E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Advanced, Recurrent, or Persistent Endometrial Cancer |
Carcinoma dell’endometrio in fase avanzata, ricorrente o persistente |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Endometrial Cancer |
Carcinoma dell’endometrio |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10014735 |
E.1.2 | Term | Endometrial cancer NOS |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To determine if MLN0128 in combination with weekly paclitaxel improves progression-free survival (PFS) compared to weekly paclitaxel alone. |
Determinare se MLN0128 in combinazione con paclitaxel in somministrazione settimanale aumenta la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS) rispetto al solo paclitaxel in somministrazione settimanale. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) To determine if single-agent MLN0128 improves PFS compared to weekly paclitaxel alone. 2) To determine if MLN0128 + MLN1117 improves PFS compared to weekly paclitaxel alone. 3) To assess the safety and tolerability of single-agent MLN0128, MLN0128 in combination with paclitaxel, and MLN0128 + MLN1117. 4) To evaluate improvement in efficacy measures (endpoints other than PFS) of MLN0128 in combination with weekly paclitaxel, single-agent MLN0128, and MLN0128 +MLN1117 to weekly paclitaxel alone. 5) To collect plasma concentration-time data with sparse pharmacokinetic (PK) sampling to contribute to future population PK analysis. |
1) Determinare se MLN0128 come singolo agente migliora la PFS rispetto al solo paclitaxel in somministrazione settimanale. 2) Determinare se MLN0128 + MLN1117 migliorano la PFS rispetto al solo paclitaxel in somministrazione settimanale. 3) Valutare la sicurezza e la tollerabilità di MLN0128 come agente singolo, MLN0128 in combinazione con paclitaxel, e MLN0128 + MLN1117. 4) Valutare il miglioramento delle misure di efficacia (endpoint diversi dalla PFS) di MLN0128 in combinazione con paclitaxel in somministrazione settimanale, MLN0128 come agente singolo e MLN0128 + MLN1117 rispetto al solo paclitaxel in somministrazione settimanale. 5) Raccogliere dati sulla concentrazione plasmatica nel tempo con campionamento sparso per l’analisi farmacocinetica (Pharmacokinetics, PK) per contribuire all’analisi PK della popolazione futura.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histologic or cytologic diagnosis of endometrial carcinoma (including endometrioid, serous, mixed adenocarcinoma, clear-cell carcinoma, or carcinosarcoma) 2. Evidence that the endometrial cancer is advanced, recurrent, or persistent and has relapsed or is refractory to curative therapy or established treatments. 3. At least 1 prior platinum-based chemotherapeutic regimen, but not more than 2 prior chemotherapeutic regimens, for management of endometrial carcinoma. Prior treatment may include chemotherapy, chemotherapy/radiation therapy, and/or consolidation/maintenance therapy. Chemotherapy administered in conjunction with primary radiation as a radio-sensitized therapy will be considered a systemic chemotherapy regimen. 4. Measureable disease by RECIST 1.1, defined as at least 1 lesion that can be accurately measured in at least 1 dimension (longest diameter to be recorded). Each lesion must be >= 10 mm in long axis when measured by CT, MRI, or caliper measurement by clinical exam. Lymph nodes must be >= 15 mm in short axis when measured by CT or MRI. 5. Tumor accessible and patient consents to undergo fresh tumor biopsies. 6. Female patients 18 years or older. 7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2 8. Female patients who: - Are postmenopausal for at least 1 year before the screening visit, OR - Are surgically sterile, OR - If they are of childbearing potential, agree to practice 1 highly effective method of contraception, and 1 additional effective (barrier) method at the same time, from the time of signing the informed consent through 90 days (or longer, as mandated by local labeling [eg, USPI, SmPC, etc.]) after the last dose of study drug, OR - Agree to practice true abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. (Periodic abstinence [eg, calendar, ovulation, symptothermal, postovulation methods] and withdrawal, spermicides only, and lactational amenorrhea are not acceptable methods of contraception. Female and male condoms should not be used together.) 9. Clinical laboratory values as specified below within 4 weeks before the first dose of study drug: - Bone marrow reserve consistent with absolute neutrophil count (ANC) >= 1500/uL; platelet count >= 100,000/uL; hemoglobin A1c (HbA1c) < 6.5%. - Total bilirubin must be less than or equal to 1.5 x the upper limit of normal (ULN). - Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) must be less than or equal to 2.5 the upper limit of the normal range. AST and ALT may be elevated up to 5 times the ULN if their elevation can be reasonably ascribed to the presence of metastatic disease in liver. - Creatinine clearance >= 50 mL/min/1.73 m2 based either on Cockcroft- Gault estimate or based on a 12- or 24-hour urine collection. - Fasting serum glucose < 130 mg/dL and fasting triglycerides <= 300 mg/dL. 10. Ability to swallow oral medications, willingness to perform mucositis prophylaxis, and suitable venous access for the study-required blood sampling. 11. Voluntary written consent must be given before performance of any study-related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn by the patient at any time without prejudice to future medical care. |
