E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Type 1 Diabetes Mellitus |
Diabetes mellitus tipo 1 |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
High level of sugar (glucose) in the blood |
Altos niveles de azucar ( Glucosa) en sangre |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10067584 |
E.1.2 | Term | Type 1 diabetes mellitus |
E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to demonstrate superiority of either LX4211 400 mg or 200 mg versus placebo on glycosylated hemoglobin A1C (A1C) reduction at Week 24 when used as an adjunct in adult patients with type 1 diabetes mellitus (T1D) who have inadequate glycemic control with insulin therapy. |
El objetivo principal de este estudio es demostrar la superioridad de LX4211 400 mg o 200 mg frente a placebo en la reducción de la concentración de hemoglobina glucosilada A1C (A1C) en la semana 24 cuando se usó como adyuvante en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1 (DT1) cuya glucemia no se controla adecuadamente con insulina. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of this study are to evaluate the change from Baseline of LX4211 versus placebo in hierarchical order on the following: -Proportion of patients with A1C <7.0% and no episode of severe hypoglycemia and no episode of diabetic ketoacidosis (DKA) -Body weight -Bolus insulin dose -Fasting plasma glucose (FPG) -Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire status (DTSQs) score, and 2-item Diabetes Distress Screening Scale (DDS2) questionnaire score |
Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar la variación con respecto al valor inicial obtenida con LX4211 en comparación con placebo en el orden jerárquico de los parámetros siguientes: - Proporción de pacientes con A1C < 7,0 % y sin un episodio de hipoglucemia grave y sin un episodio de cetoacidosis diabética (CAD). - Peso corporal. - Dosis de insulina en bolo. - Glucosa plasmática en ayunas (GPA). -Puntuación del Cuestionario sobre satisfacción con el tratamiento antidiabético (situación) (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire status, DTSQs) y puntuación del cuestionario Escala de detección de la angustia por diabetes de 2 preguntas (Diabetes Distress Screening Scale, DDS2). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Continuous Glucose Monitor Substudy: The primary objective of the continuous glucose monitor (CGM) substudy is to compare the effect of LX4211 versus placebo on CGM glucose percent time spent outside the target range. The secondary objectives of the CGM substudy are to compare LX4211 versus placebo on the following: -CGM glucose area under the plasma concentration-time curve (AUC) outside the target range -2-hour postprandial (PPG) following a standardized Mixed Meal, CGM glucose AUC outside additional ranges, total bolus insulin, and glycemic instability
Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) substudy The primary objective of the dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) substudy is to compare the effect of LX4211 versus placebo on total fat mass.
The secondary objectives of the DEXA substudy are to compare the effects of LX4211 versus placebo on the following: -Additional fat mass measurements, bone mineral content and bone density |
El objetivo principal del subestudio de monitorización continua de la glucosa (MCG) es comparar el efecto de LX4211 con el del placebo en el porcentaje de tiempo que la glucosa valorada mediante MCG está fuera del intervalo objetivo. Los objetivos secundarios del subestudio de MCG son comparar LX4211 con el placebo en los parámetros siguientes: - Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC) de glucosa mediante MCG fuera del intervalo objetivo. - Glucosa posprandial (GPP) 2 horas después de ingerir un batido normalizado, ABC de glucosa obtenida en la MCG fuera de intervalos adicionales, insulina en bolo total e inestabilidad de la glucemia
El objetivo principal del subestudio de absorciometría radiológica de doble energía (DEXA) es comparar el efecto de LX4211 con el del placebo en la masa grasa total. Los objetivos secundarios del subestudio de DEXA son comparar los efectos de LX4211 con los del placebo en los parámetros siguientes: - Mediciones adicionales de la masa grasa, contenido mineral óseo y densidad ósea |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patient has given written informed consent to participate in the study in accordance with local regulations 2) Adult patients 18 years and older with a diagnosis of T1D made at least 1 year prior to informed consent 3) Patients are being treated with insulin or insulin analog delivered via CSII or MDI where the method of insulin delivery has not changed from CSII to