E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Multiple Myeloma |
Mieloma Multiplo |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer of plasma cells, a type of white blood cell normally responsible for producing antibodies |
Cancro delle cellule del plasma, un tipo di globuli bianchi normalmente responsabile per la produzione di anticorpi
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 18.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10028228 |
E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
Compare the ORR between once-weekly carfilzomib dosing in combination with dexamethasone to twice-weekly carfilzomib dosing in combination with dexamethasone in subjects with relapsed and refractory multiple myeloma who have received prior treatment with bortezomib and an IMiD |
Confrontare il tasso di risposta complessivo (ORR, overall response rate) del dosaggio di carfilzomib assunto una volta a settimana in combinazione con desametasone rispetto al dosaggio di carfilzomib assunto due volte a settimana in combinazione con desametasone in soggetti affetti da mieloma multiplo recidivante e refrattario già sottoposti a un trattamento precedente a base di bortezomib e un IMiD (agente immunomodulante). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Progression-free survival (PFS) Overall survival (OS) Safety and tolerability Pharmacokinetics (PK) of carfilzomib using sparse sampling |
Sopravvivenza senza progressione (PFS, progression-free survival) Sopravvivenza complessiva (OS, overall survival) Sicurezza e tollerabilità Farmacocinetica (PK) di carfilzomib mediante campionamento sparso
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
INTENSIVE PHARMACOKINETICS/PHARMACODYNAMICS SUBSTUDY & SPARSE PHARMACOKINETIC SAMPLING
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Sottostudio intensivo di farmacocinetica/farmacodinamica&saltuario di campioni di farmacocinetica |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years 2. Able to provide written informed consent in accordance with federal, local, and institutional guidelines 3. Relapsed multiple myeloma 4. Refractory multiple myeloma defined as meeting 1 or more of the following: a. Nonresponsive to most recent therapy (stable disease only or PD while on treatment), or b. Disease progression within 60 days of discontinuation from most recent therapy 5. At least 2 but no more than 3 prior therapies for multiple myeloma 6. Prior exposure to an immunomodulatory agent (IMiD) 7. Prior exposure to a proteasome inhibitor (PI) 8. Documented response of at least partial response (PR) to 1 line of prior therapy 9. Measurable disease with at least 1 of the following assessed within the 21 days prior to randomization: a. Serum M-protein ≥ 0.5 g/dL b. Urine M-protein ≥ 200 mg/24 hours c. In subjects without detectable serum or urine M-protein, serum free light chain (SFLC) ≥ 100 mg/L (involved light chain) and an abnormal serum kappa lambda ratio 10. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) of 0 or 1 11. Left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥ 40% within the 21 days prior to randomization 12. Adequate organ and bone marrow function within the 21 days prior to randomization defined by: a. Bilirubin < 1.5 times the upper limit of normal (ULN) b. Aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) < 3 times the ULN c. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1000/mm3 (screening ANC should be independent of growth factor support for ≥ 1 week) d. Hemoglobin ≥ 8.0 g/dL (Use of erythropoietic stimulating factors and red blood cell [RBC] transfusion per institutional guidelines is allowed, however the most recent RBC transfusion may not have been done within 7 days prior to obtaining screening hemoglobin.) e. Platelet count ≥ 50,000/mm3 (≥ 30,000/mm3 if myeloma involvement in the bone marrow is > 50%. Subjects should not have received platelet transfusions for at least 1 week prior to obtaining the screening platelet count.) f. Calculated or measured creatinine clearance (CrCl) of ≥ 30 mL/min Calculation should be based on the Cockcroft and Gault formula: [(140 – Age) x Mass (kg) / (72 x Creatinine mg/dL)]; multiply result by 0.85 if female 13. Females of childbearing potential (FCBP) must have a confirmed negative serum pregnancy test within the 21 days prior to randomization (performed at a central laboratory). 14. Females of childbearing potential and male subjects who are sexually active with FCBP must agree to use effective concomitant method(s) of contraception during the study and for 30 days following the last study drug treatment administration.
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1. Età ≥ 18 anni 2. Capacità di fornire un consenso informato scritto come previsto dalle normative istituzionali, locali e nazionali 3. Mieloma multiplo recidivante 4. Mieloma multiplo refrattario, definito come tale in quanto soddisfa 1 o più dei seguenti criteri: a. Resistente alla terapia più recente (solo malattia stabile o PD durante il trattamento) oppure b. Progressione della malattia entro 60 giorni dall’interruzione della terapia più recente 5. Almeno 2, ma non più di 3, terapie precedenti per il mieloma multiplo 6. Esposizione precedente a un agente immunomodulante (IMiD) 7. Esposizione precedente a un inibitore del proteasoma (PI) 8. Risposta documentata di risposta almeno parziale (PR) a 1 linea di terapia precedente 9. Malattia misurabile con almeno 1 dei criteri seguenti rilevati entro i 21 giorni che precedono la randomizzazione: a. Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dl b. Proteina M nelle urine ≥ 200 mg/24 ore c. Nei soggetti in cui la proteina M nel siero o nelle urine non è rilevabile, catene leggere libere nel siero (SFLC) ≥ 100 mg/l (catene leggere interessate) e un rapporto kappa/lambda nel siero anomalo 10. Stato delle prestazioni secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) pari a 0 o 1 11. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 40% entro i 21 giorni che precedono la randomizzazione 12. Funzione organica e del midollo osseo adeguata entro i 21 giorni che precedono la randomizzazione in base ai seguenti criteri: a. Bilirubina < 1,5 il limite superiore del valore normale (ULN) b. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 3 volte l’ULN c. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3 (la ANC allo screening deve essere indipendente dal supporto dei fattori di crescita per ≥ 1 settimana) d. Emoglobina ≥ 8,0 g/dl (è consentito l’uso di fattori di stimolazione dell’eritropoiesi e di trasfusioni di globuli rossi [RBC] come da linee guida istituzionali, tuttavia la trasfusione di RBC più recente non deve essere stata eseguita entro i 7 giorni che precedono l’esame dell’emoglobina allo screening). e. Conta piastrinica ≥ 50.000/mm3 (≥ 30.000/mm3 se la diffusione del mieloma nel midollo osseo è > 50%. I soggetti non devono aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 1 settimana prima della conta piastrinica allo screening). f. Clearance della creatinina (CrCl) calcolata o misurata di ≥ 30 ml/min Il calcolo deve essere basato sulla formula di Cockcroft e Gault: [(140 – Età) × Massa (kg) / (72 × Creatinina mg/dl)]; moltiplicare il risultato per 0,85 in caso di soggetto di sesso femminile 13. Per i soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili (FCBP) deve essere confermata la negatività al test di gravidanza su siero entro i 21 giorni che precedono la randomizzazione (eseguito presso il laboratorio centrale). 14. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili e i soggetti di sesso maschile sessualmente attivi con FCBP devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione concomitanti ed efficaci per la durata dello studio e per i 30 giorni successivi all’ultima somministrazione dei farmaci del trattamento dello studio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Waldenström macroglobulinemia 2. Multiple myeloma of Immunoglobin M (IgM) subtype 3. POEMS syndrome (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein, and skin changes) 4. Plasma cell leukemia (> 2.0 × 109/L circulating plasma cells by standard differential) 5. Myelodysplastic syndrome 6. Second malignancy within the past 5 years except: a. Adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer b. Carcinoma in situ of the cervix c. Prostate cancer < Gleason score 6 with stable prostate-specific antigen (PSA) over 12 months d. Ductal breast carcinoma in situ with full surgical resection (i.e., negative margins) e. Treated medullary or papillary thyroid cancer f. Similar condition with an expectation of > 95% five-year disease-free survival 7. History of or current amyloidosis 8. Cytotoxic chemotherapy within the 28 days prior to randomization 9. Immunotherapy within the 21 days prior to randomization 10. Glucocorticoid therapy within the 14 days prior to randomization that exceeds a cumulative dose of 160 mg of dexamethasone or 1000 mg prednisone 11. Radiation therapy: a. Focal therapy within the 7 days prior to randomization b. Extended field therapy within the 21 days prior to randomization 12. Prior treatment with either carfilzomib or oprozomib 13. Known history of allergy to Captisol (a cyclodextrin derivative used to solubilize carfilzomib) 14. Contraindication to dexamethasone or any of the required concomitant drugs or supportive treatments, including hypersensitivity to antiviral drugs, or intolerance to hydration due to pre-existing pulmonary or cardiac impairment 15. Active congestive heart failure (New York Heart Association [NYHA] Class III or IV, refer to Appendix F), symptomatic ischemia, conduction abnormalities uncontrolled by conventional intervention, acute diffuse infiltrative pulmonary disease, pericardial disease, or myocardial infarction within 6 months prior to enrollment 16. Active infection within the 14 days prior to randomization requiring systemic antibiotics 17. Pleural effusions requiring thoracentesis within the 14 days prior to randomization 18. Ascites requiring paracentesis within the 14 days prior to randomization 19. Ongoing graft-versus-host disease 20. Uncontrolled hypertension or uncontrolled diabetes despite medication 21. Significant neuropathy (≥ Grade 3) within the 14 days prior to randomization 22. Known cirrhosis 23. Known human immunodeficiency virus (HIV) seropositivity, hepatitis C infection, or hepatitis B infection (subjects with past hepatitis B virus (HBV) infection or resolved HBV infection defined as having a negative HBsAg test and a positive antibody to hepatitis B core antigen [anti HBc] antibody test are eligible; subjects positive for hepatitis C virus (HCV) antibody are eligible only if polymerase chain reaction (PCR) is negative for HCV RNA.) 24. Participation in another interventional study within the 28 days prior to randomization 25. Major surgery (except kyphoplasty) within the 28 days prior to randomization 26. Female subjects who are pregnant or lactating 27. Any other clinically significant medical disease or social condition that, in the investigator’s opinion, may interfere with protocol adherence or a subject’s ability to give informed consent, be compliant with study procedures, or provide accurate information. |
1. Macroglobulinemia di Waldenström 2. Mieloma multiplo di sottotipo IgM (Immunoglobulina M) 3. Sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale e difetti cutanei) 4. Leucemia plasmacellulare (> 2,0 × 109/l cellule plasmatiche circolanti per differenziale standard) 5. Sindrome mielodisplastica 6. Seconda malignità negli ultimi 5 anni fatta eccezione per: a. Carcinoma della pelle a cellule basali o squamose adeguatamente trattato b. Carcinoma in situ della cervice uterina c. Cancro alla prostata con punteggio Gleason < 6 con antigene prostatico specifico (PSA) stabile per 12 mesi d. Carcinoma duttale in situ della mammella con resezione chirurgica completa (ovvero, con margini negativi) e. Carcinoma midollare o papillare alla tiroide trattato f. Condizione simile con un’aspettativa > 95% di sopravvivenza per cinque anni senza malattia 7. Amiloidosi in corso o nell’anamnesi 8. Risposta Chemioterapia citotossica nei 28 giorni che precedono la randomizzazione 9. Immunoterapia nei 21 giorni che precedono la randomizzazione 10. Terapia a base di glucocorticoidi nei 14 giorni che precedono la randomizzazione che superi la dose cumulativa di 160 mg di desametasone o di 1.000 mg di prednisone 11. Radioterapia: a. Terapia focale nei 7 giorni che precedono la randomizzazione b. Terapia su campi estesi nei 21 giorni che precedono la randomizzazione 12. Trattamento precedente con carfilzomib od oprozomib 13. Storia nota di allergia al Captisol (un derivato della ciclodestrina utilizzato per solubilizzare carfilzomib) 14. Controindicazioni al desametasone o a qualsiasi altro farmaco concomitante o trattamento di supporto richiesto, compresa l’ipersensibilità ai farmaci antivirali o l’intolleranza all’idratazione dovuta a insufficienze polmonari o cardiache preesistenti 15. Insufficienza cardiaca congestizia attiva (Classe III o IV della New York Heart Association [NYHA], consultare l’Appendice F), ischemia sintomatica, anormalità di conduzione non controllate mediante intervento convenzionale, pneumopatie infiltrative diffuse acute, pericardite o infarto del miocardio nei 6 mesi che precedono l’arruolamento 16. Infezione attiva che richiede l’uso di antibiotici sistemici entro i 14 giorni che precedono la randomizzazione 17. Effusioni pleuriche che richiedono una toracentesi entro i 14 giorni che precedono la randomizzazione 18. Asciti che richiedono una paracentesi entro i 14 giorni che precedono la randomizzazione 19. Malattia del trapianto contro l’ospite in corso 20. Ipertensione o diabete non controllato nonostante la terapia 21. Neuropatia significativa (Grado ≥ 3) entro i 14 giorni che precedono la randomizzazione 22. Cirrosi conclamata 23. Sieropositività al virus dell’immunodeficienza umana acquisita (HIV), infezione da epatite C, o infezione da epatite B (i soggetti con infezioni da virus dell’epatite B (HBV) pregresse o infezioni da HBV risolte, ovvero con test HBsAg negativo e test positivo all’anticorpo dell’antigene core dell’epatite B [anti HBc] sono idonei; i soggetti con test positivo all’anticorpo del virus dell’epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa all’RNA dell’HCV). 24. Partecipazione a un altro studio interventistico entro i 28 giorni che precedono randomizzazione 25. Intervento chirurgico importante (eccetto la cifoplastica) entro i 28 giorni che precedono la randomizzazione 26. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza o in allattamento 27. Qualsiasi altra condizione medica o sociale clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con il rispetto del protocollo o con la capacità del paziente di fornire il consenso informato, di rispettare le procedure dello studio o di fornire informazioni accurate. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is ORR, which is defined as the proportion of subjects who achieved a confirmed PR, VGPR, CR, or sCR according to the IMWG-URC |
L’endpoint primario, ORR, è definito come la percentuale di soggetti che raggiungono una migliore risposta complessiva della risposta parziale (PR), risposta parziale molto buona (VGPR), risposta completa (CR) o risposta completa stringente (sCR) in base all’IMWG-URC. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
* Assessment every 4 weeks to collect lab-data (Blood and Urine) for response assessment bone-marrow biopsy (only once) in case of to confirm CR/sCR or if progression in bone-marrow plasma-cell – percentage suspected. If baseline soft tissue plasmacytoma present, repetition of this imaging if progressive disease suspected clinically or to confirm MR or better in case of given clinical evidence. All these until progressive disease is demonstrated o After discontinuation of study drug treatment and demonstration of disease progression, survival follow up every 3 months (short questionnaire may be done via telephone-call) until death confirmed
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* Valutazione ogni 4 settimane per raccogliere i dati di laboratorio (Sangue e Urine) per la valutazione della risposta della biopsia del midollo osseo (una sola volta) in caso di conferma CR/sCR o se la progressione della percentuale delle cellule del plasma nel midollo osseo è sospetta. Se al basale è presente il plasmocitoma nei tessuti molli, ripetizione di questa immagine se c’è un sospetto a livello clinico della progressione della malattia o per confermare MR o meglio in caso di data evidenza clinica.Tutti questi fino alla progressione della malattia è dimostrato o dopo l'interruzione del trattamento il farmaco in studio e dimostrazione di progressione della malattia,follow-up della sopravvivenza ogni 3 mesi (breve questionario può avvenire telefonicamente)fino alla morte confermata |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary endpoints of the study are as follows: PFS defined as the time in months from randomization to the earlier of disease progression or death due to any cause. OS defined as the time in months from randomization to death due to any cause. Safety and tolerability |
Sopravvivenza senza progressione (PFS) definita come il tempo espresso in mesi dalla data di randomizzazione alla prima data di decesso Sopravvivenza complessiva (OS) definita come il tempo espresso in mesi dalla data di randomizzazione al decesso dovuto a qualsiasi causa
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Interim analysis of PFS is expected to occur at the time of analysis of ORR, approximately 19 months after the first subject is randomized. Final PFS analysis is expected to occur approximately 25 months after the first subject is randomized. • Interim analysis of OS is expected to occur at the time of analysis of ORR, approximately 19 months after the first subject is randomized. Final OS analysis is expected to occur approximately 25 months after the first subject is randomized. • Data will be collected till 30 days after the last administration of study treatment.nter information in English and add any other language that is applicable |
• Le analisi ad interim di PFS dovrebbero avvenire al momento delle analisi dell’ORR, circa 19 mesi dopo il primo soggetto è randomizzato. Le analisi finali di PFS dovrebbero avvenire circa 25 mesi dopo il primo soggetto randomizzato. • Le analisi ad interim di OS dovrebbero avvenire al momento delle analisi dell’ORR, circa 19 mesi dopo il primo soggetto è randomizzato. Le analisi finali di OS dovrebbero avvenire circa 25 mesi dopo il primo soggetto randomizzato. • I dati saranno raccolti fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio informazioni in inglese e aggiunte in qualsiasi altra lingua se applicabile |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 16 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 85 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
Denmark |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Italy |
Japan |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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End of the study defined as when the final OS analysis takes place |
La fine dello studio è definita quando avviene l’analisi finale sulla sopravvivenza complessiva (OS) |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |