| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| To determine whether the addition of palbociclib to adjuvant endocrine therapy will improve outcomes over endocrine therapy alone for HR+/HER2- early breast cancer. |
| Determinare se l'aggiunta di palbociclib alla terapia endocrina adiuvante migliorerà l'esito rispetto alla terapia endocrina da sola per tumori al seno precoci HR+/HER2 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| To determine whether the addition of palbociclib to adjuvant endocrine therapy will improve outcomes over endocrine therapy alone for HR+/HER2- early breast cancer. |
| Determinare se l'aggiunta di palbociclib alla terapia endocrina adiuvante migliorerà l'esito rispetto alla terapia endocrina da sola per tumori al seno precoci HR+/HER2 |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10070575 |
| E.1.2 | Term | Estrogen receptor positive breast cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare invasive disease-free survival (iDFS) for the combination of at least 5 years endocrine therapy and 2-year palbociclib treatment versus at least 5 years endocrine therapy alone in patients with histologically confirmed HR+/HER2- invasive early breast cancer (EBC). |
| Confrontare la sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) per la combinazione di terapia endocrina per almeno 5 anni e trattamento con palbociclib per 2 anni rispetto alla terapia endocrina in monoterapia per almeno 5 anni in pazienti affette da carcinoma mammario invasivo in fase iniziale (EBC) HR+/HER2- confermato istologicamente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the following endpoints: iDFS excluding second primary invasive cancers of non-breast origin, distant recurrence-free survival (DRFS), locoregional recurrences-free survival (LRRFS), and overall survival (OS).
To compare the safety of 2 years of palbociclib with adjuvant endocrine therapy versus adjuvant endocrine therapy alone. |
Confrontare i seguenti endpoint: iDFS, esclusi i secondi tumori primari invasivi non di origine mammaria, la sopravvivenza libera da recidiva distante (DRFS), la sopravvivenza libera da recidiva locoregionale (LRRFS) e la sopravvivenza totale (OS).
Confrontare la sicurezza a 2 anni di palbociclib in combinazione con la terapia endocrina adiuvante rispetto alla terapia endocrina adiuvante in monoterapia. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
| 1-signed Informed consent(2)Age =18 ys. (3)Pre and postmenopausal women or men with Stage II (Stage IIA limited to a max. of 1000 patients) or Stage III early invasive breast cancer per AJCC Breast Cancer Staging version 7 /UICC.(4) Pts with multicentric and/or multifocal and/or bilateral early invasive breast cancer whose histopathologically examined tumors all meet pathologic criteria for ER+ and/or PR+ and HER2. (5)Pts must have histologically confirmed hormone receptor positive (ER+ and/or PR+), HER2-, early invasive breast cancer. ER, PR and HER2 measurement in a CLIA-approved setting in the US or certified laboratories for Non-US regions. Cut-off values for positive/negative staining should be in accordance with current ASCO/CAP guidelines. Pts with equivocal HER2 in situ hybridization results according to current ASCO/CAP guidelines are eligible, as long as they have not received and are not scheduled to receive anti-HER2 treatment. Testing may occur on diagnostic core or surgical tumor tissue.(6)Pts must have undergone breast surgery for the current malignancy.7)A formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block must be transmitted to a central sample repository and confirmation of receipt must be available prior to randomization.(8) ECOG performance status 0-1.(9)Pts able and willing to swallow and retain oral medication without a condition that would interfere with enteric absorption.(10) Serum or urine pregnancy test negative within 7 days of randomization. Pregnancy testing does not need to be pursued in pts who are judged as postmenopausal before randomization, or who undergone bilateral ophorectomy, total hysterectomy, or bilateral tubal ligation. Women of childbearing potential and male pts randomized into treatment Arm A or B must use adequate contraception for the duration of protocol treatment and for 6 months after the last treatment with palbociclib if they are in arm A. Pts receiving standard adjuvant endocrine therapy (Arm A and Arm B) should use adequate contraception in accordance with the specific medication requirements.(11)Pts may or may not have received neo/adjuvant therapy, but must be after last dose of chemotherapy and/or biologic therapy and must have sufficient resolution of side effects at randomization.(12)Patients may or not have received breast/axilla/postmastectomy chest wall radiotherapy, but must be after last dose of radiotherapy and must have sufficient resolution of side effects at randomization.(13)Patients must have sufficient resolution of any surgical side effects from the last surgery at the randomization.