| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hodgkin’s lymphoma and CD30+ peripheral T-cell lymphoma |
| Linfomi di Hodgkin e linfomi T |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Hodgkin’s lymphoma and peripheral T-cell lymphoma |
| Linfomi di Hodgkin e linfomi T |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 22.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012877 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large cell lymphoma (Peripheral T-cell lymphoma unspecified) (Working Formulation) recurrent |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10020328 |
| E.1.2 | Term | Hodgkin's lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the antitumor efficacy, in terms of overall response rate, of bendamustine in combination with brentuximab vedotin in Hodgkin’s lymphoma and CD30+ PTCL as a first salvage treatment. |
| • Determinare l’efficacia antitumorale in termini di tasso di risposta globale della Bendamustina in combinazione con Brentuximab Vedotin nei linfomi di Hodgkin e nei linfomi delle cellule T periferiche CD30+ come prima terapia di salvataggio |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To assess the safety and tolerability of the BBV regimen, to evaluate clinical improvement and patients’ survival. |
• Valutare la sicurezza e la tollerabilità del regime BBV
• Valutare il miglioramento clinico e la sopravvivenza dei pazienti
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
4.1. Inclusion criteria for patients with classical Hodgkin’s lymphoma
1) Patients at first relapse or with primary refractory disease (i.e. patients who have previously
received only 1 line of treatment). Patients must have completed any prior treatment with
radiation, chemotherapy, biologics, immunotherapy and/or other investigational agents at
least 4 weeks prior to the first BBV dose
2) Histologically-confirmed CD30+ disease (IHC BerH2 antibody)
3) Age from 18 to 60 years.
4) Fluorodeoxyglucose (FDG)-avid and measurable disease (lymph nodes must have long axis
of 1.5 cm regardless of short axis or long axis 1.1 to 1.5 and short axis > 1.0 cm) as
documented by both PET and CT.
5) An Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.
6) The following required baseline laboratory data: absolute neutrophil count (ANC) =
1500/µL, unless known marrow involvement due to disease, platelets = 75,000/µL, unless
known marrow involvement due to disease, bilirubin = 1.5 x upper limit of normal (ULN) or
= 3 x ULN for patients with Gilbert’s disease, serum creatinine = 1.5 X ULN, alanine
aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) = 2.5 X ULN.
7) Serum Albumin = 3 g/dL.
8) Females of childbearing potential must have a negative serum or urine ß-hCG pregnancy
test result within 7 days prior to the first dose of therapy. Females of non-childbearing
potential are those who are postmenopausal for more than 1 year or who have had a bilateral
tubal ligation or hysterectomy.
9) Both females of childbearing potential and males who have partners of childbearing
potential must agree to use an effective contraceptive method during the study and for at
least 6 months following the last dose of study drug.
10) Male patients, even if surgically sterilized (i.e., post vasectomy), who:
•Agree to practice effective barrier contraception during the entire study treatment
period and through 6 months after the last dose of the study drug, or
•Agree to completely abstain from heterosexual intercourse
11) Patients must provide written informed consent.
4.3. Inclusion criteria for patients with peripheral T-cell lymphomas
1) Patients with refractory or relapsed PTCL regardless of the number of prior therapy lines.
Patients must have completed any prior treatment with radiation, chemotherapy, biologics,
immunotherapy and/or other investigational agents at least 4 weeks prior to the first dose of
therapy.
2) Signed written informed consent.
3) Age from 18 to 60 years.
4) Histologically confirmed diagnosis of PTCL, i.e. PTCL-not otherwise specified (PTCLNOS),
angioimmunoblastic T cell lymphoma (AITL) and transformed mycosis fungoides
according to the World Health Organization (WHO) 2008 classification.
5) Histologically confirmed CD30+ PTCL (IHC BerH2 antibody).
6) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of = 1 at study
entry.
7) At least one site of measurable disease in two dimensions by computed tomography. Both
nodal and extranodal sites will be taken into consideration (lymph nodes must have long
axis of 1.5 cm regardless of short axis or long axis 1.1 to 1.5 cm and short axis > 1.0 cm).
8) Hematology values within the following limits:
a. absolute neutrophil count (ANC) = 1500/mm3 independent of growth factor support;
b. platelets = 75,000/mm3 or = 50,000/mm3 if bone marrow involvement is independent
of transfusion support;
c. hemoglobin level = 8 g/dL.
9) Biochemical values within the following limits:
a. alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 3 x upper
limit of normal (ULN);
b. total bilirubin < 1.5 x ULN (unless bilirubin rise is due to Gilbert’s syndrome or has
a non-hepatic origin);
c. serum creatinine = 2 x ULN;
d. serum albumin = 3 g/dL.
10)Women of childbearing potential must have a negative pregnancy test within 7 days of
receiving study medication and must agree to use effective contraception, defined as: oral
contraceptives, double barrier method or practice true abstinence from sexual intercourse
during the study and for at least 6 months after the last dose of study drug.
11) Male subjects and their female partners of childbearing potential must be willing to use an
appropriate method of contraception or practice true abstinence from sexual intercourse
during the study and for at least 6 months after the last dose of study drug. |
Criteri di inclusione per i pazienti con Linfoma di Hodgkin classico:
1) Pazienti alla prima recidiva o refrattari ( cioè pazienti che hanno precedentemente eseguito solo una linea di trattamento). I pazienti devono aver completato qualsiasi trattamento precedente con radiazioni, chemioterapia, farmaci biologici, immunoterapia e/o altri agenti sperimentali almeno 4 settimane prima della prima dose di BBV.
2) Conferma istologica di malattia tramite la positività del marcatore CD30 ( anticorpo IHC BerH2)
3) Età compresa tra i 18 e i 60 anni inclusi.
4) Pazienti che abbiano malattia confermata tramite Fluorodesossiglucosio (FDG) e misurabile come documentato dalla PET e dalla CT ( i linfonodi devono avere un asse lungo di 1.5 cm rispetto all’asse corto o un asse lungo da 1.1 a 1.5 e un asse corto > 1.0 cm).
5) Un ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status di 0 o 1.
6) Sono richiesti inoltre i seguenti dati di laboratorio: neutrofili assoluti (ANC) =1500/µL, a meno che non ci sia un coinvolgimento noto del midollo dovuto alla malattia, piastrine =75,000/µL, a meno che non ci sia un coinvolgimento noto del midollo dovuto alla malattia, bilirubina =1.5 volte
superiore al limite normale (ULN) o =3 X ULN per pazienti con malattia di Gilbert, creatinina serica
=1.5 X ULN, alanina amminotrasferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =2.5 X ULN.
7) Albumina serica = 3 g/dL.
8) Le donne in età fertile dovranno effettuare un test di gravidanza che dovrà risultare ß-hCG negative
entro 7 giorni prima della prima dose di terapia. Donne non potenzialmente fertili o in menopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening o rese chirurgicamente sterili tramite isterectomia o il
legame bilaterale delle tube.
9) Le donne in età fertile e gli uomini che hanno partner potenzialmente fertili devono accettare di
usare metodi contraccettivi efficaci durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima
somministrazione del farmaco.
10) Pazienti di sesso maschile, anche se resi chirurgicamente sterili (stato di post vasectomia) che si impegnano a utilizzare un efficace contraccettivo a barriera durante tutta la durata dello studio e fino a 6 mesi dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio o pazienti di sesso maschile che si impegnano ad astenersi completamente da rapporto eterosessuali.
11) Pazienti che hanno firmato il consenso informato.
Criteri di inclusione per i pazienti con linfoma delle cellule T periferiche:
1) Pazienti con linfoma PTCL recidivato o refrattario indipendentemente dal numero di linee di terapia
precedenti. I pazienti devono aver completato qualsiasi trattamento precedente con radiazioni,
chemioterapia, farmaci biologici, immunoterapia e/o altri agenti sperimentali almeno 4 settimane
prima della prima dose di terapia.
2) Firma del consenso informato.
3) Età compresa tra i 18 e i 60 anni inclusi.
