| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Low Tumour Burden Follicular Lymphoma. |
| Linfoma follicolare con basso carico tumorale. |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer that affects a certain type of blood cell. |
| Tumore che interessa un determinato tipo di cellule del sangue. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 23.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10065856 |
| E.1.2 | Term | Non-Hodgkin's lymphoma unspecified histology indolent |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that CT-P10 is similar to Rituxan in terms of efficacy as determined by overall response rate [ORR] (complete response [CR] + unconfirmed complete response [CRu] + partial response [PR]) at 7 months (Prior to Cycle 3 of Maintenance Study Period) according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma. |
| Dimostrare che CT-P10 è simile a Rituxan in termini di efficacia come determinato dal tasso di risposta globale (CR + CRu + PR) a 7 mesi (prima del Ciclo 3 del Periodo di mantenimento dello studio) secondo i Criteri di risposta modificati per il linfoma maligno. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• To evaluate ORR (CR + CRu + PR) according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma during the study period.
• To evaluate additional efficacy parameters (progression-free survival, time to progression and overall survival according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma).
• To evaluate pharmacokinetics, pharmacodynamics (B-lymphocyte [Bcell] kinetics), overall safety, including immongenicity and biomarkers of CT-P10 in comparison with Rituxan. |
•Valutare il tasso di risposta globale (CR + CRu + PR) secondo i Criteri di risposta modificati per il linfoma maligno durante il periodo dello studio.
•Valutare i parametri di efficacia aggiuntivi (sopravvivenza libera da progressione, tempo alla progressione e sopravvivenza globale secondo i Criteri di risposta modificati per il linfoma maligno).
•Valutare farmacocinetica, farmacodinamica (cinetica dei linfociti-B [cellule B]), sicurezza globale, incluso l'immunogenicità e biomarcatori di CT-P10 rispetto a Rituxan. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Other types of substudies
Specify title, date and version of each substudy with relative objectives: Biomarker Assessments (Optional), Protocol Number CT-P10 3.4, Protocol Version 1.2, 20 March 2015.
For patients who sign a separate ICF for the biomarker assessments, a blood sample for evaluation of FcyR genotype (FcyRIIa, IIIa, and/or any necessary genotypes) will be collected after randomisation and before study drug administration on Day 1 of Cycle 1 during the Induction Study Period only.
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Altre tipologie di sottostudi
specificare il titolo, la data e la versione di ogni sottostudio con i relativi obiettivi: Valutazione dei biomarcatori (facoltativa), Protocollo Numero CT-P10 3.4, versione 1.2, 20 Marzo 2015.
Solo per pazienti che firmano un modulo di consenso informato (ICF) separato per la valutazione dei biomarcatori, un campione di sangue per la valutazione del genotipo FcyR (FcyRIIa, IIIa e/o qualsivoglia genotipo necessario) sarà prelevato dopo la randomizzazione e prima della somministrazione del farmaco in studio il Giorno 1 del Ciclo 1 solo durante il Periodo di induzione dello studio
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patient is male or female >=18 years.
Patient has histologically confirmed CD20+ FL grade 1 to 3a according to the World Health Organization 2008 classification (Jaffe 2009); biopsy within 6 months from study drug treatment.
Patient has at least 1 measurable tumour mass in 2 dimensions, and the mass must be:
• Nodal lesion >15 mm in the longest dimension; or
• Nodal lesion >10 mm to <=15 mm in the longest dimension and >10 mm in the shortest dimension; or
• Extranodal lesion with both long and short dimensions >=10 mm
Patient has Ann Arbor stage II, III, or IV disease.
Patient has low tumour burden, defined as based on Groupe d'Etudes des Lymphomes Folliculaires (GELF) criteria:
• No B symptoms,
• LDH < upper limit of normal (ULN),
• Largest nodal or extra mass <7 cm,
• <3 nodal sites with a diameter >=3 cm,
• No significant serous effusions detectable clinically or on CT (small, clinically non-evident effusions on CT scan are not deemed significant),
• Spleen <=16 cm by CT, and
• No clinical organ failure or organ compression (e.g. ureteric obstruction)
Patient has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1 (Oken et al 1982).
For both male and female patients and their partners of childbearing potential, patient agrees to practice total abstinence or to use one of the following medically acceptable methods of contraception during the course of the study and for 12 months following discontinuation of study drug (excluding women who are not of childbearing potential and men who have been sterilised):
• Barrier contraceptives
• Hormonal contraceptives
• Intrauterine devices
Male or female patients and their partners who have been surgically sterilised for less than 6 months prior to the first administration of the study drug must agree to use 1 medically acceptable method of contraception or practice total abstinence during study treatment. Menopausal females must have experienced their last period more than 12 months prior to study entry (ie, when the informed consent form [ICF] is signed) to be classified as not of childbearing potential. For both premenopausal women and women who are less than or equal to 12 months after the onset of menopause, patient has a negative serum pregnancy test during the Screening Period.
Patient has adequate bone marrow, hepatic, and renal function reserve as evidenced by:
• Haemoglobin level of >=10 g/dL
• Absolute neutrophil count of >=1500/mm3
• Platelet count of >=100 000/mm3
• Total bilirubin level of <=2.0 mg/dL
• Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase levels of <=3 times the ULN for the reference laboratory (<=5 ×
ULN for the reference laboratory with known hepatic involvement by lymphoma)
• A serum creatinine level of <=1.5 × ULN for the reference laboratory, or a calculated creatinine clearance by the Cockcroft-Gault equation (Rostoker et al 2007) of >=50 mL/min
Patient is able to understand verbal and/or written instructions and comply with all study requirements.
Patient is informed, given ample time and opportunity to read and/or understand about participation in the study, and has signed and dated the written ICF. |
Paziente di sesso maschile o femminile di età >=18.
Paziente con FL CD20+ di grado da 1 a 3a confermato istologicamente secondo la classificazione dell'OMS del 2008 (Jaffe et al 2009); biopsia entro 6 mesi dal trattamento con il farmaco in studio.
Il paziente presenta almeno 1 massa tumorale misurabile in due dimensioni e la massa deve essere:
lesione nodale >15 mm sull'asse lungo; oppure lesione nodale da >10 mm a <=15 mm sull'asse lungo e >10 mm sull'asse corto; oppure lesione extranodale misurabile con entrambi gli assi lungo e corto >= 10 mm.
Il paziente presenta malattia allo stadio II, III o IV secondo la classificazione di Ann Arbor.
Il paziente presenta un basso carico tumorale, definito sulla base dei criteri del Groupe d'Etudes des Lymphomes Folliculaires (GELF): assenza di sintomi B; LDH < al limite supreiore della norma (ULN); linfonodo o lesione extranodale maggiore di dimensioni < 7 cm; interessamento di non più di 3 strutture linfonodali che misurino >= 3 cm di diametro; assenza di versamenti di siero significativi rilevati clinicamente o da TC (versamenti piccoli, non rilevati clinicamente da TC non sono considerati significativi); dimensioni della milza <= 16 cm secondo misurazione TC; assenza di collasso degli organi o compressione di organi dal punto di vista clinico
Il paziente presenta uno stato di validità ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
Per i pazienti di sesso maschile e femminile e i loro partner in età fertile, il paziente accetta di praticare l'astinenza effettiva (se ciò è in linea con lo stile di vita consueto o preferibile del soggetto) o di utilizzare uno dei metodi contraccettivi clinicamente accettabili di seguito descritti durante il corso dello studio e per 12 mesi dopo l'interruzione della somministrazione del farmaco in studio (fatta eccezione per le donne non in età fertile e gli uomini che sono stati sterilizzati): contraccettivi di barriera; contraccettivi ormonali; dispositivi intrauterini
I pazienti di sesso maschile e femminile e i rispettivi partner che sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica da meno di 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco in studio devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo clinicamente accettabile o di praticare l'astinenza effettiva durante il trattamento in studio.
Le pazienti in menopausa devono aver avuto il loro ultimo ciclo oltre 12 mesi prima dell’ingresso nello studio (ossia il momento della firma del modulo di consenso informato [ICF]) per poter essere classificate come in età non fertile.
Sia per le donne in premenopausa sia per le donne in menopausa da un periodo di durata inferiore a o pari a 12 mesi, la paziente deve presentare un test di gravidanza su siero con esito negativo durante il Periodo di screening.
Il paziente presenta una adeguata riserva funzionale del midollo osseo, epatica e renale come evidenziato da: livello di emoglobina >=10 g/dl; conta assoluta dei neutrofili >=1500/mm3; conta delle piastrine >=100 000/mm3; livello di bilirubina totale <=2,0 mg/dl; livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi <= 3 volte il limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio di riferimento (<=5 × ULN per il laboratorio di riferimento con noto coinvolgimento epatico da parte del linfoma); livello di creatinina nel siero di <=1,5 × ULN per il laboratorio di riferimento o clearance della creatinina >= 50 mL/min calcolata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault
Il paziente è in grado di comprendere istruzioni verbali e/o scritte e rispetta tutti i requisiti dello studio.
Il paziente è informato, ha avuto tempo e opportunità sufficienti per leggere e/o comprendere le informazioni riguardanti la partecipazione allo studio, e ha firmato e datato il modulo di consenso informato scritto. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Patient has received rituximab (or a rituximab proposed biosimilar product).
Patient has allergies or hypersensitivity to contrast agents for radiograph, murine, chimeric, human or humanised proteins.
Patient has evidence of histological transformation to high-grade or diffuse large B-cell lymphoma.
Patient has known central nervous system involvement or any evidence of spinal cord compression by lymphoma.
Patient has received previous treatment for NHL:
• Previous treatment including chemotherapy, radiotherapy, immunotherapy, and/or surgery (except previous biopsy).
• All doses of corticoid therapy for treatment of NHL.
• Corticoid therapy within 4 weeks before the first administration of thestudy drug, with prednisone >20 mg per day for any purpose except NHL.
Patient has a severe infection, such as sepsis, abscesses, active tuberculosis (TB), or opportunistic infections.
Patient has a known infection with human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B, or hepatitis C (carriers of hepatitis B and hepatitis C are not permitted to enrol into the study).
Patient has New York Heart Association (Raphael et al 2007) class III or IV heart failure, severe uncontrolled cardiac disease (unstable angina, clinically significant electrocardiogram [ECG] abnormalities), or myocardial infarction within the previous 6 months before the first administration of the study drug.
Patient has any malignancy other than NHL, except adequately treated squamous or basal cell carcinoma of the skin or cervical carcinoma in situ, within the 5 years before the first administration of the study drug.
Patient has a current or recent treatment (within 42 days before the first administration of the study drug or 5 times the half-life, whichever is longer, prior to screening) with any other investigational medicinal product or device.
Patient has uncontrolled diabetes mellitus, even after insulin treatment.
Patient is pregnant or lactating. Patients who are planning to be pregnant or to breastfeed before, during, or within 12 months after the last administration of the study drug are not permitted to enroll into the study.
Patient is taking a live, live-attenuated, or nonlive vaccine within 4 weeks before the first administration of the study drug.
Patient has evidence of any other coexisting disease or medical or psychological condition, metabolic dysfunction, physical examination finding, or clinical laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of an investigational product, or patient is high risk for treatment complications. |
Il paziente ha ricevuto rituximab (oppure un prodotto proposto come biosimilare di rituximab).
Il paziente presenta allergie e ipersensibilità agli agenti di contrasto per la radiografia e le proteine murine, chimeriche, umane o umanizzate.
Il paziente presenta evidenza di trasformazione istologica a linfoma ad alto grado o diffuso a grandi cellule B.
Il paziente presenta coinvolgimento del sistema nervoso centrale noto o evidenza di compressione del midollo spinale dovuta al linfoma.
Il paziente ha ricevuto precedente trattamento per NHL:
• Trattamento precedente che include chemioterapia, radioterapia, immunoterapia e/o intervento chirurgico (fatta eccezione per biopsia precedente).
• Tutte le dosi di terapia con corticosteroide per il trattamento di NHL.
• Terapia con corticosteroide nelle 4 settimane precedenti alla prima somministrazione del farmaco in studio, con prednisone >20 mg al giorno a qualsiasi scopo tranne NHL.
Il paziente presenta infezione grave, come sepsi, ascessi, tubercolosi attiba (TB) o infezioni opportunistiche.
Il paziente presenta un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C (ai portatori di epatite B e epatite C non è consentito l'arruolamento nello studio).
Il paziente presenta un'insufficienza cardiaca di classe III o IV in base alla classificazione della New York Heart Association, grave malattia cardiaca non controllata (angina instabile, anomalie all'elettrocardiogramma [ECG] clinicamente significative) o infarto miocardico entro i 6 mesi precedenti alla prima somministrazione del farmaco in studio.
Il paziente presenta una patologia maligna diversa da NHL, eccetto carcinoma della pelle a cellule basali o squamose o carcinoma in situ della cervice trattato adeguatamente, entro i 5 anni precedenti alla prima somministrazione del farmaco in studio.
Il paziente è attualmente o è stato recentemente trattato (nei 42 giorni precedenti alla prima somministrazione del farmaco in studio o 5 volte l'emivita, qualunque sia il periodo più lungo, prima dello screening) con altri eventuali prodotti medicinali sperimentali o dispositivi medici sperimentali.
Il paziente è affetto da diabete mellito non controllato, anche in seguito a trattamento insulinico.
La paziente è in stato di gravidanza o allatta al seno. Alle pazienti che intendono entrare in gravidanza o allattare al seno prima, durante o entro 12 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio non è consentito arruolarsi nello studio.
Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo, vivo attenuato o non vivo nelle 4 settimane precedenti alla prima somministrazione del farmaco in studio.
Il paziente presenta evidenza di qualsiasi altra malattia o condizione clinica o psicologica coesistente, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di esami clinici di laboratorio che implichi un ragionevole sospetto di malattia o patologia per cui l'uso di un prodotto sperimentale sia controindicato, oppure il paziente è ad alto rischio di complicanze dovute al trattamento, a discrezione dello sperimentatore. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall response rate (CR + CRu + PR) at 7 months (Prior to Cycle 3 of Maintenance Study Period), according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma. |
| Tasso di risposta globale (CR + CRu + PR) a 7 mesi (prima del Ciclo 3 del Periodo di mantenimento dello studio) secondo i Criteri di risposta modificati per il linfoma maligno |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At 7 months (Prior to Cycle 3 of Maintenance Study Period). |
| A 7 mesi (prima del Ciclo 3 del Periodo di mantenimento dello studio) |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- The following efficacy parameters for the study drug will be determined as secondary endpoints:
• Overall response rate (CR + CRu + PR) during the study period according to the Modified Response Criteria for Malignant Lymphoma
• Progression-free survival, defined as the interval between randomization and disease progression/relapse, or death from any cause, whichever occurs first
• Time to progression, defined as the interval between randomization and disease progression/relapse or death as a result of lymphoma, whichever occurs first
• Overall survival, defined as the interval between randomization and death from any cause
- The following pharmacokinetic (PK) parameters for the study drug will be determined as secondary endpoints:
• Maximum serum concentration (Cmax) at each dose
• Trough serum concentration (Ctrough) at each dose
- The secondary pharmacodynamic (PD) endpoint is B-cell kinetics.
- The safety endpoints will be assessed using the following: AEs, SAEs, concomitant medications, hypersensitivity (via vital signs monitoring including systolic and diastolic BP, heart rate, respiratory rate, and
body temperature), physical examination findings, vital signs measurements, clinical laboratory analyses, chest x ray findings, ECG findings, infection, infusion related reactions, immunogenicity testing, immunoglobulin testing, and TB assessment.
- The biomarker endpoints: the FcyR genotype (FcYRIIa, IIIa, and/or any necessary genotypes) will be evaluated as secondary endpoints. |
Come endpoint secondari saranno stabiliti i seguenti parametri di efficacia per il farmaco in studio:
• Tasso di risposta globale (CR + CRu + PR) durante il periodo dello studio secondo i Criteri di risposta modificati per il linfoma maligno
• Sopravvivenza libera da progressione, definita come l'intervallo tra la randomizzazione e la progressione della malattia/recidiva o il decesso per qualsiasi causa, qualunque di questi si verifichi per primo
• Tempo alla progressione, definito come l'intervallo tra la randomizzazione e la progressione della malattia/recidiva o il decesso conseguente al linfoma, qualunque di questi si verifichi per primo
• Sopravvivenza globale, definita come l'intervallo tra la randomizzazione e il decesso per qualsiasi causa
Come endpoint secondari saranno stabiliti i seguenti parametri per la farmacocinetica (PK) del farmaco in studio:
• Concentrazione massima nel siero (Cmax) a ogni dose
• Concentrazione minima nel siero (Ctrough) a ogni dose
L'endpoint secondario per la farmacodinamica (PD) è la cinetica delle cellule B.
- Gli endpoint di sicurezza saranno valutati utilizzando i seguenti parametri:
• Eventi avversi, eventi avversi seri, farmaci concomitanti, ipersensibilità (tramite monitoraggio delle funzioni vitali, inclusi pressione arteriosa sistolica e diastolica, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e temperatura corporea), risultati dell'esame obiettivo, misurazioni delle funzioni vitali, analisi cliniche di laboratorio, risultati della radiografia del torace, risultati dell'elettrocardiogramma, infezione, reazioni correlate all'infusione, test di immunogenicità, esame delle immunoglobuline e valutazione della tubercolosi.
Endpoint biomarcatori: il genotipo FcyR (FcYRIIa, IlIia, e/o qualsivoglia genotipo necessario) sarà valutato come endpoint secondario. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Endpoints will be assessed during the whole study till Follow-up visit (Day 1 of Cycle 1 of the Induction Study Period and Day 1 of Cycles 1-2 and Day 1 of Cycle 2-4, during Maintenance Study Period, and Follow-up Period). Please note not all endpoints will be assessed on each of the visits. |
| Gli endpoint saranno valutati durante tutto il corso dello studio fino alla visita di follow-up (Giorno 1 del Ciclo 1 del Periodo di induzione dello studio e Giorno 1 dei Cicli 1-2 e Giorno 1 dei Cicli 2-4 durante il Periodo di mantenimento dello studio e il Periodo di follow-up). Si prega di notare che non tutti gli endpoint verranno valutati a ogni visita. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | Yes |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belarus |
| Brazil |
| Chile |
| Czechia |
| Georgia |
| India |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Latvia |
| Malaysia |
| Mexico |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Spain |
| Taiwan |
| Thailand |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study is defined as the date the database is locked |
| La fine dello studio è definita come la data in cui viene bloccato il database |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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