| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) |
| Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
COPD is a chronic lung disease that causes shortness of breath and coughing.
A bronchodilator helps to open your airways and makes it easier to get air in and out of the lungs. |
| EPOC es una enfermedad crónica de pulmón que causa déficit en la respiración y tos. Un broncodilatador ayuda a abrir tus conductos y hace más fácil tomar aire por los pulmones y expulsarlo. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 17.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10010952 |
| E.1.2 | Term | COPD |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004855 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effect of aclidinium bromide/formoterol 400/12 micrograms fixed dose combination (FDC) BID on lung hyperinflation compared with placebo in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. |
| Evaluar el efecto de la combinación a dosis fijas (FDC) compuesta por bromuro de aclidinio/formoterol 400/12 microgramos administrada dos veces al día sobre la hiperinsuflación pulmonar, en comparación con placebo, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica de grado moderado a severo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of aclidinium bromide/formoterol 400/12micrograms fixed dose combination (FDC) BID on exercise capacity and physical activity before and after behavioural intervention compared with placebo in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease. |
| Evaluar el efecto de la combinación a dosis fijas (FDC) compuesta por bromuro de aclidinio/formoterol 400/12 microgramos dos veces al día sobre la capacidad de ejercicio y la actividad física antes y después de una intervención conductual, en comparación con placebo, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica de grado moderado a severo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Males and non-pregnant, non-lactating females aged >= 40.
Explanatory note: A female is considered to be of childbearing potential unless is at least one year post-menopausal or permanently sterilised (e.g. tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy). Women of childbearing potential are allowed to enter the trial if they show to have a negative pregnancy test at the Screening Visit and are using, during the last two months before the Screening Visit and during the whole duration of the trial, at least one medically approved and highly effective method of birth control defined as those which result in a low failure rate (i.e less than 1% per year) when used consistently and correctly such as oral, injected or implanted hormonal methods of contraception combined with at least one barrier method (condom or occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository), placement of an intrauterine devices (IUDs) or intrauterine system (IUS), sexual true abstinence (when it is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject; periodic abstinence and withdrawal are not acceptable methods) or vasectomy of the partner (when the vasectomised male partner is the sole partner). Male participants are not requested to use contraception methods during thier participation on the trial.
2. Patients with a clinical diagnosis of COPD according to GOLD guidelines 2014, with a post bronchodilator FEV1 >= 40% and < 80% of the predicted value and FEV1/FVC < 70% at Visit 1.
Explanatory note: for the bronchodilator test administer 4 puffs of inhaled salbutamol (100 microg/puff) through a spacer device (to ensure proper inhalation) and perform 3 technically adequate spirometry between 10 to 15 minutes after inhalation. Predicted normal values based on European Community for Steel and Coal predicted values.
3. Functional residual capacity (FRC) measured by body plethysmography at Visit 1 >= 120% of predicted value.
Explanatory note: Predicted normal values used for calculation purposes were to be based on European Respiratory Society (ERS) predicted values.
4. Patients with modified Medical Research Council dyspnea scale (mMRC) >= 2 at Visit 1.
5. Current or former cigarette smokers with a smoking history of at least 10 pack-years at Visit 1. Explanatory notes:
- Former smoker condition defined as having quit smoking >= 6 months before Visit 1.
- Pack-years is calculated by dividing the number of cigarettes smoked per day by 20 (the number of cigarettes in a pack) and multiplying this figure by the number of years a person has smoked. For example, a person who smokes 40 cigarettes a day and has smoked for 10 years would have a 20 pack-year smoking history (40 cigarettes per day ÷ 20 cigarettes per pack = 2; 2 x 10 years of smoking = 20 pack-year history). In case of intermittent smoking/non-smoking periods, pack-years is calculated by summing all periods pack-years.
- Patients smoking other tobacco types will not be allowed, unless they meet the cigarette criterion as well.
6. Patients willing to participate in the telecoaching program during the four last weeks and to enhance their physical activity.
7. Patients who understand and are able to follow the study procedures, are cooperative and are willing to participate in the study as indicated by signing the informed consent. |
1.Varones y mujeres no embarazadas ni en período de lactancia >=40 años de edad. Nota explicativa: Toda mujer se considerará que es potencialmente fértil, a menos que se encuentre en posmenopausia desde hace como mínimo 1 año o haya sido sometida a esterilización permanente (p. ej., ligadura de trompas, histerectomía, salpingectomía bilateral). Las mujeres potencialmente fértiles podrán entrar en el ensayo si presentan un resultado negativo en la prueba de embarazo de la Visita de Selección y utilizan, desde 2 meses antes de la Visita de Selección y durante todo el ensayo, por lo menos un método anticonceptivo médicamente aprobado y de gran eficacia, definido como un método con una baja tasa de fracaso (menos del 1% al año) al ser utilizado de manera constante y correcta; por ejemplo: anticonceptivos implantables, inyectables u orales combinados con al menos un método de barrera (preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón u oclusión cervical) usados conjuntamente con espermicida en espuma, gel, crema u óvulos), dispositivos intrauterinos (DIU) o sistemas intrauterinos (SIU), abstinencia sexual verdadera (si se adecúa al estilo de vida habitual y de preferencia de la sujeto; la abstinencia periódica y el coitus interruptus no son métodos aceptables) o vasectomía de la pareja masculina (si la pareja masculina vasectomizada es la única pareja). No será necesario que los participantes varones utilicen métodos anticonceptivos durante su participación en el ensayo.
2.Pacientes con diagnóstico clínico de EPOC según las directrices de la GOLD de 2014, con un valor post-broncodilatador de FV1 >=40% y <80% del valor de referencia, y FEV1/FVC <70% en la Visita 1. Nota explicativa: para la prueba broncodilatadora se administrarán 4 disparos de salbutamol inhalado (100 microg/disparo) con una cámara inhalatoria (para asegurar una inhalación correcta); se realizarán tres espirometrías técnicamente adecuadas entre 10 y 15 minutos después de la inhalación. Los valores normales previstos de referencia se basarán en los valores de referencia de la Comunidad Europea del Carbón y del Acero (CECA).
3.Capacidad residual funcional (FRC) medida por pletismografía corporal en la Visita 1 >=120% del valor de referencia.
Nota explicativa: Los valores normales previstos de referencia utilizados para realizar cálculos se basarán en los valores de referencia de la European Respiratory Society.
4.Pacientes con un valor en la escala de disnea del Medical Research Council modificada (mMRC) >=2 en la Visita 1.
5. Fumadores o ex-fumadores con un índice de consumo de cigarrillos de al menos 10 en la Visita 1. Notas explicativas:
-La situación de ex-fumador se define como haber abandonado el consumo de tabaco>=6 meses antes de la Visita 1.
-El índice de consumo de cigarrillos (cajetillas-año) se calcula dividiendo el número de cigarrillos fumados al día entre 20 (el número de cigarrillos contenidos en una cajetilla) y multiplicando esta cifra por el número de años que ha fumado la persona. Por ejemplo, una persona que fume 40 cigarrillos al día y haya fumado con la misma intensidad durante 10 años tendrá un índice de consumo de 20 (40 cigarrillos al día dividido por 20 cigarrillos por paquete = 2; 2 x 10 años de consumo de tabaco = 20). En caso de que el consumo sea intermitente o haya períodos en que no se haya fumado, el número de paquetes/año se calculará sumando el índice de consumo de todos los períodos.
-No se permitirá participar a los pacientes que fumen otros tipos de tabaco, a menos que cumplan también el criterio de cigarrillos.
6.Pacientes que deseen participar en el programa de tele-seguimiento durante las 4 últimas semanas y mejorar su actividad física.
7. Pacientes que comprendan y puedan cumplir con los procedimientos del estudio, sean cooperadores y deseen participar en el mismo, indicándolo mediante la firma del consentimiento informado. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. History or current diagnosis of asthma.
2. Any respiratory tract infection (including upper respiratory tract) or COPD exacerbation in the 6 weeks prior to Visit 1 or during the run-in period.
3. Patients who have been hospitalised for an acute COPD exacerbation within 3 months prior to Visit 1 or during the run-in period.
4. Clinically significant respiratory conditions other than COPD.
Explanatory note: including
- Known active tuberculosis.
- History of interstitial lung or pulmonary thromboembolic disease.
- Pulmonary resection or lung volume reduction surgery within 12 months prior to Screening Visit.
- History of bronchiectasis secondary to respiratory diseases others than COPD (e.g., cystic fibrosis, Kartagener syndrome, etc).
- History of lung transplantation.
- Patients who in the investigator opinion may need pulmonary rehabilitation or thoracotomy or other lung surgery during the trial.
- Patients with a history of a1-antitrypsin deficiency.
5. Use of long-term oxygen therapy (>= 15 hours/day).
6. Oxygen saturation <= 85% as measured by pulse oximetry during exercise testing at Visit 1, Visit 2 or Visit 3 prior to randomisation.
7. Patients with a Body Mass Index (BMI) >= 40kg/m2.
8. Patient who may need to start a pulmonary rehabilitation program during the study and/or who started/finished it within 3 months prior to Visit 1 or during the run-in period.
9. Patients with clinically significant cardiovascular conditions.
10. Patients with Type I or uncontrolled Type II diabetes, uncontrolled hypo-or hyperthyroidism, hypokalaemia, or hyperadrenergic state, uncontrolled or untreated hypertension.
11. Patient with known non-controlled history of infection with human immunodeficiency virus (HIV) and/or active hepatitis.
Explanatory note: active hepatitis is defined as clinical symptoms associated with chronic portal inflammation with regional necrosis and fibrosis, which may progress to nodular postnecrotic cirrhosis or patients with antibody to hepatitis B core antigen (anti-HBc) and hepatitis B surface antige(HBsAg) test with positive results or anti-HCV antibody and HCV RIBAHCV positive tests or genetic material (RNA) testing positive results.
12. Patients with clinically relevant abnormalities in the results of the blood pressure, ECG, or physical examination at Visit 1.
13. Patients with any serious or uncontrolled physical or mental dysfunction that could place the patient at higher risk derived from his/her participation in the study or could confound the results.
14. Patients with conditions other than COPD that may contribute to dyspnoea and exercise limitation or with contraindications to clinical exercise testing according to ATS recommendations for CPET
Explanatory note: e.g, syncope, thrombosis of lower extremities, pulmonary edema).
15. Patients with other relevant comorbidities that make the patient nor suitable to follow-up study procedures and/or could affect physical activity.
16. Patients who cycled < 2 minutes or > 15 minutes during the constant work-rate exercise tests conducted at Visit 2 (Run-in Visit) or at Visit 3 even after adjustment of the work load.
17. Patients with history of hypersensitivity reaction to inhaled anticholinergics, sympathomimetic amines or inhaled medication or any component thereof (including report of paradoxical bronchospasm).
18. Patients for whom the use of anticholinergic drugs is contraindicated (acute urinary retention, symptomatic prostatic hypertrophy, bladder neck obstruction or narrow-angle glaucoma).
19. Patients unable to properly use a multidose dry powder inhaler or a pressurized metered-dose inhaler (pMDI).
20. Patients using any prohibited medication (including IMP within 30 days (or 6 half-lives, whichever is longer) before Visit 1) or who have not undergone the required washout period.
21. History of malignancy of any organ system (including lung cancer), treated or untreated, within the past 5 years other than basal or squamous cell skin cancer).
22. Patients who do not maintain regular day/night, waking/sleeping cycles (e.g., night shift workers, sleep apnea).
23. Patients unable to give their consent, or patients of consenting age but under guardianship, or vulnerable patients. |
1. Antecedentes o diagnóstico actual de asma.
2. Cualquier infección respiratoria (incluyendo las de las vías respiratorias altas) o exacerbación de la EPOC durante las 6 semanas previas a la Visita 1 o durante el período de pre-inclusión.
3. Pacientes que hayan sido hospitalizados debido a una exacerbación aguda de la EPOC dentro de los 3 meses previos a la Visita 1 o durante el período de pre-inclusión.
4. Enfermedades respiratorias clínicamente relevantes distintas de la EPOC.
Nota explicativa: estas incluyen:
-Tuberculosis activa conocida.
-Antecedentes de neumopatía intersticial o tromboembolismo pulmonar.
-Resección pulmonar o cirugía reductora del volumen pulmonar dentro de los 12 meses previos a la Visita de Selección.
-Antecedentes de bronquiectasias secundarias a enfermedades respiratorias distintas de la EPOC (por ejemplo, fibrosis quística, síndrome de Kartagener, etc.).
- Antecedentes de trasplante pulmonar.
-Pacientes que, en opinión del investigador, puedan necesitar rehabilitación respiratoria, toracotomía u otra intervención quirúrgica pulmonar durante el ensayo.
-Pacientes con antecedentes de déficit de a1-antitripsina.
5. Uso de oxigenoterapia crónica (>=15 horas/día).
6. Saturación de oxígeno <=85%, medida con un pulsioxímetro durante la prueba de esfuerzo de la Visita 1, la Visita 2 o la Visita 3 antes de la aleatorización.
7.Pacientes con un índice de masa corporal (BMI) >=40 kg/m2.
8. Pacientes que puedan necesitar iniciar un programa de rehabilitación respiratoria durante el estudio y/o que lo hayan iniciado/finalizado dentro de los 3 meses previos a la Visita 1 o durante el período de pre-inclusión.
9. Pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente relevantes.
10. Pacientes con diabetes de tipo I o de tipo II no controlada, hipotiroidismo o hipertiroidismo no controlados, hipopotasemia, estado hiperadrenérgico o hipertensión arterial no controlada o no tratada.
11. Pacientes con antecedentes de infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y/o hepatitis activa.
12. Pacientes con alteraciones clínicamente importantes en las determinaciones de la presión arterial, en el ECG o en la exploración física en la Visita 1.
13. Pacientes con cualquier trastorno físico o mental grave o no controlado que pudiese exponer al paciente a un mayor riesgo a consecuencia de su participación en el estudio, o pudiese constituir un factor de confusión para los resultados.
14. Pacientes con enfermedades distintas a la EPOC que puedan contribuir a la disnea o a la limitación del ejercicio, o que comporten contraindicaciones para realizar pruebas de esfuerzo clínicas según las recomendaciones sobre CPET de la ATS. Nota explicativa: p. ej., síncope, trombosis de las extremidades inferiores, edema pulmonar.
15. Pacientes con otras enfermedades concomitantes relevantes que hagan que el paciente no sea adecuado para someterse a los procedimientos de seguimiento del estudio y/o puedan afectar a la actividad física.
16. Pacientes que hayan pedaleado <2 minutos o >15 minutos en las pruebas de esfuerzo con carga de trabajo constante de la Visita 2 (visita de pre-inclusión) o la Visita 3, incluso después de ajustar la carga de trabajo.
17. Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a fármacos anticolinérgicos inhalados, aminas simpaticomiméticas o medicación inhalada, o a cualquier componente de los mismos (incluida la notificación de broncoespasmo paradójico).
18.Pacientes en los que esté contraindicado el uso de fármacos anticolinérgicos (retención urinaria aguda, hipertrofia prostática sintomática, obstrucción del cuello vesical o glaucoma de ángulo estrecho).
19. Pacientes que no sean capaces de utilizar correctamente un inhalador multidosis de polvo seco o un inhalador dosificador con envase a presión (pMDI).
20. Pacientes que hayan recibido cualquier medicamento prohibido (incluido el IMP en los 30 días [o 6 semividas, lo que sea más prolongado] previos a la Visita 1) o que no hayan realizado el período de lavado requerido.
21.Antecedentes de neoplasia maligna de cualquier sistema orgánico (incluido el cáncer de pulmón), tratada o no tratada, en los últimos 5 años, distinta del carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular.
22.Pacientes que no mantengan unos ciclos regulares de día/noche o vigilia/sueño (por ejemplo, trabajadores en turnos nocturnos, apnea del sueño).
23. Pacientes que no puedan otorgar su consentimiento, pacientes en edad de consentimiento pero que se encuentren bajo guardia y custodia, o pacientes vulnerables. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary Efficacy variable:
- Change from baseline in trough Functional Residual capacity (FRC) after 4 weeks of treatment |
Variable principal de la eficacia:
-Cambio en la capacidad residual funcional (FRC) valle respecto a la situación basal, después de 4 semanas de tratamiento. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 4 weeks of treatment |
| Tras 4 semanas de tratamiento |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary Efficacy variable:
- Change from baseline in Endurance Time (ET) during constant work rate cycle ergometry to symptom limitation at 75% of Wmax after 8 weeks of treatment.
- Percentage of inactive patients (<6,000 steps per day) after 8 weeks on treatment |
Variables secundarias de la eficacia:
-Cambio en el tiempo de resistencia (ET), respecto a la situación basal, durante la prueba de esfuerzo en bicicleta ergométrica con carga de trabajo constante hasta la aparición de síntomas limitantes a un 75% de la Wmax, después de 8 semanas de tratamiento.
-Porcentaje de pacientes inactivos (<6000 pasos al día) después de 8 semanas de tratamiento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| After 8 weeks on treatment |
| Tras 8 semanas de tratamiento |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última visita del último sujeto |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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