MDI or vice-versa in the 3 months prior to the Screening Visit 4) At the Screening Visit, A1C must be 7.0% to 11.0%, inclusive 5) Must be willing and able to perform SMBG and complete the study diary as required per protocol 6) Females of childbearing potential must use an adequate method of contraception to avoid pregnancy throughout the duration of the study and for 30 days after the last dose of study drug. Females of childbearing potential include any female who has experienced menarche and who has not undergone successful surgical sterilization (hysterectomy, bilateral tubal ligation, or bilateral oophorectomy) or is not postmenopausal. Postmenopause is defined as no menses for >= 12 months without another cause. For females with questionable menopausal history (eg, irregular menstrual periods and age >40 years) a documented serum follicle-stimulating hormone (FSH) level must be >= 30 mIU/mL. 7) Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test prior to the start of study drug. In the case of positive urine pregnancy testing, a negative serum sample for pregnancy testing, to confirm that the patient is not pregnant, must be obtained prior to start of study. |
1) El paciente ha firmado el formulario de consentimiento informado para participar en el estudio en conformidad con las normativas legales. 2) Pacientes adultos de 18 años de edad y mayores diagnosticados de DT1 al menos 1 año antes de la firma del consentimiento informado. 3) Los pacientes reciben tratamiento con insulina o análogo de la insulina a través de ISCI o MID, cuando el método de administración de la insulina no se ha modificado de ISCI a MID o viceversa en los 3 meses anteriores a la visita de selección. 4) En la visita de selección, el valor de A1C debe ser del 7,0 al 11,0 %, ambos inclusive. 5) Deben estar dispuestos y capacitados para realizar el ACG y completar el diario del estudio, tal como lo requiere el protocolo. 6) Las mujeres con capacidad de procrear deben utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante los 30 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres con capacidad de procrear son aquellas que han tenido la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica con éxito (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral), ni son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como la ausencia de menstruación durante >= 12 meses sin otra causa. En las mujeres con antecedentes dudosos de menopausia (p. ej., períodos menstruales irregulares y > 40 años de edad), la concentración sérica de folitropina (FSH) documentada tiene que ser >= 30 mUI/ml. 7) Las mujeres con capacidad de procrear deberán obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina antes de empezar a recibir el fármaco del estudio. En caso de una prueba de embarazo en orina positiva, antes de comenzar el estudio debe obtenerse un resultado negativo en la prueba de embarazo con una muestra de suero para confirmar que la paciente no está embarazada. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Therapies and/or medications a) Use of antidiabetic agent other than insulin or insulin analog at the time of screening b) Any prior exposure to LX4211 c) Use of SGLT inhibitors within 8 weeks prior to randomization. d) Chronic systemic corticosteroid use, defined as any dose of systemic corticosteroid taken for more than 4 consecutive weeks within the 6 months prior to the Screening Visit. 2) Diabetes-related conditions: a) Type 2 diabetes mellitus, or severely uncontrolled diabetes mellitus as determined by the Investigator b) History of severe hypoglycemic event within 1 month prior to the Screening Visit. c) History of DKA within 1 month prior to Screening visit, or more than 2 episodes within 6 months prior to the Screening visit d) History of nonketotic hyperosmolar state within 6 months prior to the Screening Visit 3) Laboratory Results a) Estimated glomerular filtration rate <45 mL/min/1.73 m2 at Screening, as determined by the 4 variable Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) equation b) Fasting triglycerides >600 mg/dL. c) Abnormal liver function at Screening defined as any of the following: aspartate aminotransferase (AST) >2X upper limit of the normal reference range (ULN), alanine aminotransferase (ALT) >2X ULN, serum total bilirubin (TB) >1.5X ULN. d) Screening ? hydroxyl butyrate >0.6 mmol/L. 4) Reproductive status: a) Females who are pregnant or breastfeeding or intend to be during the course of the study 5) Gastrointestinal/hepatic: a) By known history, serologic evidence of current infectious liver disease (hepatitis A, B, or C), including antihepatitis A virus (immunoglobulin M), hepatitis B surface antigen, or antihepatitis C virus. b) Difficulty swallowing such that the patient cannot take the study drug c) History of pancreatitis within 12 months of screening 6) Renal: a) Initiation of chronic dialysis within 30 days prior to the Screening Visit or expected to occur within 180 days after the Screening Visit b) Renal disease that required treatment with immunosuppressive therapy, or a history of dialysis or renal transplant c) History of hereditary glucose-galactose malabsorption or primary renal glucosuria 7) Cardiovascular: a) New York Heart Association Class III or IV heart failure within 3 months prior to Screening Visit b) Hypertensive urgency or emergency within 30 days prior to randomization. c) Patients with unstable/symptomatic or life-threatening arrhythmia or heart block. d) Patient has had any of the following within 3 months prior to the Screening Visit: i. Hospitalization due to unstable angina ii. MI iii. Coronary artery bypass graft or percutaneous transluminal coronary angioplasty iv. Transient ischemic attack or significant cerebrovascular disease 8) Hematologic: a) History of hemoglobinopathies (sickle cell anemia, thalassemia major, sideroblastic anemia) or other disorder that may interfere with A1C determination b) Donation or loss of >400 mL of blood or blood product(s) within 8 weeks prior to Screening 9) Immune system: Known severe immunocompromised status, including, but not limited to, patients who have undergone organ transplantation. 10) Malignancy or active treatment for malignancy within 5 years prior to the Screening Visit. 11) Current eating disorder or increase or decrease of weight within the 12 weeks prior to Screening by more than 10% 12) Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to LX4211 or any inactive component of LX4211 or placebo 13) Administration of any other investigational drug or participation in an interventional clinical research study within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) of planned Screening Visit 14) History of alcohol or illicit drug abuse within 12 months prior to the Screening Visit 15) Patient is a study coordinator, employee of an Investigator or Investigator?s site, or immediate family member of any of the aforementioned 16) Any condition that, in the opinion of the Investigator, may render the patient unable to complete the study 17) The presence of a clinically significant medical history, physical examination, or laboratory finding that, in the opinion of the Investigator or the Sponsor, may interfere with any aspect of study conduct or interpretation of results. |
1) Tratamientos y/o medicamentos. a) Uso de un antidiabético distinto de insulina o análogo de la insulina en el momento de la selección b) Cualquier exposición previa a LX4211. c) Uso de SGLT en las 8 semanas previas a la aleatorización. d) Uso sistémico crónico de corticosteroides, definido como cualquier dosis de corticosteroides sistémicos recibida durante más de 4 semanas consecutivas en los 6 meses anteriores a la visita de selección. 2) Enfermedades relacionadas con la diabetes: a) Diabetes mellitus tipo 2 o DT1 intensamente descontrolada, tal como determine el investigador. b) Antecedentes de episodios graves de hipoglucemia en el mes precedente a la visita de selección. c) Antecedentes de CAD en el mes anterior a la visita de selección o más de 2 episodios en los 6 meses anteriores a la visita de selección. d) Antecedentes de estado hiperosmolar no cetósico en los 6 meses anteriores a la visita de selección. 3) Resultados de laboratorio a) Filtración glomerular estimada < 45 ml/m/1,73 m2 en la selección, de acuerdo con la fórmula de 4 variables MDRD. b) Concentración de triglicéridos en ayunas > 600 mg/dl. c) Anomalías de la función hepática en la selección, definidas como cualquiera de las siguientes: AST > 2 x límite superior de la normalidad, ALT > 2 x LSN, BT > 1,5 x LSN. d) ? OH butirato > 0,6 mmol/l en la selección. 4) Estado reproductor: a) Las mujeres que estén embarazadas o dando el pecho o que tengan previsto hacerlo durante el estudio. 5) Digestivos/hepáticos: a) Mediante antecedentes conocidos, indicios serológicos de hepatopatía infecciosa actual (hepatitis A, B o C), incluidos anticuerpos contra el virus de la hepatitis A (inmunoglobulina M), antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C b) Dificultad para tragar, de manera que el paciente no puede tomar el fármaco del estudio. c) Antecedentes de pancreatitis en los 12 meses anteriores a la selección. 6) Renales: a) Inicio de diálisis crónica en los 30 días anteriores a la visita de selección o se espera que comience en los 180 días siguientes a la visita de selección. b) Nefropatía que precisó tratamiento con inmunosupresores o antecedentes de diálisis o trasplante renal. c) Antecedentes de malabsorción hereditaria de glucosa-galactosa o glucosuria renal primaria. 