4) Conferma istologica di PTCL, cioè PTCL non altrimenti specificato (PTCL-NOS), linfoma
angioimmunoblastico a cellule T (AITL), e micosi fungoidi trasformate secondo la classificazione
WHO 2008.
5) PTCL confermato istologicamente come CD30 positivo (anticorpo IHC BerH2).
6) Performance status ECOG = 1 all’arruolamento.
7) Almeno un sito di malattia misurabile bidimensionalmente tramite esame di tomografia
computerizzata assiale (TAC). Verrà presa in considerazione sia malattia nodale sia extranodale (i linfonodi devono avere l’asse maggiore di 1.5 cm indipendentemente dalla lunghezza dell’asse
minore oppure l’asse maggiore di una lunghezza compresa tra 1.1 e 1.5 cm e il minore >1.0 cm).
8) I valori ematologici devono essere nei seguenti limiti:
o Conta assoluta dei neutrofili = 1500 /mm3 senza supporto di fattori di crescita;
o Piastrine = 75,000/mm3 o = 50,000/mm3 se il coinvolgimento midollare è indipendente dal
supporto trasfusionale;
o Emoglobina = 8 gr/dL.
9) I valori biochimici devono essere nei seguenti limiti:
o Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) < 3 volte il limite superiore
del valore normale (ULN);
o Bilirubina totale < 1.5 x ULN (a meno che l’aumento di bilirubina non sia dovuta alla sindrome di Gilbert o comunque di origine non epatica);
o Cretinina sierica = 2 x ULN;
o Albumina sierica = 3 gr/dL.
10) Le donne fertili devono avere un test di gravidanza negativo entro la settimana precedente la prima somministrazione dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare un contraccettivo efficace definito come: contraccettivo orale, metodo di doppia barriera o praticare astinenza da rapporti
sessuali durante lo studio e per 6 mesi dall’ultima dose della terapia.
11) I soggetti maschili e le loro compagne fertili devono accettare di utilizzare un appropriato metodo contraccettivo o praticare l’astinenza da rapporti sessuali durante lo studio e per 6 mesi dopo l’ultima dose della terapia.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
4.2. Exclusion criteria for patients with classical Hodgkin’s lymphoma
1) Previous treatment with bendamustine or brentuximab vedotin.
2) Prior autologous stem cell transplant.
3) Known history of any of the following cardiovascular conditions: myocardial infarction
within 2 years of study entry; NYHA class III or IV heart failure; cardiac arrhythmias;
angina; any electrocardiographic evidence of acute ischemia or conduction system
abnormalities; recent evidence (within 6 months before the first dose of study drug) of a leftventricular ejection fraction < 50%.
4) History of another primary malignancy for within 3 years of study entry (the following are
exempt from the 3-year limit: non-melanoma skin cancer, curatively treated localized
prostate cancer and cervical carcinoma in situ on biopsy or a squamous intraepithelial lesion
on PAP smear).
5) Known cerebral/meningeal disease (HL or any other etiology) or testicular involvement.
6) Signs or symptoms of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
7) Pre-existing Peripheral Neuropathy = 2.
8) Any active systemic viral, bacterial, or fungal infection requiring treatment with
antimicrobial therapy within 2 weeks prior to the first dose of therapy.
9) Current therapy with other systemic anti-neoplastic or investigational agents.
10) Therapy with corticosteroids at greater than or equal to 20 mg/day prednisone equivalent
within 1 week prior to the first dose of therapy.
11)Women who are pregnant or breastfeeding.
12) Patients with a known hypersensitivity to recombinant proteins, murine proteins, or any
excipient contained in the drug formulation of brentuximab vedotin and to bendamustine.
13)Known human immunodeficiency virus (HIV) positivity.
14)Known hepatitis B surface antigen (HBsAg) positivity or known or suspected active
hepatitis C infection.
15) Patients with dementia or altered mental state that would preclude the understanding and
rendering of informed consent.
4.4. Exclusion criteria for patients with peripheral T-cell lymphomas
1) Diagnosis of cutaneous T-cell lymphoma, anaplastic large-cell lymphoma (ALCL), mycosis
fungoides or Sézary Syndrome.
2) Previous treatment with bendamustine or brentuximab vedotin.
3) Prior autologous stem cell transplant.
4) Known hypersensitivity to recombinant proteins, murine proteins, or to any excipient
contained in the drug formulation of brentuximab vedotin and to bendamustine.
5) Any serious active disease or co-morbid medical condition (according to investigator's
decision).
6) Prior history of malignancies other than lymphoma (except for a history of a complete
resection for basal cell or squamous cell carcinoma of the skin or carcinoma in situ of the
cervix or breast) unless the subject has been free of the disease for = 3 years.
7) Pre-existing peripheral neuropathy grade = 2.
8) Signs or symptoms of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML).
9) Any serious medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would
prevent the subject from signing the informed consent form.
10) Pregnant or lactating females or men or women of childbearing potential not willing to use
an adequate method of birth control for the duration of the study or a positive pregnancy test
on day 1 before first dose of study drug.
11) Central nervous system disease (meningeal and/or brain involvement by lymphoma) or
testicular involvement.
12)History of clinically relevant liver or renal insufficiency; significant pulmonary,
gastrointestinal, endocrine, neurologic, rheumatologic, hematologic, psychiatric, or
metabolic disturbances.
13)Known history of any of the following cardiovascular conditions: myocardial infarction
within 2 years of study entry; NYHA class III or IV heart failure; cardiac arrhythmias;
angina; any electrocardiographic evidence of acute ischemia or conduction system
abnormalities; recent evidence (within 6 months before the first dose of study drug) of a leftventricular
ejection fraction < 50%.
14)Active systemic, viral, bacterial, or fungal infection requiring systemic antibiotics within 2
weeks prior to first dose of study drug.
15)Known human immunodeficiency virus (HIV) positivity.
16)Known hepatitis B surface antigen (HBsAg) positivity or known or suspected active
hepatitis C infection.
17) Prior allogeneic stem cell transplant
18) Patients with dementia or altered mental state that would preclude the understanding and
rendering of informed consent.
|
Criteri di esclusione per i pazienti con Linfoma di Hodgkin classico:
1) Precedente trattamento con Bendamustina o Brentuximab Vedotin.
2) Precedente trapianto autologo di cellule staminali.
3) Storia conosciuta di una delle seguenti condizioni cardiovascolari: infarto del miocardio nei 2 anni precedenti l’entrata in studio; insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la classificazione New York Heart Association (NYHA); evidenza di condizioni cardiovascolari non controllate incluse aritmie cardiache, angina o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie attive del sistema di conduzione; recenti evidenze (entro 6 mesi dalla somministrazione della prima dose del farmaco in studio) di una frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%
4) Altra neoplasia diagnosticata o trattata nei 3 anni precedenti l’inizio della terapia Non vengono
esclusi i pazienti con tumori della pelle (non melanoma), carcinoma della prostata localizzato trattato per la cura e carcinoma della cervice in situ sottoposti a resezione completa o carcinoma squamoso intraepiteliale valutato con il PAP test.
5) I pazienti con nota malattia cerebrale/meningea (HL o qualsiasi altra eziologia) o coinvolgimento
testicolare
6) I pazienti con segni o sintomi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
7) Neuropatia periferica pre esistente = 2.
8) Pazienti con infezione virale, batterica o fungina attiva che richiede un trattamento con terapia
antibiotica entro 2 settimane precedenti alla prima dose di terapia.
9) I pazienti che stanno facendo terapia con agenti sistemici antineoplastici o altri agenti sperimentali.
10) Pazienti che hanno fatto terapia con corticosteroidi in misura = 20 mg/die (per esempio prednisone) entro una settimana prima dell’inizio della terapia.
11) Donne in gravidanza o allattamento
12) Pazienti con nota ipersensibilità alle proteine ricombinanti, alle proteine murine o ad un qualsiasi
eccipiente contenuto nella formulazione farmacologica del Brentuximab Vedotin e alla
Bendamustina
13) Pazienti HIV positivi
14) Epatite B nota HBsAg + o sospetta o conosciuta infezione da epatite C attiva.
15) Pazienti con una demenza o un alterato stato mentale che precluderebbe la reale comprensione e rilascio del consenso informato.
Criteri di esclusione per i pazienti con linfoma delle cellule T periferiche:
1) Diagnosi di CTCL, ALCL, micosi fungoide o sindrome di Sezary;
2) Precedente trattamento con Bendamustina o Brentuximab Vedotin.
3) Precedente trapianto autologo di cellule staminali.
4) Pazienti con nota ipersensibilità alle proteine ricombinate, alle proteine murine o ad un qualsiasi
eccipiente contenuto nella formulazione farmacologica del Brentuximab Vedotin e alla
bendamustina.
5) Qualsiasi malattia o co-morbidità attiva seria (a discrezione dello Sperimentatore)
6) Precedente storia di neoplasie diverse dal linfoma (ad eccezione di carcinoma basocellulare o
squamoso della cute o carcinoma in situ della cervice o della mammella) a meno che il soggetto non sia indenne da questa malattia da almeno 3 anni.
7) Pazienti con neuropatia periferica di grado = 2.
8) Segni o sintomi di leucoencefalopatia multifocale progressiva
9) Pazienti con una demenza o un alterato stato mentale o condizione medica che precluderebbe la reale comprensione e rilascio del consenso informato.
10) Donne in gravidanza o in allattamento o uomini e donne potenzialmente fertili che non sono disposti ad utilizzare un metodo adeguato di controllo delle nascite per tutta la durata dello studio o donne il cui test di gravidanza eseguito al giorno 1 del trattamento risulti positivo.
11) Malattie del SNC (meningea e / o coinvolgimento del cervello da linfoma) o coinvolgimento testicolare.
12) Storia di insufficienza epatica o renale clinicamente rilevante; disturbi significativi polmonari, gastrointestinali, endocrini, neurologici, reumatologici, ematologici, psichiatrici o metabolici.
13) Anamnesi positiva per una delle seguenti condizioni cardiovascolari:
infarto del miocardio entro 2 anni dall’arruolamento nello studio
- Insufficienza cardiaca di Classe III o IV in accordo con New York Heart Association(NYHA)
- Evidenza di patologie cardiovascolari non controllate, comprese le aritmie cardiache,
insufficienza cardiaca congestizia (CHF), angina pectoris, o prova elettrocardiografica di
ischemia acuta o di anomalie attive del sistema di conduzione cardiaca;
- Evidenza di una frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% (esame effettuato entro 6 mesi
dalla prima dose del farmaco sperimentale)
14) Pazienti con infezione virale, batterica o fungina attiva che richiede un trattamento con terapia
antibiotica entro 2 settimane precedenti alla prima dose di terapia
15) Positivita nota al virus dell’HIV
16) Epatite B nota HBsAg + o sospetta infezione da epatite C attiva.
17) Precedente trapianto allogenico di cellule staminali.
18) Pazienti con una demenza o un alterato stato mentale che precluderebbe la reale comprensione e rilascio d |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
overall objective response rate (ORR).
|
Tasso di risposta generale (ORR).
|
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| the complete remission (CR) rate; the progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) ; the type, incidence, severity, seriousness, of adverse events and laboratory abnormalities observed during treatment and the assessment of any potential relationship to the study drugs.; the duration of the response (DOR); |
| Tasso di remissioni complete (CR) ; Sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sopravvivenza (OS; Il tipo, l’incidenza, la gravità, la serietà degli eventi avversi e le anomalie laboratoristiche osservate durante il trattamento e la valutazione di qualsiasi potenziale relazione con i farmaci in studio; Durata della risposta (DOR) |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 6 months; 1 year; 54 months; 4 |
| 6 mesi; 1 anno; 54 mesi; 4 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Studio clinico a braccio singolo multicentrico in aperto di fase II |
| single-arm, open-label, multicenter, phase 2 clinical trial |
|
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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