| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| The trial concerns patients suffering from advanced or metastatic Transitional Cell Carcinoma of the Urothelium (TCCU) who are unfit for Cisplatin-containing first-line treatment due to reduced renal function (GFR 30-60 mL/min) |
| Este ensayo concierne a pacientes que sufren de carcinoma de células transicionales del urotelio (CCTU) avanzado o metastásico que no son aptos para tratamiento de primera línea que contenga cisplatino debido a una función renal disminuida (TFG 30-60 ml / min) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| patients suffering from Bladder cancer with reduced renal function |
| pacientes que sufren de cáncer de vejiga con una función renal disminuida |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046722 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To compare the median Progression Free Survival without related Severe Acute Toxicity* between arms (called SAT-PFS).
*[enlarged definition of the Severe Acute Toxicity (SAT) from the EORTC study 30986 adding vinflunine specific risks: neutropenia G4 > 7 days, neutropenic fever G3/4, neutropenic systemic sepsis G3/G4 (neutropenia G3/4), G3/G4 thrombocytopenia with bleeding, G3/4 renal toxicity, G3/4 mucositis, constipation G4 requiring surgery, and death]. |
Comparar la mediana de la supervivencia libre de progresión sin toxicidad aguda grave relacionada* entre las ramas (denominada SLP-TAG).
*[definición ampliada de toxicidad aguda grave (TAG) a partir del estudio EORTC 30986 en la que se incluyen los riesgos específicos de vinflunina: neutropenia de grado 4 > 7 días, neutropenia febril de grado 3/4, sepsis neutropénica sistémica de grado 3/4 (neutropenia de grado 3/4), trombocitopenia con hemorragia de grado 3/4, toxicidad renal de grado 3/4, mucositis de grado 3/4, estreñimiento de grado 4 que requiere cirujía y muerte]. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the Disease Control Rate (DCR) and the Objective Response Rate (ORR),
- To estimate the Duration of Response of Disease Control and of Stable Disease,
- To estimate the Progression-Free Survival (PFS), Time To Treatment Failure (TTF),
- To estimate the Overall Survival (OS).
- To assess the Tolerance.
- To assess the Quality of Life. |
- Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE) y la tasa de respuesta objetiva (TRO).
- Calcular la duración de la respuesta, del control de la enfermedad y de la enfermedad estable.
- Calcular la supervivencia libre de progresión (SLP) y el tiempo trascurrido hasta el fracaso del tratamiento (TFT).
- Calcular la supervivencia global (SG).
- Evaluar la tolerabilidad.
- Evaluar la calidad de vida. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically confirmed diagnosis of locally advanced or metastatic predominantly transitional cell carcinoma of the urothelium (TCC) [urinary bladder, kidney, renal pelvis, or ureter],
- Man or woman aged > or equal to 18 years and < 80 years,
- Signed written informed consent before completing any study-related procedure,
- Ineligibility for cisplatin-based therapy because of renal impaired function (calculated creatinine clearance by Cockroft-Gault formula < 60 mL/min),
- Presence of a «measurable» disease which has not been previously irradiated with at least one uni-dimensional lesion according to RECIST guideline (version 1.1),
- ECOG performance status of 0 or 1 and estimated life expectancy more than 12 weeks
- Patient without prior systemic anticancer therapy for TCC unless cytotoxic agents have been administered in the peri-operative setting (neoadjuvant or adjuvant chemotherapy) and if documented relapse is > or equal to 6 months after the last dose of chemotherapy,
- Adequate bone marrow and hepatic functions as evidenced by:
o Absolute Neutrophil Count > or equal to 2.0 x 10(9)/L, Platelet count > or equal to 100 x 10(9)/L, Haemoglobin > or equal to 10.0 g/dL
o Serum total bilirubin < o equal to 1.5 x upper limit of normal (ULN), Transaminases < or equal to 2.5x ULN [< or equal to 5 x ULN only in case of liver metastasis]
- Absence of psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; these conditions should be assessed with the patient before randomization in the trial,
- Women of childbearing potential must be using a medically accepted method of contraception to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, throughout the study period and for up to 6 months after the last dose of study treatment; women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to the start of study treatment,
- Fertile men must be using an effective method of birth control during the study and up to 6 months after the last dose of study treatment if their partners are women of childbearing potential,
- Patient access to social insurance if applicable in the local regulation. |
- Diagnóstico histológico confirmado de carcinoma de células transicionales del urotelio (CCT) predominantemente, localmente avanzado o metastásico (vejiga urinaria, riñón, pelvis renal o uréter).
- Varones o mujeres > o igual a 18 años y < 80 años.
- Consentimiento informado por escrito firmado antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
- No elegibilidad para recibir tratamiento basado en cisplatino debido a una función renal deteriorada (aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault < 60 ml/min).
