| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Multiple Myeloma |
| Mieloma múltiple |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of plasma cells, a type of white blood cell normally responsible for producing antibodies |
| Cáncer de células plasmáticas, un tipo de glóbulos blancos responsables normalmente de producir anticuerpos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| Compare the ORR between once-weekly carfilzomib dosing in combination with dexamethasone to twice-weekly carfilzomib dosing in combination with dexamethasone in subjects with relapsed and refractory multiple myeloma who have received prior treatment with bortezomib and an IMiD |
| Comparar la RG entre la administración de carfilzomib una vez a la semana en combinación con dexametasona y la administración de carfilzomib dos veces a la semana en combinación con dexametasona en sujetos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido tratamiento previo con bortezomib y un IMiD |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- Progression-free survival (PFS)
- Overall survival (OS)
- Safety and tolerability
- Pharmacokinetics (PK) of carfilzomib using sparse sampling |
- Supervivencia libre de progresión (SLP)
- Supervivencia global (SG)
- Seguridad y tolerabilidad
- Farmacocinética (FC) de carfilzomib mediante muestras de dispersión |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
INTENSIVE PHARMACOKINETICS/PHARMACODYNAMICS SUBSTUDY
&
SPARSE PHARMACOKINETIC SAMPLING |
| Subestudio farmacocinético/farmacodinámico intensivo y farmacocinética de muestras de dispersión |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age >= 18 years
2. Able to provide written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines
3. Relapsed multiple myeloma
4. Refractory multiple myeloma defined as meeting 1 or more of the following:
a. Nonresponsive to most recent therapy (stable disease only or PD while on treatment), or
b. Disease progression within 60 days of discontinuation from most recent therapy
5. At least 2 but no more than 3 prior therapies for multiple myeloma
6. Prior exposure to an immunomodulatory agent (IMiD)
7. Prior exposure to a proteasome inhibitor (PI)
8. Documented response of at least partial response (PR) to 1 line of prior therapy
9. Measurable disease with at least 1 of the following assessed within the 21 days prior to randomization:
a. Serum M-protein >= 0.5 g/dL
b. Urine M-protein >= 200 mg/24 hours
c. In subjects without detectable serum or urine M-protein, serum free light chain (SFLC) >= 100 mg/L (involved light chain) and an abnormal serum kappa lambda ratio
10. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1
11. Left ventricular ejection fraction (LVEF) >= 40% within the 21 days prior to randomization
12. Adequate organ and bone marrow function within the 21 days prior to randomization defined by:
a. Bilirubin < 1.5 times the upper limit of normal (ULN)
b. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3 times the ULN
c. Absolute neutrophil count (ANC) >= 1000/mm3 (screening ANC should be independent of growth factor support for >= 1 week)
d. Hemoglobin >= 8.0 g/dL (Use of erythropoietic stimulating factors and red blood cell [RBC] transfusion per institutional guidelines is allowed, however the most recent RBC transfusion may not have been done within 7 days prior to obtaining screening hemoglobin.)
e. Platelet count >= 50,000/mm3 (>= 30,000/mm3 if myeloma involvement in the bone marrow is > 50%. Subjects should not have received platelet transfusions for at least 1 week prior to obtaining the screening platelet count.)
f. Calculated or measured creatinine clearance (CrCl) of >= 30 mL/min; Calculation should be based on the Cockcroft and Gault formula:
[(140 - Age) x Mass (kg) / (72 x Creatinine mg/dL)]; multiply result by 0.85 if female
13. Females of childbearing potential (FCBP) must have a confirmed negative serum pregnancy test within the 21 days prior to randomization (performed at a central laboratory).
14. Females of childbearing potential and male subjects who are sexually active with FCBP must agree to use effective concomitant method(s) of contraception during the study and for 30 days following the last study drug treatment administration. |
1. Edad >= 18 años
2. Con capacidad para prestar consentimiento informado de acuerdo con las normas locales, nacionales e institucionales
3. Mieloma múltiple en recaída
4. Mieloma múltiple refractario, que se define por el cumplimiento de 1 o varios de los siguientes criterios:
a. No responde al tratamiento más reciente (solo enfermedad estable o PE durante el tratamiento), o
b. Progresión de la enfermedad durante los 60 días siguientes a la interrupción del tratamiento más reciente
5. Un mínimo de 2 y un máximo de 3 tratamientos previos para el mieloma múltiple
6. Exposición previa a un inmunomodulador (IMiD)
7. Exposición previa a un inhibidor del proteasoma (IP)
8. Respuesta documentada de respuesta parcial (RP) como mínimo a 1 línea de tratamiento previo
9. Enfermedad mensurable con, como mínimo, 1 de los siguientes evaluados durante los 21 días previos a la aleatorización:
a. Proteína M en suero >= 0,5 g/dl
b. Proteína M en orina >= 200 mg/24 horas
c. En pacientes sin proteína M detectable en suero u orina, cadena ligera libre en suero (SFLC) >= 100 mg/l (cadena ligera afectada) y una proporción kappa lambda anormal en suero
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 o 1
11. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 40% durante los 21 días previos a la aleatorización
12. Adecuada función orgánica y de la médula ósea durante los 21 días previos a la aleatorización, que se define por:
a. Bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)
b. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 3 veces el LSN
c. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm3 (el RAN de la selección deberá ser independiente del soporte del factor de crecimiento durante >= 1 semana)
d. Hemoglobina >= 8,0 g/dl (Está permitido el uso de factores estimuladores eritropoyéticos y la transfusión de eritrocitos con arreglo a las normas institucionales, no obstante, la transfusión de eritrocitos más reciente no se podrá haber realizado durante los 7 días previos a la obtención de la hemoglobina para la selección.)
e. Recuento de plaquetas >= 50.000/mm3 (>= 30.000/mm3 si la afectación por mieloma en la médula ósea es > 50 %. Los pacientes no deberán haber recibido transfusiones de plaquetas durante como mínimo 1 semana antes de la obtención de la cifra de plaquetas para la selección.)
f. Cálculo o la determinación del aclaramiento de creatinina (CrCl) de >= 30 ml/min; el cálculo deberá estar basado en la fórmula de Cockcroft y Gault: [(140 - Edad) x Masa (kg) / (72 x Creatinina mg/dl)]; multiplicar el resultado por 0,85 en caso de ser mujer
13. Las mujeres con capacidad de concebir (FCBP) deberán obtener un resultado negativo en el test de embarazo en suero durante los 21 días previos a la aleatorización (realizado en un laboratorio central).
14. Las mujeres con capacidad de concebir (FCBP) y los pacientes varones sexualmente activos con parejas FCBP deberán aceptar el uso de métodos anticonceptivos concomitantes efectivos durante el estudio y durante 30 días después de la última administración del tratamiento con el fármaco del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Waldenström macroglobulinemia
2. Multiple myeloma of Immunoglobin M (IgM) subtype
3. POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes)
4. Plasma cell leukemia (> 2.0 × 109/L circulating plasma cells by standard differential)
5. Myelodysplastic syndrome
6. Second malignancy within the past 5 years except:
a. Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer
b. Carcinoma in situ of the cervix
c. Prostate cancer < Gleason score 6 with stable prostate-specific antigen (PSA) over 12 months
d. Ductal breast carcinoma in situ with full surgical resection (i.e., negative margins)
e. Treated medullary or papillary thyroid cancer
f. Similar condition with an expectation of > 95% five-year disease-free survival
7. History of or current amyloidosis
8. Cytotoxic chemotherapy within the 28 days prior to randomization
9. Immunotherapy within the 21 days prior to randomization
10. Glucocorticoid therapy within the 14 days prior to randomization that exceeds a cumulative dose of 160 mg of dexamethasone or 1000 mg prednisone
11. Radiation therapy:
a. Focal therapy within the 7 days prior to randomization
b. Extended field therapy within the 21 days prior to randomization
12. Prior treatment with either carfilzomib or oprozomib
13. Known history of allergy to Captisol (a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib)
14. Contraindication to dexamethasone or any of the required concomitant drugs or supportive treatments, including hypersensitivity to antiviral drugs, or intolerance to hydration due to
pre-existing pulmonary or cardiac impairment
15. Active congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class III or IV, refer to Appendix F), symptomatic ischemia, conduction abnormalities uncontrolled by conventional intervention, acute diffuse infiltrative pulmonary disease, pericardial disease, or myocardial infarction within 6 months prior to enrollment
16. Active infection within the 14 days prior to randomization requiring systemic antibiotics
17. Pleural effusions requiring thoracentesis within the 14 days prior to randomization
18. Ascites requiring paracentesis within the 14 days prior to randomization
19. Ongoing graft-versus-host disease
20. Uncontrolled hypertension or uncontrolled diabetes despite medication
21. Significant neuropathy (>= Grade 3) within the 14 days prior to randomization
22. Known cirrhosis
23. Known human immunodeficiency virus (HIV) seropositivity, hepatitis C infection, or hepatitis B infection (subjects with past hepatitis B virus (HBV) infection or resolved HBV infection defined as having a negative HBsAg test and a positive antibody to hepatitis B core antigen [anti HBc] antibody test are eligible; subjects positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction (PCR) is negative for HCV RNA.)
24. Participation in another interventional study within the 28 days prior to randomization
25. Major surgery (except kyphoplasty) within the 28 days prior to randomization
26. Female subjects who are pregnant or lactating
27. Any other clinically significant medical disease or social condition that, in the investigator's opinion, may interfere with protocol adherence or a subjec's ability to give informed consent, be compliant with study procedures, or provide accurate information. |
1. Macroglobulinemia de Waldenström
2. Mieloma múltiple del subtipo inmunoglobulina M (IgM)
3. Síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y alteraciones cutáneas)
4. Leucemia de células plasmáticas (> 2,0 × 109/l de células plasmáticas circulantes mediante diferencial estándar)
5. Síndrome mielodisplásico
6. Otro tumor en los últimos 5 años excepto:
a. Carcinoma de células basales convenientemente tratado o carcinoma epidermoide
b. Carcinoma in situ de cérvix
c. Cáncer de próstata con puntuación de Gleason < de grado 6 con antígeno especifico de la próstata (PSA) estable en 12 meses
d. Carcinoma in situ ductal de la mama con resección quirúrgica total (es decir, márgenes negativos)
e. Cáncer de tiroides medular o papilar tratado
f. Una situación similar con expectativa de > 95 % de supervivencia sin enfermedad durante 5 años
7. Antecedentes o amiloidosis en curso
8. Quimioterapia citotóxica durante los 28 días previos a la aleatorización
9. Inmunoterapia durante los 21 días previos a la aleatorización
10. Tratamiento con glucocorticoides durante los 14 días previos a la aleatorización que supere una dosis acumulativa de 160 mg de dexametasona o de 1000 mg de prednisona
11. Radioterapia:
a. Radiación comprometida del campo durante los 7 días previos a la aleatorización
b. Radiación ampliada del campo durante los 21 días previos a la aleatorización
12. Tratamiento previo con carfilzomib o con oprozomib
13. Antecedentes conocidos de alergia a Captisol (un derivado de la ciclodextrina que se utiliza para solubilizar carfilzomib)
14. Contraindicación a dexametasona o a cualquiera de los medicamentos concomitantes necesarios o a los tratamientos de soporte, incluida la hipersensibilidad a los fármacos antivirales, o intolerancia a la hidratación debido a afección pulmonar o cardíaca preexistente
15. Insuficiencia cardíaca congestiva activa (de clase III a IV, según la New York Heart Association [NYHA], véase el Anexo F), isquemia cardíaca sintomática, anomalías del sistema de conducción no controladas mediante intervención convencional, enfermedad pulmonar intersticial difusa de tipo agudo, enfermedad del pericardio o infarto de miocardio durante los 6 meses previos a la inclusión
16. Infección activa en los 14 días previos a la aleatorización que necesitase antibióticos sistémicos
17. Efusiones pleurales que necesitasen toracocentesis en los 14 días previos a la aleatorización
18. Ascitis que requieran paracentesis en los 14 días previos a la aleatorización
19. Enfermedad injerto contra huésped en curso
20. Hipertensión no controlada o diabetes no controlada a pesar de la medicación
21. Neuropatía significativa (>= Grado 3) durante los 14 días previos a la aleatorización
22. Cirrosis conocida
23. Seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por hepatitis C o infección por hepatitis B (son aptos los pacientes que hayan superado en el pasado una infección por virus de hepatitis B (VHB) o con infección por VHB resuelta, que se define por la obtención de un resultado negativo en el análisis de HBsAG y un resultado de anticuerpo positivo al anticuerpo del antígeno central de la hepatitis B [anti HBc]; los pacientes con resultados positivos al anticuerpo del virus de la hepatitis (VHC) solo son aptos si la reacción de la cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.)
24. Participación en otro estudio de intervención en los 28 días previos a la aleatorización
25. Cirugía mayor (excepto cifoplastia) durante los 28 días previos a la aleatorización
26. Mujeres en período de gestación o de lactancia
27. Cualquier otra enfermedad o estado social médicamente importante que, a criterio del investigador, pueda interferir en el cumplimiento del protocolo o en la capacidad del paciente para otorgar el consentimiento informado, para cumplir con los procedimientos del estudio o para facilitar la información precisa. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is ORR, which is defined as the proportion of subjects who achieved a confirmed PR, VGPR, CR, or sCR according to the IMWG-URC |
| El criterio de valoración principal es la TRG, que se define como la proporción de pacientes que alcancen una RP, RPMB, RC o RCr, según los criterios IMWG-URC. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
* Assessment every 4 weeks to collect lab-data (Blood and Urine) for response assessment bone-marrow biopsy (only once) in case of to confirm CR/sCR or if progression in bone-marrow plasma-cell ? percentage suspected. If baseline soft tissue plasmacytoma present, repetition of this imaging if progressive disease suspected clinically or to confirm MR or better in case of given clinical evidence. All these until progressive disease is demonstrated
o After discontinuation of study drug treatment and demonstration of disease progression, survival follow up every 3 months (short questionnaire may be done via telephone-call) until death confirmed |
* Evaluaciones cada 4 semanas para recoger datos de laboratorio (sangre y orina) para las evaluaciones de respuesta de biopsia de médula ósea (sólo una vez) para confirmar RC/RCr o si se sospecha que hay progresión en el % de células plasmáticas de la médula ósea. Si en la visita basal hay muestra de plastacitoma de tejido blando, se repetirá esta prueba por imagen si hay progresión de la enfermedad clínicamente sospechosa or para confirmar RM o mejor en caso de proporcionar evidencia clínica. Todas estas hasta que se demuestre progresión de la enfermedad.
o Tras la suspensión del tratamiento con el medicamento del estudio y demostración de progresión de enfermedad, seguimiento de supervivencia cada 3 meses (cuestionario corto se puede hacer vía telefónica) hasta muerte confirmada. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of the study are as follows:
- PFS defined as the time in months from randomization to the earlier of disease progression or death due to any cause.
- OS defined as the time in months from randomization to death due to any cause.
- Safety and tolerability |
The secondary endpoints of the study are as follows:
- PFS defined as the time in months from randomization to the earlier of disease progression or death due to any cause.
- OS defined as the time in months from randomization to death due to any cause.
- Safety and tolerability |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Interim analysis of PFS is expected to occur at the time of analysis of ORR, approximately 19 months after the first subject is randomized. Final PFS analysis is expected to occur approximately 25 months after the first subject is randomized.
- Interim analysis of OS is expected to occur at the time of analysis of ORR, approximately 19 months after the first subject is randomized. Final OS analysis is expected to occur approximately 25 months after the first subject is randomized.
- Data will be collected till 30 days after the last administration of study treatment. |
- En el momento del análisis de la TRG, se realizará un análisis intermedio de la SLP, aproximadamente 19 meses después de que se aleatorice al primer paciente. El análisis final de la TRG se espera que tenga lugar aproximadamente 25 meses tras la aleatorización del primer paciente.
- En el momento del análisis de la TRG, se realizará un análisis intermedio de la SG, aproximadamente 19 meses después de que se aleatorice al primer paciente. El análisis final de la TRG se espera que tenga lugar aproximadamente 25 meses tras la aleatorización del primer paciente.
- Se recogerán datos hasta 30 días después de la última administración del fármaco del estudio. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Japan |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| End of the study defined as when the final OS analysis takes place |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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