| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Low Tumour Burden Follicular Lymphoma. |
| Linfoma folicular con carga tumoral baja. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer that affects a certain type of blood cell. |
| Cáncer que afecta a un determinado tipo de célula sanguínea. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065856 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma unspecified histology indolent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that CT-P10 is similar to Rituxan in terms of efficacy as determined by overal response rate [ORR] (complete response [CR] + unconfirmed complete response [CRu] + partial response [PR]) at 7 months (Prior to Cycle 3 of Maintenance Study Period) according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma. |
| Demostrar que CT-P10 es similar a Rituxan en cuanto a eficacia, determinada mediante la tasa de respuesta global (TRG) (respuesta completa (RC) + respuesta completa no confirmada (RCnc) + respuesta parcial (RP) ) a los 7 meses (antes del ciclo 3 del período de mantenimiento del estudio) conforme a los criterios de respuesta modificados para el linfoma maligno. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
. To evaluate ORR (CR + CRu + PR) according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma during the study period.
. To evaluate additional efficacy parameters (progression-free survival, time to progression and overall survival according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma).
. To evaluate pharmacokinetics, pharmacodynamics (B-lymphocyte [B-cell] kinetics), overall safety, and biomarkers of CT-P10 in comparison with Rituxan. |
. Evaluar la TRG (RC + RCnc + RP) conforme a los criterios de respuesta modificados para el linfoma maligno durante el período del estudio.
. Evaluar otros parámetros de eficacia (supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión y supervivencia global conforme a los criterios de respuesta modificados para el linfoma maligno).
. Evaluar la farmacocinética, farmacodinamia (cinética de linfocitos B), seguridad global y biomarcadores de CT-P10 en comparación con Rituxan. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Patient is male or female >=18 years.
2. Patient has histologically confirmed CD20+ FL grade 1 to 3a according to the World Health Organization 2008 classification (Jaffe 2009); biopsy within 3 months from study drug treatment.
3. Patient has at least 1 measurable tumour mass in 2 dimensions, and the mass must be:
. Nodal lesion >15 mm in the longest dimension; or
. Nodal lesion >10 mm to <=15 mm in the longest dimension and >10 mm in the shortest dimension; or
. Extranodal lesion with both long and short dimensions >=10 mm
4. Patient has Ann Arbor stage II, III, or IV disease.
5. Patient has low tumour burden, defined as based on Groupe d'Etudes des Lymphomes Folliculaires (GELF) criteria:
. No B symptoms,
. LDH within normal range,
. Largest nodal or extra mass <7 cm,
. <3 nodal sites with a diameter >=3 cm,
. No significant serous effusions detectable clinically or on CT (small, clinically non-evident effusions on CT scan are not deemed significant),
. Spleen <=16 cm by CT, and
. No clinical organ failure or organ compression (e.g. ureteric obstruction)
6. Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1 (Oken et al 1982).
7. For both male and female patients and their partners of childbearing potential, patient agrees to practice total abstinence or to use one of the following medically acceptable methods of contraception during the course of the study and for 12 months following discontinuation of study drug (excluding women who are not of childbearing potential and men who have been sterilised):
. Barrier contraceptives (male condom, female condom, or diaphragm with a spermicidal gel)
. Hormonal contraceptives (implants, injectables, combination oral contraceptives, transdermal patches, or contraceptive rings)
. Intrauterine devices
Male or female patients and their partners who have been surgically sterilised for less than 6 months prior to the first administration of the study drug must agree to use 1 medically acceptable method of contraception or practice total abstinence during study treatment.
Menopausal females must have experienced their last period more than 12 months prior to study entry (ie, when the informed consent form [ICF] is signed) to be classified as not of childbearing potential.
For both premenopausal women and women who are less than or equal to 12 months after the onset of menopause, patient has a negative serum pregnancy test during the Screening Period.
8. Patient has adequate bone marrow, hepatic, and renal function reserve as evidenced by:
. Haemoglobin level of >=10 g/dL
. Absolute neutrophil count of >=1500/mm3
. Platelet count of >=100 000/mm3
. Total bilirubin level of <=2.0 mg/dL
. Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase levels of <=3 times the upper limit of normal (ULN) for the reference laboratory (<=5 × ULN for the reference laboratory with known hepatic involvement by lymphoma)
. A serum creatinine level of <=1.5 × ULN for the reference laboratory, or a calculated creatinine clearance by the Cockcroft-Gault equation (Rostoker et al 2007) of >=50 mL/min
9. Patient is able to understand verbal and/or written instructions and comply with all study requirements.
10. Patient is informed, given ample time and opportunity to read and/or understand about participation in the study, and has signed and dated the written ICF. |
1. Paciente de uno u otro sexo con una edad >=18 años.
2. Presencia confirmada histológicamente de un LF CD20+, de grado 1 a 3a según la clasificación de 2008 de la Organización Mundial de la Salud (Jaffe 2009); biopsia practicada en los 3 meses anteriores al tratamiento con el fármaco del estudio.
3. Presencia de como mínimo una masa tumoral mensurable en 2 dimensiones, con las características siguientes:
. Lesión ganglionar > 15 mm en la dimensión mayor; o
. Lesión ganglionar > 10 mm a <= 15 mm en la dimensión mayor y > 10 mm en la dimensión menor; o
. Lesión extraganglionar con dimensiones mayor y menor >= 10 mm.
4. Enfermedad en estadio II, III o IV según la clasificación de Ann Arbor.
5. Presencia de carga tumoral baja, definida según los criterios del Groupe d'Etudes des Lymphomes Folliculaires (GELF):
. Ausencia de síntomas B,
. Nivel de LDH dentro del intervalo normal,
. Masa ganglionar o extraganglionar más grande < 7 cm,
. Afectación de menos de 3 regiones ganglionares con un diámetro >= 3 cm,
. Ausencia de derrames serosos significativos, detectables clínicamente o mediante TC (los derrames pequeños, sin manifestaciones clínicas o en la TC no se considerarán significativos),
. Bazo <=16 cm mediante TC, and
. Ausencia de insuficiencia orgánica o compresión orgánica clínicas (p. ej., obstrucción ureteral)
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Oken y cols. 1982).
7. El paciente, sea varón o mujer, y su pareja en edad fértil se comprometen a practicar la abstinencia total o a utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el estudio y hasta 12 meses después de suspender el fármaco del estudio (exceptuando las mujeres que no estén en edad fértil y los varones que se hayan sometido a esterilización):
. Anticonceptivos de barrera (preservativo masculino, preservativo femenino o diafragma con gel espermicida).
. Anticonceptivos hormonales (implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, parches transdérmicos o anillos anticonceptivos).
. Dispositivos intrauterinos.
Los pacientes, sean varones o mujeres, y sus parejas, que se hayan sometido a una esterilización quirúrgica menos de 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo médicamente aceptable o a practicar la abstinencia total durante el tratamiento del estudio.
Se considerará que no están en edad fértil las mujeres menopáusicas que hayan tenido su última menstruación más de 12 meses antes de la entrada en el estudio (es decir, en el momento de la firma del documento de consentimiento informado [DCI]).
En las mujeres premenopáusicas y en las que no hayan transcurrido más de 12 meses desde el comienzo de la menopausia, se debe tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección.
8. Presencia de una reserva medular, hepática y renal adecuada, manifestada por:
. Concentración de hemoglobina >= 10 g/dl
. Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mm3
. Recuento de plaquetas >= 100 000/mm3
. Concentración de bilirrubina total <= 2,0 mg/dl
. Concentración de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa <= 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) del laboratorio de referencia (<= 5 veces el LSN del laboratorio de referencia con afectación hepática conocida por el linfoma).
. Concentración de creatinina sérica <= 1,5 veces el LSN del laboratorio de referencia o aclaramiento de creatinina calculado con la ecuación de Cockcroft-Gault (Rostoker y cols. 2007) >= 50 ml/min.
9. El paciente es capaz de comprender instrucciones verbales o escritas y de cumplir todos los requisitos del estudio.
10. El paciente ha sido informado, ha tenido tiempo suficiente y se le ha brindado la oportunidad de leer y entender lo que conlleva su participación en el estudio y ha firmado y fechado el DCI por escrito. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Patient has received rituximab (or a rituximab proposed biosimilar product).
2. Patient has allergies or hypersensitivity to contrast agents for radiograph, murine, chimeric, human or humanised proteins.
3. Patient has evidence of histological transformation to high-grade or diffuse large B-cell lymphoma.
4. Patient has known central nervous system involvement or any evidence of spinal cord compression by lymphoma.
5. Patient has received previous treatment for NHL:
. Previous treatment including chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, and/or surgery (except previous biopsy).
. All doses of corticoid therapy for treatment of NHL.
. Corticoid therapy within 4 weeks before the first administration of the study drug, with prednisone >20 mg per day for any purpose except NHL.
6. Patient has a current diagnosis of active tuberculosis (TB) or other severe infections, such as sepsis, abscesses, or opportunistic infections.
7. Patient has a known infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B, or hepatitis C (carriers of hepatitis B and hepatitis C are not permitted to enrol into the study).
8. Patient has New York Heart Association (Raphael et al 2007) class III or IV heart failure, severe uncontrolled cardiac disease (unstable angina, clinically significant electrocardiogram [ECG] abnormalities), or myocardial infarction within the previous 6 months before the first administration of the study drug.
9. Patient has any malignancy other than NHL, except adequately treated squamous or basal cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ, within the 5 years before the first administration of the study drug.
10. Patient has a current or recent treatment (within 42 days before the first administration of the study drug or 5 times the half-life, whichever is longer, prior to screening) with any other investigational medicinal product or device.
11. Patient has uncontrolled diabetes mellitus, even after insulin treatment.
12. Patient is pregnant or lactating. Patients who are planning to be pregnant or to breastfeed before, during, or within 12 months after the last administration of the study drug are not permitted to enrol into the study.
13. Patient is taking a live, live-attenuated, or nonlive vaccine within 4 weeks before the first administration of the study drug.
14. Patient has evidence of any other coexisting disease or medical or psychological condition, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational product, or patient is high risk for treatment complications. |
1. El paciente ha recibido rituximab (o un producto biosimilar de rituximab propuesto).
2. El paciente presenta alergias o hipersensibilidad a los medios de contraste utilizados en las pruebas radiológicas y a proteínas murinas, quiméricas, humanas o humanizadas.
3. El paciente tiene datos de transformación histológica en un linfoma de alto grado de malignidad o linfoma B difuso de células grandes.
4. El paciente presenta afectación conocida del sistema nervioso central o indicios de comprensión de la médula espinal por el linfoma.
5. El paciente ha recibido tratamiento previo para el LNH:
. El tratamiento previo comprende quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y/o cirugía (excepto una biopsia previa).
. Cualquier dosis de corticoides para tratar el LNH.
. Tratamiento con corticoides en las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio, con > 20 mg al día de prednisona para cualquier fin excepto el LNH.
6. El paciente tiene un diagnóstico presente de tuberculosis (TB) activa u otras infecciones graves, como sepsis, abscesos o infecciones oportunistas.
7. El paciente tiene una infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C (los portadores de hepatitis B y hepatitis C no podrán participar en el estudio).
8. El paciente ha tenido insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (Raphael y cols. 2007), cardiopatía grave no controlada (angina inestable, anomalías clínicamente significativas en el electrocardiograma [ECG]) o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
9. El paciente ha presentado una neoplasia maligna distinta del LNH, excepto carcinoma basocelular o espinocelular cutáneo o carcinoma de cuello uterino in situ debidamente tratados, en los 5 años anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. El paciente recibe o ha recibido recientemente (en los 42 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o el periodo equivalente a 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la aleatorización) tratamiento con cualquier otro fármaco o dispositivo en investigación.
11. El paciente presenta diabetes mellitus no controlada, incluso después del tratamiento con insulina.
12. La paciente está embarazada o dando el pecho. Las pacientes que tengan previsto quedarse embarazadas o amamantar antes, durante o en los 12 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio no podrán participar en el estudio.
13. El paciente ha recibido una vacuna de microorganismos vivos, vivos atenuados o muertos en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. El paciente tiene signos de cualquier otra enfermedad concomitante o trastorno médico o psicológico, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o resultado analítico que depare sospechas razonables de una enfermedad o proceso que contraindique el uso de un producto en investigación o el paciente corre un riesgo elevado de presentar complicaciones del tratamiento. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (CR + CRu + PR) at 7 months (Prior to Cycle 3 of Maintenance Study Period), according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma. |
| Tasa de respuesta global (RC + RCnc + RP) a los 7 meses (antes del ciclo 3 del período de mantenimiento del estudio) conforme a los criterios de respuesta modificados para el linfoma maligno. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 7 months (Prior to Cycle 3 of Maintenance Study Period). |
| A los 7 meses (antes del ciclo 3 del período de mantenimiento del estudio) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The following efficacy parameters for the study drug (CT-P10 or Rituxan) will be determined as secondary endpoints:
. Overall response rate (CR + CRu + PR) during the study period according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma
. Progression-free survival, defined as the interval between randomisation and disease progression/relapse, or death from any cause, whichever occurs first
. Time to progression, defined as the interval between randomisation and disease progression/relapse or death as a result of lymphoma, whichever occurs first
. Overall survival, defined as the interval between randomisation and death from any cause
- The following pharmacokinetic (PK) parameters for the study drug (CT-P10 or Rituxan) will be determined as secondary endpoints:
. Maximum serum concentration (Cmax) at each dose
. Trough serum concentration (Ctrough) at each dose
- The secondary pharmacodynamic (PD) endpoint is B-cell kinetics.
- The safety endpoints will be assessed using the following: AEs, SAEs, concomitant medications, hypersensitivity (via vital signs monitoring including systolic and diastolic BP, heart rate, respiratory rate, and temperature), physical examination findings, vital signs measurements, clinical laboratory analyses, chest x ray findings, ECG findings, infection, infusion related reactions, immunogenicity testing, immunoglobulin testing, and TB assessment.
- The biomarker endpoints: the FcyR genotype (FcyRIIa, IIIa, and/or any necessary genotypes) will be evaluated as secondary endpoints. |
- Los siguientes parámetros de eficacia del fármaco del estudio (CT-P10 o Rituxan) se determinarán como criterios de valoración secundarios:
. Tasa de respuesta global (RC + RCnc + RP) durante el período del estudio conforme a los criterios de respuesta modificados para el linfoma maligno.
. Supervivencia libre de progresión, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la progresión/recidiva de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra.
. Tiempo hasta la progresión, definido como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la progresión/recidiva de la enfermedad o la muerte como consecuencia del linfoma, lo que antes ocurra.
. Supervivencia global, definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa.
- Los siguientes parámetros de farmacocinética (FC) del fármaco del estudio (CT-P10 o Rituxan) se determinarán como criterios de valoración secundarios:
. Concentración sérica máxima (Cmáx) con cada dosis
. Concentración sérica mínima (Cmín) con cada dosis
- Los Criterio Farmacodinámico (FD) secundario Cinética de linfocitos B
- Los objetivos de seguridad serán valorados usando lo siguiente: AAs, AAGs, medicamentos concomitantes, hipersensibilidad (mediante monitorización de las constantes vitales, entre ellas, presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura), hallazgos de la exploración física, determinaciones de constantes vitales, análisis clínicos, hallazgos en las radiografías de tórax y electrocardiográficos, infecciones, reacciones relacionadas con la infusión, pruebas de inmunogenicidad, análisis de inmunoglobulinas y evaluación de tuberculosis.
- Los objetivos de biomarcadores: el genotipo FcyR (FcyRIIa, IIIa y/o cualquier genotipo necesario) serán valorados como objetivos secundarios. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Endpoints will be assessed during the whole study till Follow-up visit (Day 1 of Cycle 1 of the Induction Study Period and Day 1 of Cycles 1-2 and Day 1 of Cycle 2-4, during Maintenance Study Period, and Follow-up Period). Please note not all endpoints will be assessed on each of the visits. |
| Los objectivos serán valorados durante todo el estudio y hasta la visita de seguimiento (Día 1 del ciclo 1 del período de inducción del estudio y día 1 de los ciclos 1-2 y día 1 de los ciclos 2-4 del período de mantenimiento y del periodo de seguimiento del estudio). Por favor, tenga en cuenta que no todos los objetivos serán evaluados en cada una de las visitas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Australia |
| Brazil |
| Chile |
| Czech Republic |
| Georgia |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente en el ensayo clínico. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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