| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| 131I-refractory differentiated thyroid cancer (DTC) |
| Cáncer tiroideo diferenciado resistente a 131-I |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced thyroid cancer which no longer responds to radioactive iodine therapy. |
| Cáncer tiroideo avanzado que no responde a terapia radiactiva basada en Iodo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066474 |
| E.1.2 | Term | Thyroid cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine whether a starting dose of lenvatinib 20 mg or 14 mg once daily (QD) will provide comparable efficacy (based on ORR6M) with an improved safety profile compared to 24 mg QD (based on treatment-emergent adverse events [TEAEs] of Grade 3 or higher in the first 6 months after randomization). |
| Determinar si una dosis inicial de 20 mg o 14 mg de lenvatinib una vez al día (1 v/d) proporciona una eficacia comparable (basada en la tasa de respuesta objetiva [TRO] a los 6 meses [TRO6M]) con un mejor perfil de seguridad en comparación con 24 mg 1 v/d (basado en los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento [AAAT] con un grado igual o superior a 3 en los primeros 6 meses después de la aleatorización). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate PFS in subjects treated with lenvatinib doses of 24 mg, 20 mg, and 14 mg QD.
To evaluate the PFS after next line of treatment (PFS2) in subjects treated with lenvatinib doses of 24 mg, 20 mg, and 14 mg QD.
To evaluate the safety and tolerability of lenvatinib doses of 24 mg, 20 mg, and 14 mg QD.
To evaluate the pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic relationship between exposure and biomarkers/efficacy/safety.
To evaluate the impact of lenvatinib treatment on Health-Related Quality of Life (HRQoL) as measured by the instruments EQ-5D-3L and FACT-G. |
Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP) en sujetos tratados con dosis de lenvatinib de 24 mg, 20 mg y 14 mg 1 v/d.
Evaluar la SLP después de la siguiente línea de tratamiento (SLP2) en sujetos tratados con dosis de lenvatinib de 24 mg, 20 mg y 14 mg 1 v/d.
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de lenvatinib en dosis de 24 mg, 20 mg y 14 mg 1 v/d.
Evaluar la relación farmacocinética (FC)/farmacodinámica (FD) entre exposición y biomarcadores, eficacia y seguridad.
Evaluar el efecto del tratamiento con lenvatinib en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) medida con los instrumentos EQ-5D-3L y FACT-G. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects must have histologically confirmed diagnosis of one of the following differentiated thyroid cancersubtypes: a. Papillary thyroid cancer , Follicular variant , Variants (including but not limited to tall cell, columnar cell, cribriform-morular, solid, oxyphil, Warthins-like, trabecular, tumor with nodular fasciitis-like stroma, Hürthle cell variant of papillary carcinoma, poorly differentiated) b. Follicular thyroid cancer , Hürthle cell , Clear cell , Insular
2. Measurable disease meeting the following criteria and confirmed by central radiographic review: a. At least 1 lesion of >=1.0 cm in the longest diameter for a non-lymph node or >=1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node that is serially measurable according to RECIST 1.1 using CT/MRI. If there is only 1 target lesion and it is a non-lymph node, it should have a longest diameter of >=1.5 cm.
b. Lesions that have had external beam radiotherapy or locoregional therapies such as radiofrequency ablation must show evidence of progressive disease based on RECIST 1.1 to be deemed a target lesion.
3. Subjects must show evidence of disease progression within 12 months (an additional month will be allowed to accommodate actual dates of performance of screening scans, ie, within 13 months) prior to signing informed consent, according to RECIST 1.1 assessed and confirmed by central radiographic review of CT and/or MRI.
4. Subjects must be 131I-refractory/resistant as defined by at least one of the following: a. One or more measurable lesions that do not demonstrate iodine uptake on any radioiodine scan. b. One or more measurable lesions that have progressed according to RECIST 1.1 within
12 months after 131I therapy, despite demonstration of radioiodine avidity at the time of that treatment by pre- or posttreatment scanning. These subjects must not be eligible for possible curative surgery. c. Cumulative activity of 131I of >600 mCi or 22 GBq, with the last dose administered at least 6 months prior to study entry.
5. Subjects with known brain metastases who have completed whole brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery or complete surgical resection, if they have remained clinically stable, asymptomatic, and off steroids for one month.
6. Subjects must be receiving thyroxine suppression therapy and TSH should not be elevated (TSH should be <=5.50 mCi/mL).When tolerated by the subject, thyroxine dose should be changed to achieve TSH suppression.
7. All chemotherapy- or radiation-related toxicities must have resolved to Grade <2 severity per CTCAE v4.03, except alopecia and infertility.
8. Subjects must have an ECOG Performance Status of 0, 1 or 2. 9. Adequately controlled blood pressure with or without antihypertensive medications, defined as BP <=150/90 mmHg at Screening and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to Cycle 1/Day 1. 10. Adequate renal function defined as calculated creatinine clearance >=30 mL/min per the Cockcroft and Gault formula. 11. Adequate bone marrow function:
a. Absolute neutrophil count >=1500/mm3 b. Platelets >=100,000/mm3. c. Hemoglobin >=9.0 g/dL 12. Adequate blood coagulation function INR <=1.5.
13. Adequate liver function: a. Bilirubin <=1.5 × upper limit of normal (ULN) except for unconjugated hyperbilirubinemia or Gilberts syndrome. b. Alkaline phosphatase, ALT, and AS <=3 × ULN (<=5 × ULN if subject has liver metastases). If alkaline phosphatase is >3 × ULN (in absence of liver metastases) or >5 × ULN (in presence of liver metastases) AND the subject also is known to have bone metastases, the liver-specific alkaline phosphatase must be separated from the total and used to assess the liver function instead of total alkaline phosphatase.
14. See protocol
15. See protocol
16. See protocol
17. Females of childbearing potential should avoid becoming pregnant and use highly effective contraception while on treatment with lenvatinib and for at least 1 month after finishing treatment. Females of childbearing potential must not have had unprotected sexual intercourse within 30 days before study entry and must agree to use a highly effective method of contraception (eg, total abstinence, an intrauterine device, a contraceptive implant, an oral contraceptive, or have a vasectomized partner with confirmed azoospermia) throughout the entire study period and for 30 days after study drug discontinuation. Females who are using hormonal contraceptives must have been on a stable dose of the same hormonal contraceptive product for at least 4 weeks before dosing and must continue to use the same contraceptive during the study and for 30 days after study drug discontinuation. Women using oral hormonal contraceptives should add a barrier method.
18. See protocol
19. See protocol |
1.Diagnóstico confirmado por histología o citología de uno de los siguientes subtipos de cáncer tiroideo diferenciado a.Carcinoma papilar de tiroides: Variante folicular; Variantes (incluidas, pero no limitadas a: de células altas, de células cilíndricas, cribiforme-morular, sólido, de células oxífilas, similar al tumor de Warthin, trabecular, tumor con estroma similar a la fascitis nodular, variante de carcinoma papilar de células de Hürthle, poco diferenciado). b.Carcinoma folicular de tiroides:De células de Hürthle; De células claras; Insular
2.Enfermedad mensurable que cumple los criterios siguientes, confirmados por el laboratorio central: a.Al menos una lesión >= 1,0 cm en su diámetro mayor si es extraganglionar o >= 1,5 cm en su diámetro menor si se trata de un ganglio linfático, sucesivamente mensurable mediante TC/RM según la v1.1 RECIST. Si sólo hay una lesión diana y es extraganglionar, su diámetro mayor deberá ser >= 1,5 cm
b.Para que se consideren lesiones diana, las lesiones que se hayan sometido a radioterapia de haz externo o a tratamientos locorregionales como la ablación por radiofrecuencia deberán mostrar signos de progresión de la enfermedad según 1.1 RECIST
3.Signos de progresión de la enfermedad en los 12 meses (se admite 1 mes más para adaptarse a la fecha real del estudio radiológico de selección, es decir hasta un máximo de 13 meses) anteriores a la firma del CI, con arreglo a V.1.1 RECIST y confirmados por TC y/o RM revisadas por el servicio central de radiología
4.Resistencia al tratamiento con 131I, definida por al menos uno de los criterios: a.Una o más lesiones mensurables que no muestren captación de I en ninguna técnica de imagen con I radiactivo. b.Una o más lesiones mensurables que, según la v1.1 RECIST, han progresado en los 12 meses después del tratamiento con 131I a pesar de que el escáner anterior o posterior al tratamiento haya demostrado avidez por el I radiactivo en el momento del tratamiento. Estos no podrán ser elegibles para una posible cirugía curativa. c. Actividad acumulada del 131I > 600 mCi ó 22 GBq (última dosis al menos 6 meses antes de la inclusión)
5. Metástasis cerebrales que se hayan sometido a radioterapia cerebral total, radiocirugía estereotáctica o resección quirúrgica completa podrán participar si han permanecido clínicamente estables, asintomáticos y sin corticosteroides durante 1 mes
6.Los sujetos deberán estar recibiendo tto. supresor con tiroxina y no presentar una elevación de la TSH (TSH <= 5,50 mCi/ml). Cuando lo tolere, se modificará la dosis de tiroxina para lograr la supresión de la TSH
7.Todas las RA relacionadas con la quimio o radioterapia, salvo alopecia e infertilidad, deberán haberse resuelto hasta un grado < 2 de la v.4.03 de los CTCAE
8.Estado funcional ECOG de 0, 1 ó 2.
9.PA debidamente controlada con o sin antihipertensivos, definida como <=150/90 mm Hg en selección y sin cambios en el tratamiento antihipertensivo en la semana previa al D1C1.
10.Función renal adecuada (ClCr>= 30 ml/min por Cockcroft y Gault)
11.Función adecuada de la médula ósea: a.Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm3. b.Recuento de plaquetas >= 100.000/mm3. c.Hemoglobina >= 9,0 g/dl
12.Coagulación sanguínea adecuada (INR =< 1,5)
13.Función hepática adecuada: a.Bilirrubina =< 1,5 LSN, salvo en hiperbilirrubinemia no conjugada o síndrome de Gilbert. b.Fosfatasa alcalina, ALT y AST =< 3 LSN (=<5 LSN si metástasis hepáticas). Si la fosfatasa alcalina es > 3 LSN (sin metástasis hepáticas) o > 5 LSN (con metástasis hepáticas) Y se sabe que el sujeto presenta también metástasis óseas, deberá separarse la fosfatasa alcalina hepática de la total y utilizarse la primera para evaluar la función hepática.
14.Ver protocolo
15.Ver protocolo
16.Ver protocolo
17.Las mujeres con capacidad reproductiva deberán evitar el embarazo y utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento con lenvatinib y durante un mes como mínimo después del final del tratamiento. Las mujeres con capacidad reproductiva no deberán mantener relaciones sexuales sin protección durante los 30 días anteriores a la incorporación al estudio y deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, abstinencia total, dispositivo intrauterino, implante anticonceptivo, anticonceptivo oral o pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el estudio y hasta 30 días después de la retirada del medicamento del estudio. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deberán haber recibido una dosis estable de un mismo anticonceptivo hormonal desde por lo menos cuatro semanas antes de la administración del tratamiento del estudio y seguirán utilizando el mismo anticonceptivo durante el estudio y hasta 30 días después de la retirada del fármaco del estudio. Las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales orales tendrán que añadir un método de barrera.
18.Ver protocolo
19.Ver protocolo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Anaplastic or medullary carcinoma of the thyroid.
2. Diagnosed with meningeal carcinomatosis.
3. Two or more prior VEGF/VEGFR-targeted therapies or any ongoing treatment for RR-DTC other than TSH-suppressive thyroid hormone therapy.
4. Prior treatment with lenvatinib.
5. Subjects who have received any anticancer treatment within 21 days or any investigational agent within 30 days (or 5 half-lives) prior to the first dose of study drug and should have recovered from any toxicity related to previous anticancer treatment. This does not apply to the use of TSHsuppressive thyroid hormone therapy.
6. Major surgery within 3 weeks prior to randomization or elective surgery scheduled to performed during the study.
7. Subjects having >1+ proteinuria on urine dipstick testing will undergo 24-hour urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects with urine protein >=1 g/24 h will be ineligible.
8. Gastrointestinal malabsorption or any other condition that in the opinion of the investigator might affect the absorption of study drug.
9. Significant cardiovascular impairment: history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction or stroke within 6 months of the first dose of study drug, or cardiac arrhythmia requiring medical treatment.
10. Prolongation of corrected QT interval (QTc) to >480 ms as demonstrated by a repeated electrocardiogram (ECG) or a clinically significant ECG abnormality, including a marked prolonged QT/QTc interval (eg, a repeated demonstration of a QTc interval >500 ms).
11. Active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks prior to the first dose of study drug.
12. Active infection (any infection requiring treatment).
13. Active malignancy (except for DTC or definitively treated melanoma in-situ, basal or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma in-situ of the cervix) within the past 24 months.
14. Known intolerance to study drug (or any of the excipients).
15. Any medical or other condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the subjects participation in a clinical study.
16. Females who are pregnant or breastfeeding. |
1.Carcinoma anaplásico o medular de tiroides
2.Diagnóstico de carcinomatosis meníngea.
3.Dos o más tratamientos previos dirigidos contra el VEGF/VEGFR, o cualquier tratamiento en curso para el CTD-RR que no sea la administración de hormonas tiroideas para la supresión de TSH.
4.Tratamiento previo con lenvatinib.
5.Sujetos que hayan recibido algún tratamiento antineoplásico en los 21 días anteriores o algún fármaco en investigación en los 30 días (o 5 semividas) anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y que deberían haberse recuperado de cualquier efecto adverso relacionado con un tratamiento antineoplásico previo. Lo anterior no aplica al tratamiento supresor de la TSH con hormonas tiroideas.
6.Intervención de cirugía mayor en las 3 semanas previas a la aleatorización o cirugía electiva programada durante el estudio.
7.En los sujetos con proteinuria superior a 1+ en el análisis de orina con tira reactiva, se recogerá una muestra de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Los sujetos con proteinuria >= 1 g/24 horas no podrán participar.
8.Malabsorción digestiva o cualquier otra enfermedad que, en opinión del investigador, pueda afectar a la absorción del fármaco del estudio.
9.Trastorno cardiovascular importante: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva de una clase superior a la II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o ictus en los seis meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o arritmia cardíaca que precisa tratamiento médico.
10.Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 480 ms según lo demostrado por un electrocardiograma (ECG) repetido o anomalías en el ECG clínicamente significativas, como una prolongación importante del intervalo QT/QTc (por ejemplo, demostración repetida de un intervalo QTc > 500 mseg).
11.Hemoptisis activa (al menos 2,5 ml de sangre de color rojo brillante) en las 3 semanas previas a la administración de la primera dosis de fármaco del estudio.
12.Infección activa (cualquier infección que exija tratamiento).
13.Cáncer activo (excepto CTD y melanoma in situ, carcinoma basocelular o epidermoide de la piel y carcinoma del cuello uterino in situ tratados definitivamente) en los últimos 24 meses.
14.Intolerancia conocida al fármaco del estudio (o a cualquiera de los excipientes).
15.Cualquier trastorno médico o de otro tipo que, en opinión del investigador, impida la participación del sujeto en un ensayo clínico.
16.Mujeres embarazadas o en período de lactancia. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR6M as assessed by investigator using RECIST 1.1. ORR6M is defined as the proportion of subjects with BOR of CR or PR at the Week 24 time point or earlier. Rate of TEAE with CTCAE grades of 3 or higher within 6 months after randomization (as of the Week 24 time point). |
| TRO6M evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1. La TRO6M se define como la proporción de sujetos con la mejor respuesta global (MRG) de respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) en el punto temporal de la semana 24 o antes. Tasa de AAAT con un grado CTCAE igual o superior a 3 en los 6 meses posteriores a la aleatorización (en el punto temporal de la semana 24). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| ORR6M as assessed by investigator using RECIST 1.1. Rate of TEAE with CTCAE grades of 3 or higher within 6 months after randomization. |
| TRO6M evaluada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1. Tasa de AAAT con un grado CTCAE igual o superior a 3 en los 6 meses posteriores a la aleatorización. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PFS, defined as the time from the date of randomization to the date of first
documentation of disease progression, or date of death, whichever occurs first. PFS censoring rules will be defined in the SAP and will follow FDA guidance. PFS2, defined as the time from randomization to second objective disease progression,
or death from any cause, whichever occurs first. Overall safety profile and tolerability. Time to treatment discontinuation due to an AE. Number of dose reductions.
Time to first dose reduction.
Plasma PK lenvatinib exposure parameters.
Inter-relationships of lenvatinib exposure, changes in thyroglobulin and/or TSH, other exploratory serum biomarkers, and changes in tumor burden and PFS.
Relationship of lenvatinib exposure and changes in BP, and AEs of weight loss, fatigue, nausea, vomiting, diarrhea, and proteinuria CTCAE grades derived from urine protein measurements. Impact of lenvatinib treatment on HRQoL as assessed using the validated instruments EQ-5D-3L and FACT-G. |
Supervivencia libre de progresión, definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o la fecha de fallecimiento, lo que suceda en primer lugar. Las reglas de censura basadas en la SLP se definirán en el plan de análisis estadístico (PAE) y seguirán las directrices de la FDA.
SLP2, definida como el tiempo transcurrido desde el momento de la aleatorización hasta la segunda progresión objetiva de enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes.
Perfil de seguridad global y tolerabilidad.
Tiempo hasta la interrupción del tratamiento debido a un AA.
Número de reducciones de la dosis.
Tiempo hasta la primera reducción de la dosis.
Parámetros de exposición al lenvatinib de la FC plasmática
Interrelaciones de la exposición al lenvatinib, cambios en la tiroglobulina y/o TSH, otros biomarcadores séricos exploratorios y cambios en la carga tumoral y la SLP.
Relación de la exposición al lenvatinib y cambios en la PA y los AA de pérdida de peso, cansancio, náuseas, vómitos, diarrea y grados CTCAE de proteinuria derivados de determinaciones de proteínas en orina.
Efecto del tratamiento con lenvatinib en la CVRS evaluada utilizando los instrumentos validados EQ-5D-3L y FACT-G. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| lPFS, PFS2, overal safety and tolerability |
| SLP, SLP2, seguridad global y tolerabilidad. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The End of Study will occur at the end of the Randomization Phase,
which is defined as when the last subject enrolled completes the Week 24 tumor assessments or discontinues study treatment before Week 24. |
| El final del estudio coincidirá con el final de la fase de aleatorización, que se define como el momento en que el último sujeto reclutado finalice las evaluaciones tumorales de la semana 24 o suspenda el tratamiento del estudio antes de la semana 24. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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