cannot be confirmed as negative, a serum pregnancy test will be required.
10. Female subjects of childbearing potential should be willing to use 2 methods of birth control or be surgically sterile, or abstain from heterosexual activity for the course of the study through 120 days after the last dose of study medication (Reference Section 5.7.2). Subjects of childbearing potential are those who have not been surgically sterilized or have not been free from menses for > 1 year.
11. Male subjects should agree to use an adequate method of contraception starting with the first dose of study therapy through 120 days after the last dose of study therapy.
|
1. Bereid en in staat schriftelijk geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op de dag van ondertekening van het toestemmingsformulier.
3. Heeft meetbare ziekte gebaseerd op RECIST 1.1.
4. Moet nieuw verkregen weefsel van een core of excisie biopt van een tumor lesie aanleveren en moet bereid zijn om een tweede biopt te laten uitvoeren van een niet-bestraalde lesie na de bestraling en immuun-modulerende behandeling.
5. Heeft een performance status van 0 of 1 op een ECOG-performance schaal.
6. Stadium IV NSCLC; behandeld met tenminste 1 chemotherapie regiem
7. Heeft tenminste 2 aparte (gemetastaseerde) lesies waarvan 1 geschikt is voor bestraling met een grootte van < 5 cm.
8. Demonstreert adequate orgaan functie:
ANC ≥1,500 /mcL; Thrombocyten ≥100,000 / mcL; Hemoglobine ≥9 g/dL of ≥5.6 mmol/L; Serum creatinine ≤1.5 X ULN OF gemeten of berekende creatinine klaring (GFR mag ook gebruikt worden opv creatinine of creatinine klaring) ≥50 mL/min voor patienten met creatinine waarden > 1.5 X institutionele ULN; Serum totale bilirubin ≤ 1.5 X ULN OF Direct bilirubin ≤ ULN voor patienten met totale bilirubin waarden > 1.5 ULN; AST (SGOT) en ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN OF ≤ 5 X ULN voor patienten met lever metastasen; INR of PT en aPTT ≤1.5 X ULN tenzij de patient anticoagulatie therapie krijgt zolang PT of PTT zich binnen het bereik van de therapeutische anticoagulantia bevindt.
Alle screening labs moeten binnen 10 dagen voor start van de behandeling plaatsvinden.
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine of serum zwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de studiemedicatie. Als de urine test positief is of de test kan niet als negatief beschouwd worden, is een serum zwangerschapstest vereist.
10. Vrouwelijk patienten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 contraceptieve methoden te gebruiken of moeten chirugisch gesteriliseerd zijn of moeten zich onthouden van heterosexuele activiteit gedurende de studie t/m 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling (Zie ook sectie 5.7.2. van het protocol). Vrouwelijke patienten in de vruchtbare leeftijd zijn degenen die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of niet > 1 jaar vrij zijn van menstruaties.
11. Mannelijke patienten moeten een adequate contraceptieve methode gebruiken, startend vanaf de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling t/m 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoekbehandeling. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Is currently participating in or has participated in a study of an investigational agent or using an investigational device within 4 weeks of the first dose of treatment.
2. Has a diagnosis of immunodeficiency or is receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of trial treatment.
3. Has had a prior monoclonal antibody within 4 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., ≤ Grade 1 or at baseline) from adverse events due to agents administered more than 4 weeks earlier.
4. Has had prior chemotherapy or targeted small molecule therapy within 4 weeks prior to study Day 1 or who has not recovered (i.e., ≤ Grade 1 or at baseline) from adverse events due to a previously administered agent.
- Note: Subjects with ≤ Grade 2 neuropathy are an exception to this criterion and may qualify for the study.
- Note: If subjects received major surgery, they must have recovered adequately from the toxicity and/or complications from the intervention prior to starting therapy.
5. Have had previous radical radiation to any tumor site within 6 months prior to study Day 1.
6. Have known but untreated driver mutations of the EGFR gene or ALK translocation.
7. Has a known additional malignancy that is progressing or requires active treatment. Exceptions include basal cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the skin, or in situ cervical cancer that has undergone potentially curative therapy.
8. Has known active central nervous system (CNS) metastases and/or carcinomatous meningitis. Subjects with previously treated brain metastases may participate provided they are stable (without evidence of progression by imaging for at least six weeks prior to the first dose of trial treatment and any neurologic symptoms have returned to baseline), have no evidence of new or enlarging brain metastases, and are not using steroids for at least 14 days prior to trial treatment.
9. Has an active autoimmune disease requiring systemic treatment within the past 3 months or a documented history of clinically severe autoimmune disease, or a syndrome that requires systemic steroids or immunosuppressive agents. Subjects with vitiligo or resolved childhood asthma/atopy would be an exception to this rule. Subjects that require intermittent use of bronchodilators or local steroid injections would not be excluded from the study. Subjects with hypothyroidism stable on hormone replacement or Sjögren’s syndrome will not be excluded from the study.
10. Has evidence of symptomatic interstitial lung disease or a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids or current pneumonitis.
11. Has an active infection requiring systemic therapy.
12. Has a history or current evidence of any condition, therapy, or laboratory abnormality that might confound the results of the trial, interfere with the subject’s participation for the full duration of the trial, or is not in the best interest of the subject to participate, in the opinion of the treating investigator.
13. Has known psychiatric or substance abuse disorders that would interfere with cooperation with the requirements of the trial.
14. Is pregnant or breastfeeding, or expecting to conceive or father children within the projected duration of the trial, starting with the pre-screening or screening visit through 120 days after the last dose of trial treatment.
15. Has received prior therapy with an anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, or anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) antibody (including ipilimumab or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways).
16. Has a known history of Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 antibodies).
17. Has known active Hepatitis B (e.g., HBsAg reactive) or Hepatitis C (e.g., HCV RNA [qualitative] is detected).
18. Has received a live vaccine within 30 days prior to the first dose of trial treatment.
19. Has had major surgery or major blood transfusions (> 3 packed cells) in the past 3 months.
|
1. Doet momenteel mee of heeft deelgenomen aan een studie met een onderzoeksmiddel of een onderzoekshulpmiddel binnen 4 weken voor start van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
2. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of heeft systemische behandeling met steroïden of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie ontvangen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de behandeling.
3. Heeft een voorafgaande monoclonaal antilichaam binnen 4 weken voor studiedag 1 gekregen of is niet hersteld (dwz. ≤ Graad 1 of bij start) van adverse events die het gevolg zijn van middelen die meer dan 4 weken geleden gegeven zijn.
4. Heeft een voorafgaande chemotherapie of 'targeted small molecule' therapie binnen 4 weken voor studiedag 1 gekregen of is niet hersteld (dwz. ≤ Graad 1 of bij start) van adverse events die het gevolg zijn van het eerdere gegeven middel.
- Opmerking: Patiënten met ≤ graad 2 neuropathie zijn een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor de studie.
- Opmerking: Als patiënten een grote chirurgische operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voor het begin van de therapie.
5. Is eerder behandeld met radicale radiotherapie voor een tumorlocatie binnen 6 maanden voor studiedag 1.
6. Een bekende maar onbehandelde drijvende mutatie van het EGFR gen of ALK translocatie.
7. Een bekende voorgeschiedenis heeft van gelijktijdige maligniteit dat progressief is of actieve behandeling vereist.
Uitzonderingen zijn basaal cel carcinoom van de huid, plaveiselcel carcinoom van de huid, of in situ baarmoederhalskanker dat potentieële curatieve therapie heeft ondergaan.
8. Heeft bekende actieve metastasen in the centrale zenuwstelsel (CZS) en/of meningitis carcinomatosa heeft. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, mits zij stabiel zijn (geen aanwijzingen voor progressie volgens de scans gedurende tenminste 6 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en elke neurologische symptomen weer terug op baseline zijn), er geen aanwijzingen zijn voor nieuwe of groeiende hersenmetastasen, en zij tenminste 14 dagen voor de onderzoeksmedicatie geen steroïden gebruiken.
9. Heeft een actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereist in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom dat systemische steroiden of immuunsupressiva behoeft. Proefpersonen met vitiligo of verdwenen kinderastma/atopie zijn een uitzondering op deze regel. Proefpersonen bij wie intermittend gebruik van bronchodilatoren of lokale steroideninjecties nodig is, worden niet uitgesloten van het onderzoek. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn met hormoonvervanging of Sjörgen's syndroom zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
10. Heeft bewijs van symptomatische interstitiële longziekte of een (niet-infectieuze) pneumonitis in de voorgeschiedenis, die steroiden vereist of een actuele pneumonitis.
11. Heeft een actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is.
12. Heeft een voorgeschiedenis of huidig bewijs van enige conditie, therapie of laboratorium afwijking die mogelijk de resultaten van het onderzoek kunnen beïnvloeden, mogelijk interfereren met de deelname van de patiënt gedurende het hele onderzoek, of niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen aan het onderzoek, in de opinie van de behandelend arts.
13. Is bekend met psychiatrische afwijkingen of middelenmisbruik dat zou interfereren met coöperatie met de vereisten van het onderzoek.
14. Is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden of zich voort te planten gedurende het onderzoek, beginnend vanaf de pre-screenings- of screeningsvisite tot aan 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
15. Is eerder behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (waaronder ipilimumab of een ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op costimulatie- of checkpoint routes van T-cellen).
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV 1/2-antilichamen).
17. Heeft bekende actieve hepatitis B (bv, HBsAg reactief) of Hepatitis C (bv., HCV RNA (kwalitatief)).
18. Heeft een levend vaccin binnen 30 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling gekregen.
19. Heeft een grote chirurgische operatie of grote bloedtransfusies (>3 zakken) in de voorgaande 3 maanden gehad. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall Respons Rate (ORR) |
| Totale responspercentage |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
DCR, PFS, OS and toxicity
|
Ziektecontrole (%), progressie vrije overleving, algehele overleving en toxiciteit
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
DCR: 12 weeks
PFS: every 6 weeks
OS: every 12 weeks
Toxicity: every 3 weeks |
Ziektecontrole (%): week 12
Progressie vrije overleving: elke 6 weken
Algehele overleving: elke 12 weken
Toxiciteit: elke 3 weken
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| radiotherapie + geteste medicijn |
| radiotherapy + tested product |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Laatste visite van de laatste patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