(14)Patients must either be initiating or have already started adjuvant hormonal treatment. Patients may already have initiated endocrine therapy at the time of randomization, but randomization must take place within 12 months of date of histological diagnosis and within 6 months of initiating standard adjuvant endocrine therapy. Pts who received neoadjuvant endocrine therapy are eligible as long as they are enrolled within 12 months of initial histological diagnosis and after completing no more than 6 months of adjuvant endocrine therapy. Patients may be receiving tamoxifen or aromatase inhibitor. For premenopausal and men, concurrent LHRH agonist use allowable and be ongoing at randomization. If a LHRH agonist used for ovarian protection during neo/adjuvant chemotherapy it is allowable and shall not be taken into account x calculations reg the 6 months standard adjuvant endocrine therapy.Baseline Body Function Specifics(15)Absolute neutrophil count=1,500/mm3(16)Platelets=100,000/mm3 (17) Hemoglobin=10g/dL.(18)Total serum bilirubin=ULN; or total bilirubin=3.0×ULN with direct bilirubin within normal range in patients with documented Gilbert's Syndrome. (19)AST or SGOT and alanine ALT or SGP=1.5xULN.(20)Serum creatinine below ULN or creatinine clearance or GFR= 60mL/min/1.73m2 x pts with serum creatinine levels above ULN. |
| (1) Consenso informato firmato(2) Età =18(3) Donne in pre epostmenopausa o uomini con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale di stadio II o stadio III x classificazione AJCC per stadiazione carcinoma mammario versione 7 /UICC. Non è necessaria la stadiazione iniziale per documentare assenza di malattia metastatica(4) Pazienti con carcinoma mammario invasivo multicentrico e/o multifocale e/o bilaterale in fase iniziale, di cui i tumori soddisfano i criteri patologici per ER+ e/o PR+ e HER2-. (5) Pazienti affetti da carcinoma mammario invasivo in fase iniziale positivo per recettori ormonali (ER+ e/o PR+) e negativo per HER2 (HER2-). Misurazioni ER, PR e HER2 secondo le linee guida CLIA in USA o in laboratori certificati non USA. I valori dei limiti per la colorazione positiva/negativa conformi alle linee guida ASCO/CAP. Pazienti con risultati equivoci x HER2 a ibridazione in situ secondo le linee ASCO/CAP sono idonei , se non hanno ricevuto e non sia pianificato un trattamento anti-HER2. L'esame eseguito su tessuto tumorale chirurgico o diagnostico.(6) Pazienti sottoposti a intervento chirurgico a mammella per il tumore corrente. (7) Un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) inviato a banca centrale per conservazione dei campioni e disponibile conferma della ricezione prima della randomizzazione.8) Stato di validità ECOG 0-1.(9) Pazienti in grado di deglutire e trattenere il medicinale orale in assenza di condizioni che possano interferire con l'assorbimento enterico. (10) Test di gravidanza su siero o urina negativo nei 7 giorni precedenti la randomizzazione. Donne in età fertile e i pazienti maschi randomizzati al braccio A o B dovranno usare metodo contraccettivo adeguato per la durata del trattamento e per 6 mesi successivi all'ultimo trattamento con palbociclib, se sono nel braccio A. Pazienti che ricevono trattamento endocrino adiuvante (A e B) dovrebbbero usare un metodo contracettivo idoneo in accordo alle informazioni sul prodotto itlizzato (es RCP)ISpecifiche del trattamento precedente (11) sottoposti o no a terapia adiuvante/neoadiuvante, ma ultima dose di chemioterapia e/o terapia biologica e, secondo il giudizio del medico, devono aver risolto gli effetti collaterali alla randomizzazione.(12) Sottoposti o meno a radioterapia postmastectomia sulla parete toracica /ascella/mammella, ma già fatta ultima dose di radio e devono aver risolto gli effetti collaterali alla randomizzazione.(13) Risolto qualsiasi effetto collaterale dovuto all'ultimo intervento chirurgico senza complicanze attive relative a guarigione ferite alla andomizzazione (14) I pazienti devono stare per iniziare o avere già iniziato un trattamento ormonale adiuvante. I pazienti possono avere già iniziato la terapia endocrina alla randomizzazione, ma randomizzazione entro 12 mesi dalla data diagnosi istologica ed entro 6 mesi da inizio terapia endocrina adiuvante std. Pazienti che hanno ricevuto terapia endocrina neoadiuvante idonei a partecipare, se arruolati entro 12 mesi dalla diagnosi iniziale e dopo completamento di non più di 6 mesi di terapia endocrina adiuvante. Concesso tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi. Se si usa agonista LHRH x protezione delle ovaie durante chemioterapia neo / adiuvante è ammissibile e non deve essere preso in considerazione per i calcoli relativi alla terapia endocrina adiuvante std da 6 mesi.(15) Conta assoluta dei neutrofili=1.500/mm3(16) Piastrine=100.000/mm3(17) HB=10 g/dl(18) Bilirubina sierica totale=ULN; o bilirubina totale=3,0×ULN con bilirubina diretta entro l'intervallo di normalità in pazienti con sindrome di Gilbert documentata.(19) AST o SGOT e ALT o SGPT)=1,5×ULN .(20) Creatinina sierica ULN o clearance creatinina (o grado filtrazione glomerulare [GFR])= 60 ml/min/1,73 m2 pazienti con livelli di creatinina sierica al di sopra di ULN |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
(1) Concurrent therapy with other Investigational Products.