7) CV: a) Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la New York Heart Association en los 3 meses anteriores a la visita de selección. b) Urgencia o emergencia hipertensiva en los 30 días anteriores a la aleatorización. c) Pacientes con arritmia o bloqueo cardíaco inestables/sintomáticos o potencialmente mortales. d) El paciente ha tenido alguno de los problemas siguientes en los 3 meses anteriores a la visita de selección: i. Hospitalización por angina de pecho inestable ii. IM iii. IDAC o ACTP iv. AIT o enfermedad cerebrovascular significativa 8) Hematológicos: a) Antecedentes de hemoglobinopatías (anemia falciforme, talasemia mayor, anemia sideroblástica) u otro trastorno que pueda interferir con la determinación del valor de A1C. b) Donación o pérdida de > 400 ml de sangre o hemoderivados en las 8 semanas previas a la selección. 9) Sistema inmunitario: Estado de inmunodepresión grave conocido, incluidos, entre otros, los pacientes que se han sometido a trasplante de órganos. 10) Neoplasia o tratamiento activo para una neoplasia en los 5 años anteriores a la visita de selección 11) Trastornos alimentarios actuales o aumento o disminución del peso mayor del 10 % en las 12 semanas anteriores a la selección. 12) Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a LX4211 o a cualquiera de los componentes inactivos de LX4211 o del placebo salvo que el investigador considere que la reacción es irrelevante. 13) Administración de cualquier otro fármaco en investigación o participación en un estudio clínico de investigación intervencionista en los 30 días o 5 semividas (el valor que sea mayor) anteriores a la visita de selección. 14) Antecedentes de abuso de alcohol o drogas en los 12 meses anteriores a la visita de selección. 15) El paciente es un coordinador del estudio, un empleado de uno de los investigadores o de un centro de investigación, o es un familiar cercano de cualquiera de los mencionados. 16) Cualquier otra afección que, en opinión del investigador, haría que un paciente no fuera capaz de terminar el estudio. 17) Presencia de antecedentes médicos o de resultados de la exploración física o la analítica que sean clínicamente significativos y que, en opinión del investigador o del promotor, pudieran interferir con cualquier aspecto del desarrollo del estudio o de la interpretación de los resultados. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the change from Baseline to Week 24 in A1C of either dose of LX4211 (400 mg or 200 mg) treatment group compared to placebo. |
El criterio de valoración principal es la variación con respecto al valor de A1C inicial en la semana 24 con cualquier dosis de LX4211 (400 mg o 200 mg) en comparación con el placebo. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are to be measured as change from Baseline in either LX4211 dose compared to placebo for each of the following listed below.
-Proportion of patients with A1C <7.0% (at Week 24) and no episode of severe hypoglycemia, and no episode of DKA (severe hypoglycemia and DKA occurrence over the cumulative randomized double-blind 24-week Core Treatment Period) -Body weight at Week 24 (absolute and percent change) -Mean change from Baseline in mean daily bolus insulin dose at Week 24 -FPG at Week 24 -Diabetes Treatment Satisfaction as measured by DTSQs scores at Week 24 -Diabetes Distress as measured by 2-item DDS2 scores at Week 24 |
Los criterios de valoración secundarios de la eficacia se deben medir como la variación con respecto al valor inicial con cualquier dosis de LX4211 en comparación con placebo en cada uno de los siguientes parámetros indicados a continuación. - Proporción de pacientes con un valor de A1C < 7,0 % (en la semana 24) y sin un episodio de hipoglucemia grave y sin un episodio de CAD (hipoglucemia grave y CAD durante el período principal de tratamiento de 24 semanas en doble ciego aleatorizado acumulado). - Peso corporal en la semana 24 (absoluto y variación porcentual). - Variación media respecto al valor inicial en la dosis diaria de insulina en bolo en la semana 24. - GPA en la semana 24. - Satisfacción con el tratamiento de la diabetes, valorado mediante las puntuaciones del DTSQs en la semana 24. - Angustia provocada por la diabetes medida por las puntuaciones en la DDS2 de 2 preguntas en la semana 24. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 87 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
France |
Germany |
Hungary |
Israel |
Italy |
Lithuania |
Netherlands |
Poland |
Romania |
Slovakia |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LPLV |
Última visita del último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |