E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Platinum-resistant ovarian cancer |
cáncer de ovario resistente |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
ovarian cancer |
Cáncer de ovario |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10033130 |
E.1.2 | Term | Ovarian cancer NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 17.1 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10033128 |
E.1.2 | Term | Ovarian cancer |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine a difference in progression-free-survival (PFS) between lurbinectedin (PM01183) and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) or topotecan in platinum-resistant ovarian cancer patients according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v.1.1. |
Determinar la diferencia en la supervivencia sin progresión (SSP) entre lurbinectedina (PM01183) y doxorubicina liposomal pegilada (DLP) o topotecán en pacientes con cáncer de ovario resistente al platino, según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v.1.1. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate:
?Overall survival (OS).
?Antitumor activity.
?Safety profile.
?Patient-reported outcomes (PRO).
?To characterize the plasma pharmacokinetics (PK) of PM01183 using a sparse sampling scheme in the PM01183 treatment arm (Arm A).
?Subgroup analyses of the PM01183 arm versus PLD or topotecan.
?To conduct an exploratory pharmacogenetic and pharmacogenomic (PGx) sub-study. |
Evaluar:
?Supervivencia global (SG).
?Actividad antitumoral.
?Perfil de seguridad.
?Resultados comunicados por las pacientes (RCP).
?Definir la farmacocinética (FC) plasmática de PM01183 mediante un esquema de obtención esporádica de muestras en el grupo de tratamiento con PM01183 (grupo A).
?Realizar un análisis de subgrupos del grupo de PM01183 en comparación con DLP o topotecán.
?Realizar un subestudio exploratorio de farmacogenética y farmacogenómica (FG). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
PHARMACOKINETIC EVALUATIONS - will be collected in all patients enrolled in the PM01183 arm (Arm A). The samples will be obtained in two cycles (in Cycle 1 and in a second cycle between Cycle 2 and 4). The selection of the second cycle with sample collection for the measurement of PM01183 will be assigned once the patient is randomized into Arm A.
PHARMACOGENETIC EVALUATIONS - To explore factors that may help to explain individual variability in main pharmacokinetic (PK) parameters, the presence or absence of germline mutations or polymorphisms will be analyzed in leukocyte DNA extracted from a blood sample obtained before treatment start in the PM01183 arm (Arm A).
PHARMACOGENOMIC EVALUATIONS - The analysis of potential predictive factors to PM01183 treatment will be analyzed on prior available paraffin-embedded tumor tissue samples from consenting patients. |
EVALUACIONES FARMACOCINÉTICAS: Se obtendrán muestras esporádicas (como se describe en la tabla 8) en todas las pacientes incluidas en el grupo PM01183 (grupo A). Las muestras se obtendrán en dos ciclos (en el ciclo 1 y en un segundo ciclo entre los ciclos 2 y 4). La selección del segundo ciclo con obtención de la muestra para medición del PM01183 se asignará cuando la paciente haya sido aleatorizada al grupo A.
EVALUACIONES FARMACOGENÉTICAS - Para explorar los factores que pueden explicar la variabilidad individual de los parámetros farmacocinéticos (FC) principales se analizará la presencia o ausencia de mutaciones o polimorfismos de las líneas germinales en el ADN extraído de leucocitos de una muestra de sangre obtenida antes de que comience el tratamiento en el grupo de PM01183 (grupo A).
EVALUACIONES FARMACOGENÓMICAS - El análisis de los posibles factores predictivos del tratamiento con PM01183 se analizará en muestras de tejido tumoral encastrado en parafina disponibles con anterioridad de las pacientes que otorguen su consentimiento |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Voluntary written informed consent (IC) of the patient obtained before any study-specific procedure.
2) Age ? 18 years.
3) Histologically or cytologically confirmed diagnosis of unresectable epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer.
4) Platinum-resistant disease (PFI: 1-6 months after last platinum-containing chemotherapy).
5) Radiologically measurable and/or non-measurable progressive disease according to RECIST v 1.1.
6) No more than three prior systemic chemotherapy regimens. Note: in case that a patient had started a new systemic chemotherapy without disease progression to the prior chemotherapy line (e.g., treatment discontinuations due to toxicity; neoadjuvant followed by adjuvant chemotherapy regimens), these two chemotherapy regimens will considered as one.
7) ECOG PS ? 2.
8) Adequate hematological, renal, metabolic and hepatic function:
a) Hemoglobin ? 9 g/dl [patients may have received prior red blood cell (RBC) transfusion]; absolute neutrophil count (ANC) ? 2.0 x 109/l, and platelet count ? 100 x 109/l.
b) Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ? 3.0 x upper limit of normal (ULN).
c) Alkaline phosphatase (AP) < 5.0 x ULN.
d) Total bilirubin ? ULN or direct bilirubin ? ULN if total bilirubin is > ULN.
e) Albumin ? 3.0 g/dl.
f) Calculated creatinine clearance (CrCL) ? 30 ml/min (using Cockcroft and Gault?s formula).
g) Creatine phosphokinase (CPK) ? 2.5 x ULN.
9) At least three weeks since last prior therapy, and grade ? 1 from any adverse event (AE) derived from previous treatment (excluding grade ? 2 alopecia or peripheral neuropathy) according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v. 4).
10) Women of childbearing potential must have pregnancy excluded by appropriate testing before study entry. A medically acceptable method of contraception must be maintained throughout the treatment period and for at least six months after treatment discontinuation. |
1. Consentimiento informado (CI) por escrito otorgado libremente de la paciente, obtenido antes de realizar ninguno de los procedimientos específicos del estudio.
2. Edad ? 18 años.
3. Diagnóstico de cáncer de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario irresecable confirmado histológica o citológicamente.
4. Enfermedad resistente al platino (ISP: 1-6 meses después de la última quimioterapia con platino).
5. Enfermedad progresiva radiológicamente mensurable y/o no mensurable, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.
6. No más de tres regímenes de quimioterapia sistémica previa. Nota: en caso de que la paciente haya empezado una nueva quimioterapia sistémica sin progresión de la enfermedad con la línea de quimioterapia previa (p. ej., suspensiones del tratamiento por toxicidad o pautas de quimioterapia neoadyuvante seguidas por otras adyuvantes), ambas pautas de quimioterapia se considerarán como una sola.
7. EF del ECOG ?? 2.
8. Funciones hematológica, renal, metabólica y hepática adecuadas:
a) hemoglobina ? 9 g/dl [las pacientes pueden haber recibido transfusiones de eritrocitos con anterioridad]; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 2,0 x 109/l y cifra de plaquetas ? 100 x 109/l.
b) Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
c) Fosfatasa alcalina (FA) < 5,0 x LSN.
d) Bilirrubina total ? LSN o bilirrubina directa ? LSN si la bilirrubina total es >LSN.
e) Albúmina ?? 3,0 g/dl.
f) Aclaramiento de creatinina calculado (CCr) ? 30 ml/min (aplicando la fórmula de Cockcroft y Gault).
g) Creatinfosfocinasa (CPK) ? 2,5 veces el LSN.
9. Al menos han transcurrido tres semanas desde el último tratamiento previo y se valora un grado ? 1 de todos los acontecimientos adversos (AA) producidos por el tratamiento previo (excepto alopecia o neuropatía periférica de grado ? 2) según los criterios terminológicos comunes del National Cancer Institute para acontecimientos adversos (NCI-CTCAE, v. 4).
10. En las mujeres con capacidad de procrear debe haberse excluido el embarazo mediante una prueba adecuada antes de entrar en el estudio. Debe mantenerse un método anticonceptivo médicamente aceptable durante todo el período de tratamiento y durante al menos seis meses después de su suspensión. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Concomitant diseases/conditions:
a) History of cardiac disease: myocardial infarction or symptomatic/uncontrolled angina within the year prior to enrollment; or congestive heart failure defined as abnormal left ventricular ejection fraction (LVEF) < 50% assessed by multiple-gated acquisition scan (MUGA) or equivalent by ultrasound (US); or symptomatic arrhythmia.
b) Patients with any immunodeficiency, including those known to be infected by human immunodeficiency virus (HIV).
c) Chronic active hepatitis or cirrhosis. For Hepatitis B, this includes positive tests for both Hepatitis B surface antigen and quantitative Hepatitis B polymerase chain reaction (PCR). For Hepatitis C, this includes positive tests for both Hepatitis C antibody and quantitative Hepatitis C PCR.
d) Active uncontrolled infection.
e) Bowel obstruction.
f) Requirement of permanent or frequent (i.e., once per week) external drainages within two weeks prior to randomization.
g) Limitation of the patient?s ability to comply with the treatment or to follow-up the protocol.
h) Any other major illness that, in the Investigator?s judgment, will substantially increase the risk associated with the patient?s participation in this study.
2) Platinum-refractory or platinum-sensitive disease (PFI <1 or > 6 months).
3) Prior treatment with PM01183, trabectedin, or with both PLD and topotecan.
Note: if 60% of recruitment is reached in one of the control treatment options (i.e., PLD or topotecan), patients could only be eligible if they did not previously receive the other control treatment option available (the Sponsor will inform the sites, if this occurs).
4) Known brain metastases or leptomeningeal disease involvement.
5) History of another neoplastic disease (except for curatively treated basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the skin, or properly treated carcinoma in situ of the uterine cervix or breast) within three years prior to randomization.
6) Pregnant or breast feeding women. |
1) Enfermedades y estadosmédicos concomitantes:
a) Antecedentes de enfermedad cardíaca, infarto de miocardio o angina sintomática/no controlada en el año anterior a la inclusión, o insuficiencia cardíaca congestiva definida como una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) anómala < 50 %, evaluada mediante un escáner MUGA (ventriculograma isotópico) o equivalente mediante ecografía, o arritmia sintomática.
b) Pacientes con cualquier inmunodeficiencia, incluidas las diagnosticadas de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
c) Hepatitis crónica activa o cirrosis. En caso de hepatitis B, se incluyen las pruebas positivas del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa de la hepatitis B. En caso de hepatitis C, se incluyen las pruebas positivas de anticuerpos frente al virus de la hepatitis C y PCR cuantitativa de la hepatitis C.
d) Infección activa no controlada. Obstrucción intestinal
e) Obstrucción intestinal Necesidad de drenajes externos permanentes o frecuentes (p. ej., una vez a la semana) en las dos semanas previas a la aleatorización.
f) Necesidad de drenajes externos permanentes o frecuentes (p. ej., una vez a la semana) en las dos semanas previas a la aleatorización.La capacidad de la paciente de cumplir con el tratamiento o con el seguimiento del protocolo es limitada.
g) La capacidad de la paciente de cumplir con el tratamiento o con el seguimiento del protocolo es limitada.
g)h) Cualquier otra enfermedad grave que, en opinión del investigador, aumente considerablemente el riesgo asociado a la participación de la paciente en este estudio.
2) Enfermedad resistente o sensible al platino (ISP <1 o > 6 meses).
3) Tratamiento previo con PM01183, trabectedina o con DLP y topotecán juntos.
4) Diagnóstico de metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea.
5) Antecedentes de otra enfermedad neoplásica (salvo por carcinoma basocelular que recibió tratamiento curativo, carcinoma espinocelular de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino o de mama tratado correctamente) en los tres años anteriores a la aleatorización.
6) Mujeres embarazadas o que estén amamantando. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Progression-free survival (PFS) |
Evaluar la Supervivencia global (SG). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Along the study |
A lo largo del estudio |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Progression-free survival (PFS)
Overall survival (OS)
Landmark analyses:
PFS at 6 and 12 months by IRC/IA
OS at 12 and 24 months
Best antitumor response by IRC/IA
Duration of response (DR) by IRC/IA
Best response according to tumor marker evaluation (CA-125)
Treatment safety profile
Patient-reported outcomes (PRO):
Plasma pharmacokinetics (PK) of PM01183
Subgroup analyses: Subgroup analyses of the PM01183 arm versus PLD or topotecan
Pharmacogenetics
Pharmacogenomics |
Supervivencia sin progresión (SSP)
La supervivencia global (SG)
Análisis de puntos de referencia:
La SSP a los 6 12 meses
La SG a los 12 y 24
La mejor respuesta antitumoral .
La duración de la respuesta (DR)
La mejor respuesta según la evaluación del marcador tumoral (CA-125) Perfil de seguridad del tratamiento.
Resultados comunicados por las pacientes (RCP):
cuestionarios QLQ-C30 y QLQ-OV28 de la EORTC
La farmacocinética (FC) plasmática de PM01183
Análisis de subgrupos
Farmacogenética
Farmacogenómica |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Along the study |
A lo largo del estudio |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | Yes |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
doxorrubicina liposomal pegilada o topotecán |
pegylated liposomal doxorubicin hydrochloride (PLD) or topotecan |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 79 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Bulgaria |
Czech Republic |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Romania |
Serbia |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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24 months after randomization of the last patient. |
24 meses después de la aleatorización de la última paciente. |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 42 |