| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced, Recurrent, or Persistent Endometrial Cancer |
| Cáncer de endometrio avanzado, recurrente o persistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Endometrial Cancer |
| Cáncer de endometrio |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10014735 |
| E.1.2 | Term | Endometrial cancer NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine if MLN0128 in combination with weekly paclitaxel improves progression-free survival (PFS) compared to weekly paclitaxel alone. |
Determinar si MLN0128 en combinación con paclitaxel semanal mejora la
supervivencia sin progresión (SSP) en comparación con paclitaxel semanal solo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To determine if single-agent MLN0128 improves PFS compared to weekly paclitaxel alone.
2) To determine if MLN0128 + MLN1117 improves PFS compared to weekly paclitaxel alone.
3) To assess the safety and tolerability of single-agent MLN0128, MLN0128 in
combination with paclitaxel, and MLN0128 + MLN1117.
4) To evaluate improvement in efficacy measures (endpoints other than PFS) of MLN0128 in combination with weekly paclitaxel, single-agent MLN0128, and MLN0128 +MLN1117 to weekly paclitaxel alone.
5) To collect plasma concentration-time data with sparse pharmacokinetic (PK) sampling to contribute to future population PK analysis. |
1) Determinar si MLN0128 en monoterapia mejora la SSP en comparación con paclitaxel semanal solo.
2) Determinar si MLN0128 + MLN1117 mejoran la SSP en comparación con paclitaxel semanal solo.
3) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de MLN0128 en monoterapia, MLN0128 en combinación con paclitaxel y MLN0128 + MLN1117.
4) Evaluar la mejora en los criterios de valoración de la eficacia (criterios de valoración distintos a la SSP) de MLN0128 en combinación con paclitaxel semanal, MLN0128 en monoterapia y MLN0128 + MLN1117 con respecto a paclitaxel semanal solo.
5) Recopilar datos de concentración plasmática frente al tiempo con muestreo
farmacocinético (FC) aislado que contribuya a futuros análisis FC poblacionales. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologic or cytologic diagnosis of endometrial carcinoma (including endometrioid, serous, mixed adenocarcinoma, clear-cell carcinoma, or carcinosarcoma)
2. Evidence that the endometrial cancer is advanced, recurrent, or persistent and has relapsed or is refractory to curative therapy or established treatments.
3. At least 1 prior platinum-based chemotherapeutic regimen, but not more than 2 prior chemotherapeutic regimens, for management of endometrial carcinoma. Prior treatment may include chemotherapy, chemotherapy/radiation therapy, and/or consolidation/maintenance therapy. Chemotherapy administered in conjunction with primary radiation as a radio-sensitized therapy will be considered a systemic chemotherapy regimen.
4. Measureable disease by RECIST 1.1, defined as at least 1 lesion that can be accurately measured in at least 1 dimension (longest diameter to be recorded). Each lesion must be ? 10 mm in long axis when measured by CT, MRI, or caliper measurement by clinical exam. Lymph nodes must be ? 15 mm in short axis when measured by CT or MRI.
5. Tumor accessible and patient consents to undergo fresh tumor biopsies.
6. Female patients 18 years or older.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2
8. Female patients who:
- Are postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, OR
- Are surgically sterile, OR
- If they are of childbearing potential, agree to practice 1 highly effective method of contraception, and 1 additional effective (barrier) method at the same time, from the time of signing the informed consent through 90 days (or longer, as mandated by local labeling [eg, USPI, SmPC, etc.]) after the last dose of study drug, OR
- Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods] and withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together.)
9. Clinical laboratory values as specified below within 4 weeks before the first dose of study drug:
- Bone marrow reserve consistent with absolute neutrophil count (ANC) ? 1500/uL; platelet count ? 100,000/uL; hemoglobin A1c (HbA1c) < 6.5%.
- Total bilirubin must be less than or equal to 1.5 x the upper limit of normal (ULN).
- Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) must be less than or equal to 2.5 the upper limit of the normal range. AST and ALT may be elevated up to 5 times the ULN if their elevation can be reasonably ascribed to the presence of metastatic disease in liver.
- Creatinine clearance ? 50 mL/min/1.73 m2 based either on Cockcroft-Gault estimate or based on a 12- or 24-hour urine collection.
- Fasting serum glucose < 130 mg/dL and fasting triglycerides ? 300 mg/dL.
10. Ability to swallow oral medications, willingness to perform mucositis prophylaxis, and suitable venous access for the study-required blood sampling.
11. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care. |
1. Diagnóstico histológico o citológico del carcinoma de endometrio (incluidos
carcinoma endometrioide, seroso, adenocarcinoma mixto, carcinoma de células claras o carcinosarcoma)
2. Evidencias de que el cáncer de endometrio está en estadio avanzado, es recurrente o persistente y está en recidiva o es resistente al tratamiento curativo o a tratamientos establecidos.
3. Al menos un régimen quimioterapéutico con platino previo, pero no más de 2 regímenes quimioterapéuticos previos, para el tratamiento del carcinoma de endometrio. El tratamiento previo puede incluir quimioterapia, quimioterapia/radioterapia y/o tratamiento de consolidación/mantenimiento. La quimioterapia administrada junto con radiación primaria como terapia radiosensibilizadora se considerará un régimen de quimioterapia sistémica.
4. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1, definida como al menos 1 lesión que puede medirse con precisión en al menos 1 dimensión (se registrará
el diámetro más largo). Cada lesión deberá ser ? 10 mm en su eje largo cuando se mida mediante TC, RM o se calibre en una exploración clínica. Los ganglios linfáticos deberán ser ? 15 mm en su eje corto cuando se midan mediante TC o RM.
5. Tumor accesible y consentimiento de la paciente para someterse a biopsias
tumorales frescas.
6. Pacientes de sexo femenino de 18 años de edad como mínimo.
7. Escala del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) del estado general de 0 a 2.
8. Pacientes de sexo femenino que:
- sean posmenopáusicas al menos desde 1 año antes de la visita de selección; O
- hayan sido esterilizadas quirúrgicamente; O
- si están en edad fértil, acepten utilizar un método anticonceptivo muy eficaz y un método eficaz adicional (de barrera) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 90 días (o más tiempo, según se estipula en la ficha técnica local [p. ej., USPI, RCP, etc.]) después de la última dosis del fármaco del estudio, O
- aceptar practicar abstinencia verdadera, si ello es compatible con el
estilo de vida preferido y habitual de la paciente. (No se consideran métodos anticonceptivos aceptables la abstinencia periódica [p. ej., métodos de calendario, de la ovulación, sintotérmicos o de posovulación] ni la marcha atrás,
solo espermicidas y la amenorrea por lactancia. Los preservativos femeninos y masculinos no deberán utilizarse conjuntamente).
9. Valores analíticos clínicos que se detallan a continuación en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio:
- La reserva medular ósea es coherente con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1500/ul; recuento de plaquetas ? 100 000/ul; hemoglobina A1c (HbA1c) <
6,5 %.
- La bilirrubina total debe ser menor o igual a 1,5 veces el límite superior de
la normalidad (LSN).
- Los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) deben ser menores o iguales a 2,5 veces el límite superior del rango normal.
Los niveles de AST y ALT pueden estar elevados hasta 5 veces el LSN si su elevación puede atribuirse razonablemente a la presencia de enfermedad metastásica en el hígado.
- Aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min/1,73 m2 en base a la fórmula de Cockcroft-Gault estimada o a una recogida de orina de 12 o 24 horas.
- Glucosa sérica en ayunas < 130 mg/dl y triglicéridos en ayunas ? 300
mg/dl.
10. Capacidad para ingerir la medicación por vía oral, disponibilidad para realizar una profilaxis para la mucositis y acceso venoso adecuado para la extracción de
muestras de sangre necesarias para el estudio.
11. Deberá proporcionar su consentimiento voluntario por escrito antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica habitual, con el conocimiento de que la paciente puede retirar dicho consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de su atención médica futura. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Positive serum pregnancy test during the screening period or a positive urine pregnancy test on Day 1 before first dose of study drug. Women who are lactating and breastfeeding are not eligible.
2. Previous treatment with any weekly taxane regimen.
3. History of severe hypersensitivity reactions to paclitaxel or any of its excipients.
4. Previous treatment with PI3K, AKT, dual PI3K/mTOR inhibitors, TORC1/2 inhibitorsor TORC1 inhibitors.
5. Treatment with strong inhibitors and/or inducers of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), CYP2C9, or CYP2C19 within 1 week preceding the first dose of study drug.
6. Initiation of treatment with hematopoietic growth factors, transfusions of blood and blood products, or systemic corticosteroids (either IV or oral steroids, excluding inhalers) within 1 week before administration of the first dose of study drug (patients already receiving erythropoietin on a chronic basis for ≥ 4 weeks are eligible).
7. Patients who are taking proton pump inhibitors (PPIs) within 7 days of the first dose of study drug or who require treatment with PPIs throughout the trial or those who are taking H2 receptor antagonists within 24 hours of the first dose of study drug.
8. A prothrombin time (PT) or activated partial thromboplastin time (aPTT) above the ULN or a history of a coagulopathy or bleeding disorder.
9. Known hepatitis B surface antigen-positive, or known or suspected active hepatitis C infection.
10. Sensory or motor neuropathy ≥ Grade 2.
11. Central nervous system (CNS) metastasis, endometrial leiomyosarcoma, or endometrial stromal sarcoma.
12. Manifestations of malabsorption due to prior gastrointestinal surgery, gastrointestinal disease, or for some other reason that may alter the absorption of MLN0128 or MLN1117. In addition, patients with enteric stomata are also excluded.
13. Other clinically significant co-morbidities, such as uncontrolled pulmonary disease, active CNS disease, active infection, or any other condition that could compromise participation of the patient in the study.
14. Known human immunodeficiency virus infection.
15. History of any of the following within the last 6 months before administration of the first dose of study drug:
- Ischemic myocardial event, including angina requiring therapy and artery revascularization procedures.
- Ischemic cerebrovascular event, including transient ischemic attack and arteryrevascularization procedures.
- Requirement for inotropic support (excluding digoxin) or serious (uncontrolled) cardiac arrhythmia (including atrial flutter/fibrillation, ventricular fibrillation, or ventricular tachycardia).
- Placement of a pacemaker for control of rhythm.
- New York Heart Association Class III or IV heart failure (see Section 14.3).
- Pulmonary embolism.
16. Significant active cardiovascular or pulmonary disease before administration of the first dose of study drug, including:
- Uncontrolled hypertension (ie, either systolic blood pressure >180 mm Hg; diastolic blood pressure > 95 mm Hg).
- Pulmonary hypertension.
- Uncontrolled asthma or oxygen saturation < 90% by arterial blood gas analysis or pulse oximetry on room air.
- Significant valvular disease; severe regurgitation or stenosis by imaging independent of symptom control with medical intervention; or history of valve replacement.
- Medically significant (symptomatic) bradycardia.
- History of arrhythmia requiring an implantable cardiac defibrillator.
- Baseline prolongation of the rate-corrected QT interval (QTc; eg, repeated demonstration of QTc interval > 480 ms, or history of congenital long QT syndrome or torsades de pointes).
17. Diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before administration of the first dose of study drug or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Patients with non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection.
18. Patients with endometrioid histology and histologically confirmed expression of estrogen receptors (ER) and/or progesterone receptors (PgR) who have not received prior endocrine therapy and for whom endocrine therapy is currently indicated. |
1. Resultado positivo en una prueba de embarazo en suero durante el período de selección o en una prueba de embarazo en orina el Día 1 antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las mujeres que estén en período de lactancia no serán aptas.
2. Tratamiento previo con cualquier pauta de taxano semanal
3. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a paclitaxel o a alguno de sus excipientes.
4. Tratamiento previo con PI3K, AKT, inhibidores dobles de PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o inhibidores de TORC1.
5. Tratamiento con potentes inhibidores y/o inductores de las enzimas del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), CYP2C9 o CYP2C19 en la semana previa a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Inicio del tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos, transfusiones de sangre y hemoderivados o corticoesteroides sistémicos (esteroides por vía i.v. u orales, excluidos los inhaladores) en la semana previa a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio (son aptas las pacientes que ya estuvieran recibiendo eritropoyetina de forma crónica durante ? 4 semanas).
7. Pacientes que estén tomando inhibidores de la bomba de protones (IBP) durante los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o que requieran tratamiento con IBP durante el ensayo clínico y aquellas que estén tomando antagonistas del receptor H2 durante las 24 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Un tiempo de protrombina (TP) o tiempo de tromboplastina parcial activada
(TTPa) por encima del LSN o antecedentes de coagulopatía o trastorno
hemorrágico.
9. Resultado positivo conocido del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o infección conocida o sospechada de hepatitis C activa.
10. Neuropatía sensorial o motora ≥ grado 2.
11. Metástasis del sistema nervioso central (SNC), leiomiosarcoma
de endometrio o sarcoma estromal de endometrio.
12. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal previa,
enfermedad gastrointestinal o por algún otro motivo que puede alterar la
absorción de MLN0128 o MLN1117. Además, también se excluye a las pacientes
con estomas entéricos.
13. Otras comorbilidades clínicamente significativas, como enfermedad
pulmonar no controlada, enfermedad del SNC activa, infección activa o cualquier otra afección que pueda comprometer la participación de la paciente en el estudio.
14. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana.
15. Antecedentes de cualquiera de los siguientes casos en los últimos 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio:
- Acontecimiento miocárdico isquémico, incluidos angina que requiera tratamiento y procedimientos de revascularización arterial.
- Acontecimiento cerebrovascular isquémico, incluidos accidente isquémico transitorio y procedimientos de revascularización arterial.
- Necesidad de soporte inotrópico (excluida la digoxina) o arritmia cardíaca (no controlada) grave (incluidos aleteo/fibrilación auricular, fibrilación ventricular o taquicardia ventricular).
- Colocación de un marcapasos para el control del ritmo cardíaco.
- Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (ver la sección 14.3).
- Embolia pulmonar.
16. - Enfermedad cardiovascular o neumopatía activa significativa antes de la
administración de la primera dosis del fármaco del estudio, lo que incluye:
- Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica > 180 mmHg o
presión arterial diastólica > 95 mmHg).
- Hipertensión pulmonar.
- Asma no controlado o saturación de oxígeno < 90 % según gasometría
arterial o pulsioximetría en aire ambiente.
- Enfermedad valvular significativa, reflujo valvular o estenosis severa mediante
estudio por imagen independiente del control de los síntomas con intervención médica o antecedentes de sustitución valvular.
- Bradicardia (sintomática) médicamente significativa.
- Antecedentes de arritmia que haya requerido un desfibrilador cardíaco implantable.
- Prolongación basal del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc, p. ej., demostración repetida del intervalo QTc > 480 ms, o antecedentes de
síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes).
17. Diagnosticada o tratada de otra neoplasia maligna en los 2 años previos
a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o previamente diagnosticada de otra neoplasia maligna y con cualquier evidencia de enfermedad residual. No se excluye a las pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo si se han sometido a resección completa.
18. Pacientes con histología endometrioide y expresión confirmada histológicamente de los receptores de estrógenos (RE) o los receptores de progesterona (RPg) que no han recibido un tratamiento endocrino previo y para los que actualmente está indicado el tratamiento endocrino. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| progression-free survival (PFS) |
| Supervivencia sin progresión (SSP) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The total accrual duration will be approximately 24 months, assuming 10% of the patients are enrolled within the first 6 months and 45% of the patients are enrolled within the first 12 months. The final analysis for the primary comparison of PFS between the paclitaxel treatment arm and the paclitaxel + MLN0128 8 mg QD x 3 treatment arm will occur approximately 6 months after the last patient is randomized. |
La duración acumulada total será de aproximadamente 24 meses, asumiendo que
el 10 % de las pacientes se incluyen durante los primeros 6 meses y el 45 % de
las pacientes se incluyen durante los primeros 12 meses. El análisis final
para la primera comparación de la SSP entre el grupo de tratamiento con paclitaxel y el grupo de tratamiento con paclitaxel + MLN0128 8 mg 1 v/día x 3 se realizará aproximadamente 6 meses después que se asigne aleatoriamente al último paciente. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The number and percentage of patients with TEAEs.
Overall survival (OS).
Time to progression (TTP).
Overall response rate (ORR) (complete response [CR] + partial response [PR]).
Clinical benefit rate (CBR) (CR + PR + stable disease [SD], SD of any duration).
CBR at 16 weeks (CBR-16 is defined as the proportion of patients who achieve CR or partial response of any duration or have SD with a duration of at least 16 weeks). |
Número y porcentaje de pacientes con AAST
Supervivencia general (SG).
Tiempo hasta la progresión (TTP).
Tasa de respuesta global (TRG) (respuesta completa [RC] + respuesta parcial
[RP]).
Tasa de beneficio clínico (TBC) (RC + RP + enfermedad estable [EE], EE de cualquier duración).
TBC a las 16 semanas (la TBC-16 se define como la proporción de pacientes que
alcanzan RC o respuesta parcial de cualquier duración y que presenten EE con una
duración de al menos 16 semanas). |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Overall survival is defined as the time from the date of randomization to the date of death. Overall survival will be analyzed using similar methods as the primary endpoint of PFS. Overall response rate is defined as the proportion of patients who achieve a best response of CR or PR. CBR is defined as the proportion of patients who achieve a best response of CR, PR, or SD. TTP is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of progression. TTP will be analyzed using similar methods as the primary endpoint of PFS. Duration of SD is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression for patients who achieved SD as the best overall response. |
| Supervivencia gen. es el tiempo transc. desde fecha aleatorizacion hasta fecha de muerte.La supervivencia general se analizará con métodos similares a los utilizados para la SSP como criterio de valoración principal.Tasa de resp. Glob. es la proporción de pacientes que logran 1 RC o RP como mejor respuesta.TBC es la proporción de pacientes que logran 1 RC, RP o EE como mejor respuesta.TTP es tiempo transcurrido desde fecha de aleatorizacion hasta 1 documentación de progresión.TTP se analizará usando métodos similares a los de la SSP como criterio de valoración principal.Duración de la EE es tiempo transcurrido desde fecha de aleatorizacion hasta fecha primera progresión de enfermedad documentada para aquellas pacientes que hayan alcanzado una EE como mejor respuesta general. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 7 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 41 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Norway |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último sujeto |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 33 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 48 |
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