| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Type 1 Diabetes Mellitus |
| Diabete mellito di tipo 1 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High level of sugar (glucose) in the blood |
| Alto livello di zucchero (glucosio) nel sangue |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nutritional and Metabolic Diseases [C18] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10067584 |
| E.1.2 | Term | Type 1 diabetes mellitus |
| E.1.2 | System Organ Class | 10027433 - Metabolism and nutrition disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to demonstrate superiority of either LX4211 400 mg or 200 mg versus placebo on glycosylated hemoglobin A1C (A1C) reduction at Week 24 when used as an adjunct in adult patients with type 1 diabetes mellitus (T1D) who have inadequate glycemic control with insulin therapy |
| L'obiettivo primario di questo studio è dimostrare la superiorità di LX4211 400 mg o 200 mg rispetto al placebo per la riduzione dell'emoglobina glicosilata A1C (A1C) alla Settimana 24 quando impiegato come terapia aggiuntiva in pazienti adulti affetti da diabete mellito di tipo 1 (T1D) con controllo glicemico inadeguato con terapia insulinica. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives of this study are to evaluate the change from Baseline of LX4211 versus placebo in hierarchical order on the following:
-Proportion of patients with A1C <7.0% and no episode of severe hypoglycemia and no episode of diabetic ketoacidosis (DKA)
-Body weight
-Bolus insulin dose
-Fasting plasma glucose (FPG)
-Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire status (DTSQs) score, and 2-item Diabetes Distress Screening Scale (DDS2) questionnaire score |
Gli obiettivi secondari di questo studio sono valutare la variazione dal basale di LX4211 rispetto al placebo in ordine gerarchico relativamente a:
• Proporzione di pazienti con A1C < 7,0% e nessun episodio di ipoglicemia grave e nessun episodio di chetoacidosi diabetica (DKA)
• Peso corporeo
• Dose del bolo di insulina
• Glucosio plasmatico a digiuno (FPG)
• Punteggio del questionario Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire status (DTSQs) e punteggio del questionario 2-item Diabetes Distress Screening Scale (DDS2) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Continuous Glucose Monitor Substudy:
The primary objective of the continuous glucose monitor (CGM) substudy is to compare the effect of LX4211 versus placebo on CGM glucose
percent time spent outside the target range.
The secondary objectives of the CGM substudy are to compare LX4211 versus placebo on the following:
-CGM glucose area under the plasma concentration-time curve (AUC) outside the target range
-2-hour postprandial (PPG) following a standardized Mixed Meal, CGM glucose AUC outside additional ranges, total bolus insulin, and glycemic instability
Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) substudy
The primary objective of the dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) substudy is to compare the effect of LX4211 versus placebo on total fat mass.
The secondary objectives of the DEXA substudy are to compare the effects of LX4211 versus placebo on the following:
-Additional fat mass measurements, bone mineral content and bone density |
Sottostudio di monitoraggio continuo del glucosio (CGM)
L'obiettivo primario del sottostudio di monitoraggio continuo del glucosio (CGM) è confrontare l'effetto di LX4211 rispetto al placebo sulla percentuale di tempo durante il quale il valore di CGM resta al di fuori dell'intervallo target.
Gli obiettivi secondari del sottostudio CGM sono confrontare LX4211 con placebo relativamente a:
• Area CGM sotto la curva di concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC) al di fuori dell'intervallo target
• Glicemia postprandiale (PPG) a 2 ore dopo un pasto misto standardizzato, AUC del CGM al di fuori degli intervalli aggiuntivi, bolo di insulina totale e instabilità glicemica
Sottostudio di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA)
L'obiettivo primario del sottostudio di assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA) è confrontare l'effetto di LX4211 rispetto al placebo sulla massa grassa totale.
Gli obiettivi secondari del sottostudio DEXA sono confrontare gli effetti di LX4211 rispetto al placebo relativamente a:
• Misurazioni aggiuntive della massa grassa, contenuto minerale delle ossa e densità ossea |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Patient has given written informed consent to participate in the study in accordance with local regulations
2) Adult patients 18 years and older with a diagnosis of T1D made at least 1 year prior to informed consent
3) Patients are being treated with insulin or insulin analog delivered via CSII or MDI where the method of insulin delivery has not changed from CSII to MDI or vice-versa in the 3 months prior to the Screening Visit
4) At the Screening Visit, A1C must be 7.0% to 11.0%, inclusive
5) Must be willing and able to perform SMBG and complete the study diary as required per protocol
6) Females of childbearing potential must use an adequate method of contraception to avoid pregnancy throughout the duration of the study
and for 30 days after the last dose of study drug. Females of childbearing potential include any female who has experienced menarche and who
has not undergone successful surgical sterilization (hysterectomy,bilateral tubal ligation, or bilateral oophorectomy) or is not postmenopausal. Postmenopause is defined as no menses for ≥12
months without another cause. For females with questionable menopausal history (eg, irregular menstrual periods and age >40 years) a documented serum follicle-stimulating hormone (FSH) level must be ≥ 30 mIU/mL.
7) Females of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test prior to the start of study drug. In the case of positive urine pregnancy testing, a negative serum sample for pregnancy testing, to confirm that the patient is not pregnant, must be obtained prior to start of study |
1) Il paziente deve aver rilasciato un consenso informato scritto a partecipare allo studio in conformità alle normative locali
2) Pazienti adulti di almeno 18 anni di età con diagnosi di T1D confermata formulata almeno 1 anno prima del consenso informato
3) Trattamento in corso con insulina o analogo dell'insulina somministrato tramite CSII o MDI, in cui il metodo di somministrazione dell'insulina non è cambiato da CSII a MDI o viceversa durante i 3 mesi precedenti la visita di screening
4) Alla visita di screening, A1C deve essere tra 7,0% e 11,0% compresi
5) Disponibilità e capacità di eseguire l'SMBG e compilare il diario dello studio, come richiesto dal protocollo
6) Le donne in età fertile devono impiegare un metodo contraccettivo adeguato per evitare una gravidanza per tutta la durata dello studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Per donne in età fertile si intendono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica riuscita (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ooforectomia bilaterale) o che non sono in post-menopausa. Per post-menopausa s'intende nessun ciclo per ≥ 12 mesi senza altre cause. Per le donne con anamnesi post-menopausa dubbia (ad esempio, periodi mestruali irregolari ed età > 40 anni), il livello documentato dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nel siero deve essere ≥ 30 mIU/ml.
7) Le donne in età fertile devono presentare un test di gravidanza sul siero o sulle urine negativo prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio. In caso di test di gravidanza sulle urine positivo, prima dell'inizio dello studio occorrerà effettuare un prelievo per eseguire un test di gravidanza sul siero che dovrà dare esito negativo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Therapies and/or medications
a) Use of antidiabetic agent other than insulin or insulin analog at the time of screening
b) Any prior exposure to LX4211
c) Use of SGLT inhibitors within 8 weeks prior to randomization.
d) Chronic systemic corticosteroid use, defined as any dose of systemic corticosteroid taken for more than 4 consecutive weeks within the 6 months prior to the Screening Visit.
2) Diabetes-related conditions:
a) Type 2 diabetes mellitus, or severely uncontrolled diabetes mellitus as determined by the Investigator
b) History of severe hypoglycemic event within 1 month prior to the Screening Visit.
c) History of DKA within 1 month prior to Screening visit, or more than 2 episodes within 6 months prior to the Screening visit
d) History of nonketotic hyperosmolar state within 6 months prior to the Screening Visit
3) Laboratory Results
a) Estimated glomerular filtration rate <45 mL/min/1.73 m2 at Screening, as determined by the 4 variable Modification of Diet in Renal
Disease (MDRD) equation
b) Fasting triglycerides >600 mg/dL.
c) Abnormal liver function at Screening defined as any of the following:
aspartate aminotransferase (AST) >2X upper limit of the normal reference range (ULN), alanine aminotransferase (ALT) >2X ULN, serum
total bilirubin (TB) >1.5X ULN.
d) Screening β hydroxyl butyrate >0.6 mmol/L.
4) Reproductive status:
a) Females who are pregnant or breastfeeding or intend to be during the course of the study
5) Gastrointestinal/hepatic:
a) By known history, serologic evidence of current infectious liver disease (hepatitis A, B, or C), including antihepatitis A virus (immunoglobulin M), hepatitis B surface antigen, or antihepatitis C virus.
b) Difficulty swallowing such that the patient cannot take the study drug
c) History of pancreatitis within 12 months of screening
6) Renal:
a) Initiation of chronic dialysis within 30 days prior to the Screening Visit or expected to occur within 180 days after the Screening Visit
b) Renal disease that required treatment with immunosuppressive therapy, or a history of dialysis or renal transplant
c) History of hereditary glucose-galactose malabsorption or primary renal glucosuria
7) Cardiovascular:
a) New York Heart Association Class III or IV heart failure within 3 months prior to Screening Visit
b) Hypertensive urgency or emergency within 30 days prior to randomization.
c) Patients with unstable/symptomatic or life-threatening arrhythmia or heart block.
d) Patient has had any of the following within 3 months prior to the Screening Visit:
i. Hospitalization due to unstable angina
ii. MI
iii. Coronary artery bypass graft or percutaneous transluminal coronary angioplasty
iv. Transient ischemic attack or significant cerebrovascular disease
8) Hematologic:
a) History of hemoglobinopathies (sickle cell anemia, thalassemia major, sideroblastic anemia) or other disorder that may interfere with A1C
determination
b) Donation or loss of >400 mL of blood or blood product(s) within 8 weeks prior to Screening
9) Immune system: Known severe immunocompromised status, including, but not limited to, patients who have undergone organ
transplantation.
10) Malignancy or active treatment for malignancy within 5 years prior to the Screening Visit.
11) Current eating disorder or increase or decrease of weight within the 12 weeks prior to Screening by more than 10%
12) Known allergies, hypersensitivity, or intolerance to LX4211 or any inactive component of LX4211 or placebo
13) Administration of any other investigational drug or participation in an interventional clinical research study within 30 days or 5 half-lives (whichever is longer) of planned Screening Visit
14) History of alcohol or illicit drug abuse within 12 months prior to the Screening Visit
15) Patient is a study coordinator, employee of an Investigator or Investigator's site, or immediate family member of any of the aforementioned
16) Any condition that, in the opinion of the Investigator, may render the patient unable to complete the study
17) The presence of a clinically significant medical history, physical examination, or laboratory finding that, in the opinion of the Investigator or the Sponsor, may interfere with any aspect of study
conduct or interpretation of results |
1) Terapie e/o farmaci
a) Uso di agente antidiabetico diverso da insulina o analogo dell'insulina al momento dello screening
b) Qualsiasi esposizione precedente a LX4211
c) Uso di inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio (SGLT) nelle 8 settimane precedenti la randomizzazione.
d) Uso cronico di corticosteroidi sistemici, definito come qualsiasi dose di corticosteroidi sistemici assunta per più di 4 settimane consecutive nei 6 mesi che precedono la visita di screening.
2) Patologie correlate al diabete:
a) Diabete mellito di tipo 2 (T2DM) o T1D grave non controllato secondo valutazione dello sperimentatore
b) Anamnesi di evento ipoglicemico grave nel mese che precede la visita di screening
c) Anamnesi di DKA nel mese che precede la visita di screening o più di 2 episodi nei 6 mesi che precedono la visita di screening
d) Anamnesi di stato iperosmolare non chetosico nei 6 mesi che precedono la visita di screening
3) Risultati di laboratorio
a) Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 45 ml/min/1,73 m2 allo screening, determinata dall'equazione dello studio di modifica della dieta nelle malattie renali (MDRD) a 4 variabili
b) Trigliceridi a digiuno (TG) > 600 mg/dl.
c) Funzionalità epatica anomala allo screening, definita come uno dei valori seguenti: aspartato aminotransferasi (AST) > 2 volte il limite superiore dell’intervallo di riferimento normale (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) > 2 x ULN, bilirubina totale nel siero (TB) > 1,5 x ULN.
d) Beta-idrossibutirrato allo screening > 0,6 mmol/l.
4) Stato riproduttivo:
a) Donne in gravidanza o in allattamento o che intendono avviare una gravidanza nel corso dello studio
5) Situazione gastrointestinale (GI)/epatica:
a) Tramite anamnesi nota, evidenza sierologica di epatopatia infettiva (epatite A, B o C), compresi gli anticorpi del virus dell'epatite A (immunoglobulina M), l'antigene di superficie dell'epatite B o gli anticorpi del virus dell'epatite C.
b) Difficoltà a deglutire tali da impedire al paziente di assumere il farmaco in studio.
c) Anamnesi di pancreatite nei 12 mesi precedenti lo screening
6) Situazione renale:
a) Inizio di dialisi cronica nei 30 giorni precedenti la visita di screening o prevista nei 180 giorni dopo la visita di screening
b) Malattia renale che ha richiesto un trattamento con terapia immunosoppressiva o anamnesi di dialisi o trapianto di rene
c) Anamnesi di malassorbimento di glucosio-galattosio o glucosuria renale primaria
7) Situazione cardiovascolare:
a) Insufficienza cardiaca di Classe III o IV secondo la New York Heart Association nei 3 mesi precedenti la visita di screening
b) Urgenza o emergenza ipertensiva nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
c) Pazienti con aritmia o blocco cardiaco instabile/sintomatico o potenzialmente letale..
d) Il paziente ha subito uno degli eventi seguenti nei 3 mesi che precedono la visita di screening:
i. Ricovero dovuto ad angina instabile
ii. Infarto del miocardio (IM)
iii. Innesto di bypass aorto-coronarico (CABG) o angioplastica transluminale percutanea
iv. Attacco ischemico transitorio (TIA) o patologia cerebrovascolare significativa
8) Situazione ematologica:
a) Anamnesi di emoglobinopatie (anemia falciforme, talassemia maggiore, anemia sideroblastica) o altra patologia in grado di interferire con la la determinazione di A1C
b) Donazione o perdita di > 400 ml di sangue o prodotti ematici nelle 8 settimane precedenti lo screening
9) Situazione del sistema immunitario: Stato immunocompromesso grave noto, compreso, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, il trapianto di organi.
10) Neoplasia o trattamento antineoplastico nei 5 anni che precedono la visita di screening.
11) Disturbo alimentare in corso o aumento o riduzione ponderale di oltre il 10% nelle 12 settimane precedenti lo screening
12) Allergie, ipersensibilità o intolleranza nota a LX4211 o a qualsiasi principio non attivo di LX4211 o placebo
13) Somministrazione di altri farmaci sperimentali o partecipazione a uno studio di ricerca clinica interventistico entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale periodo è più lungo) dalla visita di screening programmata
14) Anamnesi di abuso di alcol o droghe illegali nei 12 mesi precedenti la visita di screening
15) Il paziente è un coordinatore dello studio, un dipendente di uno sperimentatore o del centro di sperimentazione o un familiare diretto di uno dei soggetti sopra citati
16) Qualsiasi condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, può rendere il paziente incapace di completare lo studio
17) La presenza di anamnesi medica, esame obiettivo o risultato di laboratorio clinicamente significativo che, secondo il parere dello sperimentatore o dello sponsor, può interferire con un aspetto della conduzione dello studio o con l'interpretazione dei risultati. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is the change from Baseline to Week 24 in A1C of either dose of LX4211 (400 mg or 200 mg) treatment group compared to
placebo |
| L'endpoint principale è la variazione alla settimana 24 rispetto al basale in A1C dei due gruppi di trattamento con le due diverse dosi di LX4211 (400 mg o 200 mg) rispetto al placebo. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints are to be measured as change from Baseline in either LX4211 dose compared to placebo for each of the
following listed below.
-Proportion of patients with A1C <7.0% (at Week 24) and no episode of severe hypoglycemia, and no episode of DKA (severe hypoglycemia and
DKA occurrence over the cumulative randomized double-blind 24-week Core Treatment Period)
-Body weight at Week 24 (absolute and percent change)
-Mean change from Baseline in mean daily bolus insulin dose at Week 24
-FPG at Week 24
-Diabetes Treatment Satisfaction as measured by DTSQs scores at Week 24
-Diabetes Distress as measured by 2-item DDS2 scores at Week 24 |
Gli endpoint secondari di efficacia sono la misurazione di una variazione rispetto al basale nella dose di LX4211 rispetto al placebo per ognuna delle misurazioni sotto elencate:
- Proporzione di pazienti con A1C < 7,0% (alla settimana 24) e nessun episodio ipoglicemico grave e nessun episodio di DKA (ipoglicemia grave e occorrenza di DKA nel corso del periodo di trattamento principale di 24 settimane complessivo randomizzato in doppio cieco).
- Peso corporeo alla settimana 24 (valore assoluto e variazione percentuale).
- Variazione media rispetto al basale della dose media di insulina in bolo giornaliero alla settimana 24.
- FPG alla settimana 24.
- Soddisfazione in relazione al trattamento diabetico misurata mediante i punteggi DTSQ alla settimana 24.
- Stress da diabete misurato mediante i punteggi DDS2 a 2 item alla settimana 24 |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 87 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Bulgaria |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Slovakia |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 6 |
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