(2) Prior therapy with any CDK inhibitor.
(3) Patients with Stage I or IV breast cancer are not eligible. Baseline staging to document absence of metastatic disease is not required, however is recommended as determined by institutional practice.
(4) History of allergic reactions attributed to compounds of chemical or biologic composition similar to palbociclib.
(5) Patients receiving any medications or substances that are potent inhibitors or inducers of CYP3A isoenzymes within 7 days of randomization.
(6) Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, diabetes, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirements. Ability to comply with study requirements is to be assessed by each investigator at the time of screening for study participation.
(7) Pregnant women, or women of childbearing potential without a negative pregnancy test (serum or urine) within 7 days prior to randomization, irrespective of the method of contraception used, are excluded from this study because the effect of palbociclib on a developing fetus is unknown. Breastfeeding must be discontinued prior to study entry.
(8) Patients with a history of any malignancy are ineligible except for the following circumstances:
• Patients with a malignancy history other than invasive breast cancer are eligible if they have been disease-free for at least 5 years and are deemed by the investigator to be at low risk for recurrence of that malignancy.
• Patients with the following cancers are eligible, even if diagnosed and treated within the past 5 years: ductal carcinoma in situ of the breast, cervical cancer in situ, and non-metastatic non-melanomatous skin cancer.
(9) Patients are not eligible if they have previously received endocrine therapy within 5 years prior to diagnosis of the current malignancy. This includes use for prophylactic reasons, including treatment of osteoporosis or cancer prevention with tamoxifen, raloxifene or AI.
Patients may concurrently receive bisphosphonates or rank ligand inhibitors while on this study if necessary for treatment or prevention of osteopenia or osteoporosis. (10) Patients on combination antiretroviral therapy, i.e. those who are
HIV-positive, are ineligible because of the potential for pharmacokinetic interactions or increased immunosuppression with palbociclib.
(11) Patients with clinically significant chronic history of liver disease, including chronic/active viral or other known hepatitis, current alcohol abuse, or cirrhosis, etc.
(12) Patients receiving concurrent exogenous hormone therapy (hormone replacement therapy, oral or any other hormonal contraceptives such as hormonal contraceptive coil, etc.) are not eligible but topical vaginal estrogen therapy is allowable. |
(1) Terapia concomitante con farmaci sperimentali.
(2) Terapia pregressa con un inibitore della chinasi ciclina-dipendente (CDK).
(3) Non sono idonei i pazienti con carcinoma mammario di stadio I o IV. Non è necessaria la stadiazione iniziale per documentare l'assenza di malattia metastatica, tuttavia è raccomandata quando stabilito dalla pratica istituzionale (in pazienti per i quali esiste un ragionevole sospetto di malattia avanzata, per es., tumori di grandi dimensioni, linfonodi ascellari, segni e sintomi clinicamente positivi). Se questi esami sono stati eseguiti, devono essere disponibili i rispettivi referti. Il tipo di esame per stabilire la stadiazione, cioè radiografia, sonografia, densitometria ossea, TC, RM e/o PET-TC, è a discrezione dello sperimentatore.
(4) Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a palbociclib. (5) Pazienti che ricevono un medicinale o una sostanza che è un forte inibitore o induttore degli isoenzimi CYP3A nei 7 giorni che precedono la randomizzazione (vedere la sezione 9.5.2.1 del protocollo per l'elenco degli inibitori e degli induttori di CYP3A).
(6) Malattia concomitante non controllata, compresi a titolo esemplificativo ma non esaustivo infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diabete o malattia psichica/situazione sociale che limiterebbe la compliance con i requisiti dello studio. La capacità di seguire i requisiti dello studio deve essere valutata da ogni sperimentatore al momento dello screening per la partecipazione allo studio.
(7) Sono escluse da questo studio le donne in gravidanza o in età fertile senza un test di gravidanza negativo (su siero o urina) eseguito nei 7 giorni che precedono la randomizzazione, indipendentemente dall'utilizzo del metodo contraccettivo, poiché non è noto l'effetto di palbociclib sul feto. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.
(8) Non sono idonei a partecipare allo studio i pazienti con una anamnesi tumore, fatta eccezione per le seguenti circostanze:
¿ I pazienti con una anamnesi di tumore diverso dal carcinoma mammario invasivo sono idonei, se sono liberi da malattia da almeno 5 anni e, secondo il giudizio dello sperimentatore, sono a basso rischio di recidiva del tumore.
¿ Sono idonei a partecipare allo studio i pazienti affetti dai seguenti tumori, anche se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma della cervice in situ e tumori della cute non melanomatosi, non metastatici.
(9) Non sono idonei i pazienti che hanno ricevuto una terapia endocrina nei 5 anni precedenti alla diagnosi del tumore attuale. Ciò comprende l'utilizzo per ragioni di profilassi, tra cui il trattamento dell'osteoporosi o la prevenzione tumorale con tamoxifene, raloxifene o AI. Mentre partecipano allo studio, i pazienti possono ricevere in concomitanza bifosfonati o inibitori del Rank-ligando, se necessario per il trattamento o la prevenzione di osteopenia o osteoporosi.
(10) Non sono idonei a partecipare allo studio pazienti sottoposti a con terapia antiretrovirale di combinazione, cioè i pazienti HIV-positivi, per le possibili interazioni farmacocinetiche o la maggiore immunosoppressione associata all'uso di palbociclib.
(11) Pazienti con anamnesi clinicamente significativa di epatopatia cronica, incluse epatiti croniche/attivedi origine virale o di altro tipo, abuso attuale di alcool o cirrosi, ecc.
(12) Non sono idonei i pazienti sottoposti a terapia ormonale esogena concomitante (terapia ormonale sostitutiva, contraccettivi ormonali orali o di qualsiasi altro tipo, quale la spirale contraccettiva ormonale, ecc.), ma è consentita la terapia estrogenica vaginale. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Invasive disease-free survival (iDFS) defined acc. to STEEP criteria |
| Sopravvivenza libera da malattia invasive (iDFS) definita accettabile dai criteri STEEP |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
First interim analysis will take place after first 157 iDFS events have
occured (33% of total number of iDFS events; estimated <3 years after
FPI) and the second interim analysis after accrual is completed and 313
iDFS events have occured (67% of total iDFS events; estimated <4 years
after FPI). The final analysis of iDFS will occur when 469 iDFS events
(100%) are observed. |
| La prima analisi ad interim sarà condotta dopo I primi 157 eventi di iDFS (33% del numero totale di eventi iDVS); si stima <3 anni dopo il primo paziente arruolato) e la seconda analisi ad intermi si svolgerà dopo che l'arruolamento è completato e 313 eventi iDFS si sono verificati (67% degli eventi iDFS totali; si stima < 4 anni dopo il Primo Paziente arruolato. L'analisi finale di iDFS avverrà quando 469 eventi iDFS (100%) saranno osservati. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
(1) Invasive disease-free survival (iDFS) excl. second primary invesive cancers of non-breast origin as an event.
(2) Overall Survival (OS)
(3) Locoregional recurrences-free survival (LRRFS) defined as the
composite of local/regional ipsilateral recurrence, contralateral invasive
breast cancer or death from any cause
(4) Distant recurrence free survival (DRFS) is defined acc. to STEEP
criteria as the composite of distant recurrence or death from any cause.
(5) Adverse Events |
(1) iDFS tranne secondi tumori invasivi primar di origine non-mammaria come un evento.
(2) Sopravvivenza globale (OS)
(3) Sopravvivenza priva di ricorrenza in loco/regionale (LRRFS) definita come composta da locale/regionale ricorrenza ipsilaterale, tumore al seno invasive contralaterale o morte per qualsiasi causa
(4) sopravvivenza libera da ricorrenza distale (DRFS) definita secondo I criteri STEEP come composta da ricorrenza distale o morte per qualsiasi causa
(5) Eventi avversi |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For the first secondary endpoint, first interim analysis will take place
after first 157 iDFS events have occured (33% of total number of iDFS
events; estimated <3 years after FPI) and the second interim analysis
after accrual is completed and 313 iDFS events have occured (67% of
total iDFS events; estimated <4 years after FPI). The final analysis of
iDFS will occur when 469 iDFS events (100%) are observed. All other secondary endpoints will be analyzed after the occurence of 469 iDFS events. |
| Per il primo endopoint secondario, la prima analisi ad interim sarà condotta dopo I primi 157 eventi di iDFS (33% del numero totale di eventi iDVS; <3 anni dopo il primo paziente arruolato) e la seconda analisi ad intermi si svolgerà dopo che l'arruolamento è completato e 313 eventi iDFS si sono verificati (67% degli eventi iDFS totali; si stima < 4 anni dopo il Primo Paziente arruolato). L'analisi finale di iDFS avverrà quando 469 eventi iDFS (100%) saranno osservati. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 177 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Israel |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Singapore |
| Taiwan |
| United States |
| Austria |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Ireland |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of study is the date when the last patient has completed their end of study visit, all data have been collected, and all queries have been resolved. |
| La conclusione dello studio è la data in cui l'ultimo paziente ha completato le visite dello studio, tutti I dati sono stati raccolti e tutte le query sono state risolte |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 15 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 15 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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