- Presencia de enfermedad «medible» que no haya sido previamente irradiada, con al menos una lesión unidimensional conforme a los criterios RECIST (versión 1.1).
- Estado funcional del ECOG de 0 o 1 y esperanza de vida estimada superior a 12 semanas.
- Paciente sin tratamiento antineoplásico sistémico previo para CCT a menos que los agentes citotóxicos se hayan administrado en el contexto perioperatorio (quimioterapia neoadyuvante o adyuvante) y si la recidiva documentada se produce > o igual a 6 meses después de la última dosis de quimioterapia.
- Función de médula ósea y hepática adecuadas, demostradas por:
o Recuento absoluto de neutrófilos > o igual a 2,0 × 10(9)/l, cifra de plaquetas > o igual a 100 × 10(9)/l, hemoglobina > o igual a 10,0 g/dl
o Bilirrubina total sérica < o igual a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), transaminasas < o igual a 2,5 veces el LSN (< o igual a 5 veces el LSN solo en caso de metástasis hepática).
- Ausencia de circunstancias psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que pueda potencialmente impedir el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas circunstancias deben evaluarse con el paciente antes de la aleatorización en el estudio.
- Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo aceptado médicamente para evitar el embarazo durante los dos meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, durante todo el periodo del estudio y hasta que hayan transcurrido seis meses de la última dosis del tratamiento del estudio; las mujeres en edad fértil tienen que obtener un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina realizada en las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio.
- Los varones fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta transcurridos al menos 6 meses desde la última dosis del tratamiento del estudio si sus parejas son mujeres en edad fértil.
- Acceso del paciente a la seguridad social si procede en la normativa local. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
- ECOG performance status > or equal to 2,
- Calculated creatinine clearance < 30 mL/min (Cockcroft-Gault formula),
- Known brain metastasis or leptomeningeal involvement (computed tomography scans not required to rule this out unless there is clinical suspicion of central nervous system disease),
- Peripheral neuropathy Grade > or equal to 2 by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria [NCI CTC],
- Prior radiation to > or equal to 30% of the bone marrow or completed < 30 days ago or without full recovery of toxicities,
- Other serious concomitant/uncontrolled medical condition including:
o Infection requiring systemic anti-infective therapy within 2 weeks before
randomization or suspected sepsis
o Any medical condition that might not be controlled such as unstable angina,
myocardial infarction within the previous 6 months, unstable congestive heart
failure (NYHA Stage III-IV) or uncontrolled diabetes,
- Electrocardiogram (ECG) with significant modifications suggesting a high risk of
occurrence of an acute clinical event (such as signs of angina pectoris, high risk
arrhythmia, QT/QTc prolongation),
- Prior systemic immunotherapy for advanced or metastatic urothelium carcinoma,
- Prior systemic neoadjuvant/adjuvant chemotherapy that was completed < 6 months before documented progression,
- Patient who had received any investigational drug within 30 days before randomisation
- History of another malignancy except adequately treated basal carcinoma of the skin, insitu cervix carcinoma, localised prostate cancer with limited risk of recurrence (pT < or equal to 2b, Gleason score < or equal to 7) that did not lead to any other treatment apart from prostatectomy, or any other tumor with a disease free interval > or equal to 5 years,
- Patients who require treatment with ketoconazole, itraconazole, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicine (any potent CYP3A4 inhibitor or inducer), phenytoine ormedicinal products known to prolong QT/QTc interval,
- Known hypersensitivity to the study drugs or to drugs with similar chemical structures,
- Any previous organ allograft or any chronic system disease requiring concurrent immune therapy,
- Woman if pregnant or lactating or with positive pregnancy test at inclusion; woman of
child-bearing potential who did not use or is unwilling or unable to use an acceptable method to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, for the entire study period and for up to 6 months after the last dose of study treatment,
- Sexually active fertile man not using effective birth control during the study and up to 6 months after the last dose of study treatment if his partner is a woman of childbearing
potential. |
- Estado funcional del ECOG > o igual a 2.
- Aclaramiento de creatinina calculado < 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
- Metástasis cerebral o afectación leptomeníngea conocida (no es necesaria la realización de una tomografía axial computarizada para descartarla, a menos que exista sospecha clínica de enfermedad en el sistema nervioso central).
- Neuropatía periférica de grado > o igual a 2 según los Criterios comunes de toxicidad del National Cancer Institute (CTC del NCI).
- Radioterapia previa de > o igual a 30 % de la médula ósea o finalizada hace < 30 días, o ausencia de recuperación completa de las toxicidades.
- Otras condiciones médicas graves concomitantes/no controladas, tales como:
o Infección que requiera tratamiento antiinfeccioso sistémico en las 2 semanas anteriores a la aleatorización o sospecha de sepsis.
o Cualquier afección médica que pueda no estar controlada, como angina inestable, infarto de miocardio en los 6 meses previos, insuficiencia cardíaca congestiva inestable (clase III - IV de la NYHA) o diabetes no controlada.
- Electrocardiograma (ECG) con modificaciones significativas que indican un riesgo elevado de aparición de un acontecimiento clínico agudo (como signos de angina de pecho, riesgo elevado de arritmia, prolongación del intervalo QT/QTc).
- Inmunoterapia sistémica previa para el carcinoma urotelial avanzado o metastásico.
- Quimioterapia neoadyuvante/adyuvante sistémica previa que haya finalizado < 6 meses antes de la documentación de la progresión.
- Pacientes que han recibido un fármaco en investigación en los 30 días previos a la aleatorización.
- Antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto carcinoma cutáneo basal tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer prostático localizado con riesgo escaso de recidiva (pT < o igual a 2b, puntuación de Gleason < o igual a 7) que no ha requerido tratamiento adicional aparte de prostatectomía, o cualquier otro tumor con un intervalo libre de enfermedad > o igual a 5 años.
- Pacientes que necesiten tratamiento con ketoconazol, itraconazol, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicina (cualquier inhibidor o inductor potente del CYP3A4), fenitoína o medicamentos que se sepa que prolongan el intervalo QT/QTc.
- Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio o a fármacos de estructura química similar.
- Aloinjerto previo de órganos o cualquier enfermedad sistémica crónica que requiera inmunoterapia concurrente.
- Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o con un resultado positivo en la prueba de embarazo realizada en el momento de la inclusión; mujeres en edad fértil que no han utilizado o no quieren o pueden utilizar un método anticonceptivo aceptable durante los dos meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, durante la totalidad del periodo del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
- Varones fértiles sexualmente activos que no utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante al menos los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio si sus parejas son mujeres en edad fértil. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is to compare the median Progression Free Survival without related Severe Acute Toxicity* between arms (called SAT-PFS). |
| El criterio principal de valoración es comparar la mediana de la supervivencia libre de progresión sin toxicidad aguda grave relacionada* entre las ramas (denominada SLP-TAG). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumour assessment will be performed according to the RECIST guideline (version 1.1).
Assessment of measurable and non-measurable disease will be carried out at baseline and every 6 weeks until disease progression.
Survival data and post-study treatments will be reported every 3 months after progression.
Progression and tumour response will be evaluated for all randomized patients by the investigators.
Duration of disease control and response will be evaluated for all patients with disease control and responding patients, respectively.
Moreover, clinical parameters such as pain intensity will be assessed every 2 cycles. |
La evaluación del tumor se realizará de acuerdo con los criterios RECIST (versión 1.1).
La evaluación de la enfermedad medible y no medible se llevará a cabo en el periodo basal y cada 6 semanas hasta progresión de la enfermedad.
Los datos relativos a la supervivencia y a los tratamientos posteriores al estudio se notificarán cada 3 meses después de la progresión.
Los investigadores evaluarán la progresión y la respuesta tumoral en todos los pacientes aleatorizados.
La duración del control de la enfermedad y de la respuesta se evaluará en todos los pacientes con control de la enfermedad y en aquellos que presentan respuesta, respectivamente.
Además, los parámetros clínicos, como la intensidad del dolor, se evaluarán cada 2 ciclos. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To evaluate the Disease Control Rate (DCR) and the Objective Response Rate (ORR),
- To estimate the Duration of Response of Disease Control and of Stable Disease,
- To estimate the Progression-Free Survival (PFS), Time To Treatment Failure (TTF),
- To estimate the Overall Survival (OS).
- To assess the Tolerance.
- To assess the Quality of Life. |
- Evaluar la tasa de control de la enfermedad (TCE) y la tasa de respuesta objetiva (TRO).
- Calcular la duración de la respuesta, del control de la enfermedad y de la enfermedad estable.
- Calcular la supervivencia libre de progresión (SLP) y el tiempo trascurrido hasta el fracaso del tratamiento (TFT).
- Calcular la supervivencia global (SG).
- Evaluar la tolerabilidad.
- Evaluar la calidad de vida. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as timepoints for primary endpoint evaluation |
| como tiempos para la evaluación del criterio principal de valoración |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of the study period is defined as: 20 months after the accrual of the last patient date if at least 138 SAT-PFS events have occurred.
Survival information will be collected every 6 weeks until progression and then
approximately every 3 months until death or decision of study closure. |
El final del periodo del estudio se define como: 20 meses después de la inclusión del último paciente si se han producido al menos 138 acontecimientos de SLP-TAG.
Se obtendrá información sobre la supervivencia cada 6 semanas hasta la progresión y, a partir de ese momento, aproximadamente cada 3 meses hasta la muerte o la decisión de cierre del estudio. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