1. Diagnosi istologica o citologica di carcinoma dell’endometrio (compresi l’adenocarcinoma endometrioide, sieroso e misto, il carcinoma a cellule chiare o il carcinosarcoma). 2. Evidenza di carcinoma dell’endometrio in fase avanzata, ricorrente o persistente, che è recidivato oppure è refrattario alla terapia curativa o ai trattamenti noti. 3. Almeno 1 regime chemioterapico precedente a base di platino, ma non più di 2 regimi chemioterapici precedenti, per la gestione del carcinoma dell’endometrio. Il trattamento precedente può includere chemioterapia, chemioterapia/radioterapia e/o terapia di consolidamento/mantenimento. La chemioterapia somministrata in associazione a radioterapia primaria come terapia radiosensibilizzante sarà considerata come regime chemioterapico sistemico. 4. Malattia misurabile in base ai Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1, definita come presenza di almeno 1 lesione che possa essere accuratamente misurata in almeno 1 dimensione (deve essere registrato il diametro più lungo). Ogni lesione deve essere >=10 mm nell’asse lungo, quando misurata con TAC o RM oppure mediante esame clinico con regolo. I linfonodi devono essere >=15 mm nell’asse corto quando misurati mediante TAC o RM. 5. Tumore accessibile e consenso della paziente a sottoporsi a biopsie di tessuto tumorale fresco. 6. Pazienti di sesso femminile, di età uguale o superiore a 18 anni. 7. Stato prestazionale secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) di 0-2. 8. Pazienti di sesso femminile che: - sono in post-menopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE - sono chirurgicamente sterili, OPPURE - se fertili, accettano di utilizzare 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo efficace aggiuntivo (barriera) allo stesso tempo, dal momento della firma del consenso informato fino a 90 giorni (o più a lungo, come da etichettatura locale, ad es. Informazioni prescrittive per gli Stati Uniti [USPI], RCP, ecc.) dopo l’ultima dose del farmaco dello studio, OPPURE - accettano di praticare l’astinenza totale, qualora tale scelta sia conforme allo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L’astinenza periodica [ad es., metodi del calendario, dell’ovulazione, sintotermico, postovulatorio] e il coito interrotto, gli spermicidi da soli e l’amenorrea lattazionale non sono considerati metodi contraccettivi accettabili. I preservativi femminili e maschili non devono essere utilizzati in concomitanza). 9. Valori clinici di laboratorio come indicato sotto nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco dello studio: - Riserva midollare compatibile con conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1500/ul; conta piastrinica >=100.000/ul; emoglobina A1c (HbA1c) <6,5%. - Bilirubina totale uguale o inferiore a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). - Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) uguale o inferiore a 2,5 volte il limite superiore dell’intervallo normale. AST e ALT possono presentare un aumento fino a 5 volte l’ULN se il loro aumento può essere ragionevolmente ricondotto alla presenza di malattia metastatica al fegato. - Clearance della creatinina >=50 ml/min/1,73 m2 in base alla stima di Cockroft-Gault o alla raccolta delle urine delle 12 o delle 24 ore. - Glucosio sierico a digiuno <130 mg/dl e trigliceridi a digiuno <=300 mg/dl. 10. Capacità di deglutire farmaci orali, disponibilità a effettuare la profilassi della mucosite e accesso venoso adeguato per i prelievi di sangue richiesti dallo studio. 11. Consenso scritto fornito volontariamente prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non rientri nella terapia standard, con l’intesa che detto consenso può essere revocato dalla paziente in qualsiasi momento senza pregiudizio per le cure mediche future. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Positive serum pregnancy test during the screening period or a positive urine pregnancy test on Day 1 before first dose of study drug.Women who are lactating and breastfeeding are not eligible.2. Previous treatment with any weekly taxane regimen.3. History of severe hypersensitivity reactions to paclitaxel or of its excipients.4. Previous treatment with PI3K, AKT, dual PI3K/mTOR inhibitors,TORC1/2 inhibitors or TORC1 inhibitors.5. Initiation of treatment with hematopoietic growth factors, transfusions of blood and blood products, or systemic corticosteroids within 1 week before administration of the first dose of study drug ).6. Patients who are taking proton pump inhibitors (PPIs) within 7 days of the first dose of study drug or who require treatment with PPIs throughout the trial or those who are taking H2 receptor antagonists within 24 hours of the first dose of study drug.7. A prothrombin time (PT) or activated partial thromboplastin time (aPTT) above the ULN or a history of a coagulopathy or bleeding disorder.8. Known hepatitis B surface antigen-positive, or known or suspected active hepatitis C infection.9. Sensory or motor neuropathy >= Grade 2.10. Central nervous system (CNS) metastasis, endometrial leiomyosarcoma, or endometrial stromal sarcoma.11. Manifestations of malabsorption due to prior gastrointestinal surgery, gastrointestinal disease, or for some other reason that may alter the absorption of MLN0128 or MLN1117. Patients with enteric stomata are also excluded.12. Other clinically significant co-morbidities, such as uncontrolled pulmonary disease, active CNS disease, active infection, or any other condition that could compromise participation of the patient in the study.13. Known human immunodeficiency virus infection.14. History of any of the following within the last 6 months before administration of the first dose of study drug:- Ischemic myocardial event, including angina requiring therapy and artery revascularization procedures.- Ischemic cerebrovascular event, including transient ischemic attack and arteryrevascularization procedures.- Requirement for inotropic support (excluding digoxin) or serious (uncontrolled) cardiac arrhythmia (including atrial flutter/fibrillation, ventricular fibrillation, or ventricular tachycardia).- Placement of a pacemaker for rhythm control.- NY Heart Association Class III or IV heart failure (see Section 14.3).- Pulmonary embolism.15. Significant active cardiovascular or pulmonary disease before administration of the first dose of study drug, including:- Uncontrolled hypertension.- Pulmonary hypertension.- Uncontrolled asthma or oxygen saturation < 90% by arterial blood gas analysis or pulse oximetry on room air.- Significant valvular disease; severe regurgitation or stenosis by imaging independent of symptom control with medical intervention; or history of valve replacement.- Medically significant (symptomatic) bradycardia.- History of arrhythmia requiring an implantable cardiac defibrillator.- Baseline prolongation of the rate-corrected QT interval (QTc; eg, repeated demonstration of QTc interval > 480 ms, or history of congenital long QT syndrome or torsades de pointes).16. Diagnosed or treated for another malignancy within 2 years before administration of the first dose of study drug or previously diagnosed with another malignancy and have any evidence of residual disease. Patients with non-melanoma skin cancer or carcinoma in situ of any type are not excluded if they have undergone complete resection.17. Patients with endometrioid histology and histologically confirmed expression of estrogen receptors (ER) and/or progesterone receptors (PgR) who have not received prior endocrine therapy and for whom endocrine therapy is currently indicated. |
1.Test di gravid su siero positivo nel periodo di screen oppure un test di gravid sulle urine positivo il G 1 preced la 1° dose del farmaco dello studio.Le pt che allattano al seno non sono idonee. 2.Preced trattam con qualsiasi regime settima a base di taxani.3.Anamnesi di reaz di grave ipersensibilità a paclitaxel o a uno dei suoi eccipienti. 4.Precedente trattam con inibitori di PI3K, AKT, doppi inibitori PI3K/mTOR, inibitori TORC1/2 o inibitori TORC1.5.Avvio di un trattam con fattori di crescita ematopoietici, trasfusioni di sang ed emoderivati o corticosteroidi sistemici entro 1 settim prima della somministraz della 1°dose del farmaco dello studio.6.Assunz di PPI nei 7 gg precedenti la 1°dose del farmaco dello studio o necessità di trattam con PPI durante sperimentaz o assunz di antagonisti dei recettori H2 nelle 24 ore preced la 1° dose del farmaco dello studio.7.PT o aPTT al di sopra dell’ULN o anamnesi di coagulopatia o disturbo emorragico.8.Positività nota per l’antigene di superficie del virus dell’epat B oppure infez nota o sospetta da epat C in fase attiva.9.Neuropatia sensitiva o motoria di grado >=2. 10.Metastasi SNC, leiomiosarcoma dell’endometrio o sarcoma stromale dell’endometrio.11.Manifestaz di malassorbimento per pregresso intervento chirurg gastrointestinale o a patologia gastrointestinale o per altra causa che altera l’assorbim di MLN0128 o MLN1117. Sono escluse anche le pt portatrici di stomie intestinali12.Altre comorbilità clinicam significative, quali malattia polmonare non controllata, malattia del SNC in fase attiva, infez in fase attiva o qualsiasi altra condiz che ompromettela partecipaz della pt allo studio.13.Infez nota da virus dell’immunodef umana.14.Anamnesi di qualsiasi dei seguenti negli ultimi 6 mesi prima della somministraz della 1°dose del farmaco dello studio:- Evento ischemico miocardico, tra cui angina che necessiti di terapia e proced di rivascolarizzazione arteriosa.- Evento ischemico cerebrovascolare, tra cui TIA e proced di rivascolarizzazione arteriosa. - Necessità di supporto con farmaci inotropi (esclusa la digossina) o aritmia cardiaca seria (non controllata) (tra cui flutter/fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare).- Posizionamento di un pacemaker per il controllo del ritmo.- Insuffic cardiaca di classe III o IV secondo la NY Heart Association (vedi Sez 14.3).- Embolia polmonare.15.Malat cardiovascolare o polmon significativa,attiva, prima della somministraz della prima dose del farmaco dello studio, tra cui:- Ipertensione non controllata .- Ipertensione polmonare.- Asma non controllato o saturazione di ossigeno <90% in base all’emogasanalisi arteriosa o alla pulsossimetria in aria ambiente.- Valvulopatia significativa; grave rigurgito o stenosi in base agli es di diagnostica per immagini, indipendentemente dal controllo dei sintomi con intervento di tipo medico; oppure anamnesi di sostituzione valvolare.- Bradicardia clinicamente significat (sintomatica).- Anamnesi di aritmia che richieda un defibrillatore cardiaco impiantabile. Presenza al basale di prolungam dell’intervallo QT corretto per la frequenza (QTc; ad es., dimostraz ripetuta di intervallo QTc >480 ms, o anamnesi di sindr congenita del QT lungo o di torsione di punta).16.Diagnosi o trattam di un’altra neoplasia maligna nei 2 anni preced la somministraz della 1° dose del farmaco dello studio, oppure diagnosi preced di altra neoplasia maligna con qualunque evidenza di malattia residua. Le pt affette da tumore cutaneo non melanoma o da carcinoma in situ di qualsiasi tipo non sono escluse se prec. sottoposte a resez completa17.Pt con istologia endometrioide ed espress istologicamente confermata degli ER e/o PgR che non hanno ricevuto una preced terap endocrina e per le quali la terap endocrina è attualmente indicata. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
progression-free survival (PFS) |
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The total accrual duration will be approximately 24 months, assuming 10% of the patients are enrolled within the first 6 months and 45% of the patients are enrolled within the first 12 months. The final analysis for the primary comparison of PFS between the paclitaxel treatment arm and the paclitaxel + MLN0128 8 mg QD x 3 treatment arm will occur approximately 6 months after the last patient is randomized. |
La durata totale del reclutamento sarà di circa 24 mesi, presupponendo che il 10% delle pazienti venga arruolato entro i primi 6 mesi e il 45% delle pazienti entro i primi 12 mesi. L’analisi finale per il confronto primario della PFS tra il braccio di trattamento con paclitaxel e il braccio di trattamento con paclitaxel + MLN0128 8 mg una volta al giorno (QD) per 3 avverrà all’incirca 6 mesi dopo la randomizzazione dell’ultima paziente. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The number and percentage of patients with TEAEs. Overall survival (OS). Time to progression (TTP). Overall response rate (ORR) (complete response [CR] + partial response [PR]). Clinical benefit rate (CBR) (CR + PR + stable disease [SD], SD of any duration). CBR at 16 weeks (CBR-16 is defined as the proportion of patients who achieve CR or partial response of any duration or have SD with a duration of at least 16 weeks). |
Numero e percentuale di pazienti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE). Sopravvivenza complessiva (OS). Tempo alla progressione (TTP). Tasso di risposta complessiva (ORR) (risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]). Tasso di beneficio clinico (CBR) (CR + PR + malattia stabile [SD], SD di qualsiasi durata). CBR a 16 settimane (il CBR-16 è definito come la proporzione di pazienti che ottengono una CR o una risposta parziale di qualsiasi durata o presentano una SD di durata pari almeno a 16 settimane). |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Overall survival is defined as the time from the date of randomization to the date of death. Overall survival will be analyzed using similar methods as the primary endpoint of PFS. Overall response rate is defined as the proportion of patients who achieve a best response of CR or PR. CBR is defined as the proportion of patients who achieve a best response of CR, PR, or SD. TTP is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of progression. TTP will be analyzed using similar methods as the primary endpoint of PFS. Duration of SD is defined as the time from the date of randomization to the date of first documentation of disease progression for patients who achieved SD as the best overall response. |
Sopravvivenza complessiva (SC) è l’intervallo di tempo dalla data della random alla data del decesso. La SC è analizzata con metodi simili a quelli usati per l’endpoint prim. della PFS. Il tasso di risposta complessiva è la proporzione di pt con una miglior risposta di CR o PR. Il tasso di beneficio clinico è la proporzione di pt con una miglior risposta di CR, PR o SD. Il tempo alla progressione è l’intervallo di tempo dalla data della randomizz alla data della 1° documentazione di progressione. Il tempo alla progressione è analizzato con metodi simili a quelli usati per l’endpoint prim. della PFS. La durata della SD è l’intervallo di tempo dalla data della random alla data della 1° documentazione di progressione della malattia per le pt con una miglior risposta complessiva di SD. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 4 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 44 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Canada |
United States |
Austria |
Belgium |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Norway |
Spain |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 0 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 32 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 36 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |