| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| 131I-refractory differentiated thyroid cancer (DTC) |
| Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) refrattario allo Iodio 131 |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced thyroid cancer which no longer responds to radioactive iodine therapy. |
| Cancro della tiroide avanzato che non risponde più alla terapia con iodio radioattivo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10066474 |
| E.1.2 | Term | Thyroid cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine whether a starting dose of
lenvatinib 18 mg once daily (QD) will provide comparable efficacy (based on objective response rate ORR at 24 weeks ORR24wk) with an improved safety profile compared to 24 mg QD (based on treatment-emergent adverse events [TEAEs] of Grade 3 or higher in the first 24 weeks after randomization).
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Stabilire se una dose iniziale di lenvatinib pari a 18 mg una volta al giorno (QD) garantisca
un'efficacia paragonabile (in base all'ORR24settimane) con un profilo di sicurezza migliore rispetto a 24 mg QD (in base agli eventi
avversi emergenti dal trattamento [TEAE] di Grado 3 o superiore nelle prime 24 settimane dopo la randomizzazione).
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate PFS in subjects treated with
lenvatinib doses of 24 mg and 18 mg QD.
To evaluate the PFS after next line of treatment (PFS2) in subjects treated with lenvatinib doses of 24 mg and 18 mg QD.
To evaluate the safety and tolerability of lenvatinib doses of 24 mg and 18 mg QD.
To evaluate the pharmacokinetic (PK)/pharmacodynamic relationship between exposure and biomarkers/efficacy/safety using a
mechanistically-based approach, if possible.
To evaluate the impact of lenvatinib treatment on Health-Related Quality of Life (HRQoL) as measured by the instruments EQ-5D3L and FACT-G. |
Valutare la PFS nei soggetti trattati con dosi di lenvatinib pari a 24 mg e 18 mg QD (ogni gorno).
Valutare la PFS dopo la successiva linea di trattamento (PFS2) nei soggetti trattati con dosi di lenvatinib pari a 24 mg e 18 mg QD.
Valutare la sicurezza e la tollerabilità di dosi di lenvatinib pari a 24 mg e 18 mg QD.
Valutare la correlazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica tra esposizione e biomarcatori/efficacia/sicurezza usando un
approccio meccanicistico se possibile.
Valutare l'impatto del trattamento con lenvatinib sulla qualità di vita correlata allo stato di salute (HRQoL) misurata con gli strumenti EQ-5D-3L e FACT-G.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects must have histologically or cytologically confirmed diagnosis of one of the following differentiated thyroid cancer (DTC) subtypes:
a. Papillary thyroid cancer (PTC)
¿ Follicular variant
¿ Variants (including but not limited to tall cell, columnar cell, cribriform-morular, solid, oxyphil, Warthin’s-like, trabecular, tumor with nodular fasciitis-like stroma, Hürthle cell variant of papillary carcinoma, poorly differentiated)
b. Follicular thyroid cancer (FTC)
¿ Hürthle cell
¿ Clear cell
¿ Insular
2. Measurable disease meeting the following criteria and confirmed by central radiographic review:
a. At least 1 lesion of =1.0 cm in the longest diameter for a non-lymph node or =1.5 cm in the short-axis diameter for a lymph node that is serially measurable according to RECIST 1.1 using computed tomography/magnetic resonance imaging (CT/MRI). If there is only 1 target lesion and it is a non-lymph node, it should have a longest diameter of =1.5 cm.
b. Lesions that have had external beam radiotherapy or locoregional therapies such as radiofrequency (RF) ablation must show evidence of progressive disease based on RECIST 1.1 to be deemed a target lesion.
3. Subjects must show evidence of disease progression within 12 months (an additional month will be allowed to accommodate actual dates of performance of screening scans, ie, within =13 months) prior to signing informed consent, according to RECIST 1.1 assessed and confirmed by central radiographic review of CT and/or MRI scans.
4. Subjects must be 131I-refractory/resistant as defined by at least one of the following:
a. One or more measurable lesions that do not demonstrate iodine uptake on any radioiodine scan.
b. One or more measurable lesions that have progressed according to RECIST 1.1 within 12 months (an additional month will be allowed to accommodate actual dates of performance of screening scans, ie, within =13 months) after 131I therapy, despite demonstration of radioiodine avidity at the time of that treatment by pre- or posttreatment scanning. These subjects must not be eligible for possible curative surgery.
c. Cumulative activity of 131I of >600 mCi or 22 gigabecquerels (GBq), with the last dose administered at least 6 months prior to study entry.
5. Subjects with known brain metastases who have completed whole brain radiotherapy, stereotactic radiosurgery or complete surgical resection, will be eligible if they have remained clinically stable, asymptomatic, and off steroids for one month.
6. Subjects must be receiving thyroxine suppression therapy and TSH should not be elevated (TSH should be =5.50 mcIU/mL). When tolerated by the subject, thyroxine dose should be changed to achieve TSH suppression (TSH <0.50 mcIU/mL) and this dose may be changed concurrently upon starting study drug treatment.
7. All chemotherapy- or radiation-related toxicities must have resolved to Grade <2 severity per Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.03), except alopecia and infertility.
8. Subjects must have an ECOG pPerformance sStatus of 0, 1 or 2.
9. Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as BP =150/90 mmHg at Screening and no change in antihypertensive medications within 1 week prior to Cycle 1/Day 1.
From 10 to 19: see protocol |
1. I soggetti devono presentare una diagnosi confermata a livello istologico o citologico di uno dei seguenti sottotipi di carcinoma differenziato della tiroide (CDT):
a. Carcinoma papillare tiroideo (CPT)
¿ Variante follicolare
¿ Varianti (compresi, in via non limitativa, varianti a cellule alte, a cellule colonnari, cribriformi-morulari, solide, a cellule ossifile, di Warthin, trabecolari, tumore con stroma tipo fascite nodulare, variante a cellule di Hürthle di carcinoma papillare, scarsamente differenziato)
b. Carcinoma follicolare tiroideo (CFT)
¿ A cellule di Hürthle
¿ A cellule chiare
¿ Insulare
2. Malattia misurabile che soddisfi i seguenti criteri e confermata da una revisione radiografica centrale:
a. Almeno 1 lesione = 1,0 cm di diametro dell’asse lungo per un nodo non linfatico o = 1,5 cm di diametro dell’asse breve per un linfonodo che sia misurabile in serie secondo RECIST 1.1 per mezzo di tomografia computerizzata / risonanza magnetica per immagini (TC/RMI). Se è presente soltanto 1 lesione target e si tratta di un nodo non linfatico, essa deve avere un diametro dell’asse più lungo = 1,5 cm.
b. Le lesioni che sono state sottoposte a radioterapia esterna a fascio collimato (EBRT) o a terapie locoregionali come ablazione con radiofrequenza (RF) devono mostrare evidenza di malattia progressiva in base a RECIST 1.1 per essere considerate lesioni target.
3. I soggetti devono mostrare evidenza di progressione della malattia entro 12 mesi prima della firma del consenso informato(sarà concesso un ulteriore mese per l’adeguamento alle date effettive dell’esecuzione delle scansioni, ossia entro = 13 mesi), in conformità a RECIST 1.1, valutata e confermata da un esame radiografico centralizzato delle scansioni TC e/o RMI.
4. I soggetti devono essere refrattari/resistenti allo Iodio-131 come definito da almeno uno dei seguenti criteri:
a. Una o più lesioni misurabili che non dimostrino captazione dello iodio nella scansione con iodio radioattivo.
b. Una o più lesioni misurabili che siano progredite secondo RECIST 1.1 entro 12 mesi (sarà concesso un ulteriore mese per l'adeguamento alle date effettive di esecuzione delle scansioni alla Visita di screening, ossia entro = 13 mesi) dopo la terapia con Iodio-131, anche in presenza di dimostrazione di avidità di iodio radioattivo al momento di tale trattamento per mezzo di scansione pre- o post-trattamento. Tali soggetti non devono essere eleggibili per un possibile intervento chirurgico curativo.
c. Attività cumulativa di Iodio-131> 600 mCi o 22 gigabecquerel (GBq), con l’ultima dose somministrata almeno 6 mesi prima dell’ingresso nello studio.
5. I soggetti con metastasi cerebrali note che sono stati sottoposti a radioterapia cerebrale totale, radiochirurgia stereotassica o resezione chirurgica completa saranno eleggibili se saranno rimasti clinicamente stabili, asintomatici e si saranno astenuti dall’assunzione di steroidi per un mese.
6. I soggetti devono ricevere una terapia di soppressione della tiroxina e l’ormone tireostimolante (TSH) non deve essere elevato (il TSH deve essere = 5,50 imcUI/mL). Se tollerata dal soggetto, la dose di tiroxina deve essere variata per ottenere la soppressione del TSH (TSH < 0,50 imcUI/mL) e questa dose può essere modificata in concomitanza con l’inizio del trattamento con il farmaco in studio.
7. Tutte le tossicità legate a chemioterapia e radioterapia devono essere riportate a una gravità < Grado 2 secondo i Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE v 4.03), con l’eccezione dell'alopecia e dell’infertilità.
8. I soggetti devono presentare uno Stato di performance ECOG di 0, 1 o 2.
9. Pressione sanguigna adeguatamente controllata (PS) con o senza farmaci antipertensivi, definita come PS = 150/90 mmHg allo screening e assenza di variazione dei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima del Giorno1/Ciclo1.
Dal 10 al 19: verificare il protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Anaplastic or medullary carcinoma of the thyroid.
2. Diagnosed with meningeal carcinomatosis.
3. Two or more prior VEGF/VEGFR-targeted therapies or any ongoing treatment for RR-DTC other than TSH-suppressive thyroid
hormone therapy.
4. Prior treatment with lenvatinib.
5. Subjects who have received any anticancer treatment within 21 days or any investigational agent within 30 days (or 5 half-lives) prior to the first dose of study drug and should have recovered from any toxicity related to previous anticancer treatment. This does not apply to the use of TSH suppressive thyroid hormone therapy.
6. Major surgery (eg, laparotomy, thoracotomy or joint replacement) within 3 weeks prior to randomization or elective surgery scheduled to be performed during the study.
7. Subjects having >1+ proteinuria on urine dipstick testing will undergo 24-hour urine collection for quantitative assessment of
proteinuria. Subjects with urine protein =1 g/24 h will be ineligible.
8. Gastrointestinal malabsorption or any other condition that in the opinion of the investigator might affect the absorption of study drug.
9. Significant cardiovascular impairment: history of congestive heart failure greater than New York
Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction or cerebral vascular accident within 6 months of the first dose of study drug, or cardiac arrhythmia associated with hemodynamic instability.
10. Prolongation of corrected QT interval (QTc) to >480 ms as demonstrated by a repeated
electrocardiogram (ECG) or a clinically significant ECG abnormality, including a marked
prolonged QT/QTc interval (eg, a repeated demonstration of a QTc interval >500 ms).
11. Active hemoptysis (bright red blood of at least 0.5 teaspoon) within 3 weeks prior to the first dose
of study drug.
12. Active infection (any infection requiring treatment).
13. Active malignancy (except for DTC or definitively treated melanoma in-situ, basal or squamous cell carcinoma of the skin, or
carcinoma in-situ of the cervix) within the past 24 months.
14. Known intolerance to study drug (or any of the excipients).
15. Any medical or other condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the
subject’s participation in a clinical study.
16. Females who are pregnant or breastfeeding. |
1.Carcinoma anaplastico o midollare della tiroide.
2.Diagnosi di carcinomatosi meningea.
3.Due o più precedenti terapie mirate al VEGF/VEGFR o eventuale trattamento in corso per CDT refrattario al 131I diverso dalla
terapia ormonale tiroidea di soppressione del TSH.
4.Precedente trattamento con lenvatinib.
5.Soggetti che hanno ricevuto un trattamento anticancro nei 21 giorni o un agente sperimentale nei 30 giorni (o 5 emivite)
antecedenti la prima dose di farmaco dello studio e che devono essersi ristabiliti da un' eventuale tossicità legata a un precedente
trattamento anticancro.
Questo criterio non si applica all’uso di una terapia ormonale tiroidea di soppressione del TSH.
6.Intervento chirurgico importante (ad esempio laparotomia, toracotomia o protesi articolare) nelle 3 settimane precedenti la randomizzazione o intervento chirurgico elettivo programmato durante lo studio.
7.I soggetti che presentano proteinuria > 1+ al test delle urine con dipstick saranno sottoposti a una raccolta di urina nelle 24 ore per una valutazione quantitativa della proteinuria.
I soggetti con proteine nelle urine = 1 g/24 h non saranno idonei.
8.Malassorbimento gastrointestinale o un’eventuale altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare
l’assorbimento del farmaco in studio.
9.Insufficienza cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia maggiore della classe II secondo la New York
Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare entro 6 mesi dalla prima dose di farmaco dello studio o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.
10.Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) a > 480 ms come dimostrato dalla ripetizione dell'elettrocardiogramma (ECG) o
anomalia dell'ECG clinicamente significativa, compreso un significativo intervallo QT/QTc prolungato (ad es., dimostrazione
ripetuta di un intervallo QTc > 500 ms).
11.Emottisi attiva (sangue rosso vivo pari ad almeno mezzo cucchiaino) nelle 3 settimane antecedenti la prima dose del farmaco
dello studio.
12.Infezione attiva (qualsiasi infezione che richieda un trattamento).
13.Tumore maligno attivo (eccetto CDT o melanoma in situ trattato in via definitiva, carcinoma della pelle a cellule basali o cellule
squamose oppure carcinoma in situ della cervice) negli ultimi 24 mesi.
14.Intolleranza nota al farmaco dello studio (o a uno degli eccipienti).
15.Eventuali condizioni mediche o di altro tipo che, a giudizio dello/degli sperimentatore/i, precluderebbero la partecipazione del
soggetto a uno studio clinico.
16.Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
ORR at 24 weeks as assessed using RECIST 1.1. ORR at 24 weeks is defined as the proportion of subjects with BOR of CR or PR at the Week 24(after randomisation) time point or earlier.
Rate of TEAE with CTCAE grades of 3 or higher within 24 weeks after randomization (as of the Week 24 time point). |
ORR a 24 settimane valutato dallo sperimentatore in base a RECIST 1.1. L'ORR a 24 settimane è definito come la proporzione di soggetti con BOR di CR o PR (dopo randomizzazione) alla Settimana 24 o prima.
Tasso di TEAE con gradi CTCAE di 3 o superiore entro 24 settimane dopo randomizzazione (a partire dal punto temporale della Settimana 24). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| ORR at 24 weeks as assessed by investigator using RECIST 1.1. Rate of TEAEs with CTCAE grades of 3 or higher within 24 weeks after randomization. |
ORR a 24 settimane valutato dallo sperimentatore in base a RECIST 1.1.
Tasso di TEAE di grado CTCAE pari a 3 o superiore entro le 24 settimane successive alla randomizzazione |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
PFS, defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression, or date of death, whichever
occurs first. PFS censoring rules will be defined in the SAP and will follow FDA guidance.
PFS2, defined as the time from randomization to second objective disease progression, occurring during treatment with next line of anti cancer therapy or death from any cause, whichever occurs first.
Overall safety profile and tolerability.
Time to treatment discontinuation due to an AE. Number of dose reductions.
Time to first dose reduction.
Plasma PK lenvatinib exposure parameters.
Inter-relationships of lenvatinib exposure, changes in thyroglobulin and/or TSH, other exploratory serum biomarkers, and changes in tumor
burden and PFS.
Relationship of lenvatinib exposure and changes in BP, and AEs of weight loss, fatigue, nausea, vomiting, diarrhea, and proteinuria CTCAE
grades derived from urine protein measurements. Impact of lenvatinib treatment on HRQoL as assessed using the validated instruments EQ-5D-
3L and FACT-G. |
| PFS, definita come il tempo trascorso dalla data di randomizzazione alla data della prima documentazione di progressione della malattia o alla data di decesso, a seconda dell'evento che si verifichi per primo. Le regole di censura della PFS saranno definite nel SAP e seguiranno le linee guida dell'FDA. PFS2, definita come il tempo trascorso dalla data di randomizzazione alla seconda progressione oggettiva della malattia o al decesso per qualsiasi causa, a seconda dell'evento che si verifichi per primo. Profilo di sicurezza globale e tollerabilità. Tempo trascorso fino alla sospensione del trattamento a causa di un AE. Numero di riduzioni della dose. Tempo trascorso fino alla prima riduzione della dose. Parametri PK di esposizione a lenvatinib nel plasma. Interrelazioni tra esposizione a lenvatinib, alterazioni dei livelli di tireoglobulina e/o TSH, altri biomarcatori esplorativi nel siero e variazioni del carico tumorale e della PFS. Correlazione tra esposizione a lenvatinib e alterazioni della PS, AE di perdita di peso, affaticamento, nausea, vomito, diarrea e gradi CTCAE per la proteinuria derivati da misurazioni delle proteine nelle urine. Impatto del trattamento con lenvatinib sulla HRQoL valutato utilizzando i dati convalidati utilizzando strumenti validati EQ-5D-3L and FACT-G. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• PFS -date of randomization to the date of first documentation of disease progression or death
PFS2 -time from randomization to second objective disease progression (occurring during treatment with the next line of anticancer therapy), or
death from any cause, whichever occurs first. Subjects will be followed every 12 weeks ± 1 week for survival, PFS2 and all anticancer treatments received will be recorded until the data cutoff for primary analysis.
Overall safety profile and tolerability, Time to treatment discontinuation due to an AE, Number of dose reductions - Measured throughout randomisation phase.
• Plasma PK lenvatinib exposure parameters - Cycle1D1; C1D8; predose, C1D15; (optional) on C1D22, C2D1
Refer to protocol shedule of procedures and seciton 9.7 |
• Data di randomizzazione PFS alla data della prima documentazione di progressione della malattia o morte - PFS2 - tempo dalla randomizzazione alla progressione della seconda malattia oggettiva (durante il trattamento con la linea successiva di terapia antitumorale), o morte per qualsiasi causa, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
• parametri di esposizione al plasma PK lenvatinib - Cycle1D1; C1D8; pre-dose, C1D15; (opz) su C1D22, C2D1
Fare riferimento al protocollo di procedura e al paragrafo 9.7 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Belgium |
| Brazil |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of Study will be the date of the Off-treatment visit for the last subject. |
| La fine dello studio sarà la data della visita di interruzione del trattamento per l'ultimo soggetto. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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