| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| The trial concerns patients suffering from advanced or metastatic Transitional Cell Carcinoma of the Urothelium (TCCU) who are unfit for Cisplatin-containing first-line treatment due to reduced renal function (GFR 30-60 ml/min) |
| Pazienti con carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale (TCCU), metastatico o avanzato , che non possono essere trattati con una prima linea di trattamento a base di cisplatino a causa di una ridotta funzionalità renale (GFR 30-60 ml/min) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients suffering from Bladder cancer with reduced renal function |
| Pazienti con ridotta funzionalità renale affetti da carcinoma della vescica |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10046722 |
| E.1.2 | Term | Urothelial carcinoma bladder stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the median Progression Free Survival without related Severe Acute Toxicity* between arms (called SAT-PFS). [enlarged definition of the Severe Acute Toxicity (SAT) from the EORTC study 30986 adding vinflunine specific risks: neutropenia G4 > 7 days, neutropenic fever G3/4, neutropenic system sepsis G3/G4 (neutropenia G3/4), G3/G4 thrombocytopenia with bleeding, G3/4 renal toxicity, G3/4 mucositis, constipation G4 requiring surgery, and death] |
Confrontare nei due bracci la Sopravvivenza mediana Libera da Progressione senza Tossicità Acuta Grave correlata (chiamata SAT-PFS).
*[definizione di Tossicità Acuta Grave (SAT) dallo studio EORTC 30986 allargata aggiungendo i rischi peculiari della vinflunina: neutropenia G4 > 7 giorni, febbre neutropenica G3/4, sepsi sistemica neutropenica G3/G4 (neutropenia G3/4), trombocitopenia G3/G4 con sanguinamento, toxicità renale G3/4, mucosite G3/4, stpsi G4 che richieda un intervento chirurgico, morte].
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To evaluate the Disease Control Rate (DCR) and the Objective Response Rate (ORR),
- To estimate the Duration of Response of Disease Control and of Stable Disease,
- To estimate the Progression-Free Survival (PFS), Time To Treatment Failure (TTF),
- To estimate the Overall Survival (OS).
- To assess the Tolerance.
- To assess the Quality of Life.
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- Valutare il Tasso di Controllo di Malattia (DCR) ed il Tasso di Risposta Obiettiva (ORR),
- Valutare la Durata della Risposta, del Controllo di Malattia e di Stabilità di Malattia,
- Valutare la Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS), il tempo al fallimento del Trattamento (TTF),
- Valutare la Sopravvivenza Globale (OS).
- Valutare la Tolleranza.
- Valutare la Qualità di Vita.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Histologically confirmed diagnosis of locally advanced or metastatic predominantly transitional cell carcinoma of the urothelium (TCC) [urinary bladder, kidney, renal pelvis, or ureter],
- Man or woman aged = 18 years and < 80 years,
- Signed written informed consent before completing any study-related procedure,
- Ineligibility for cisplatin-based therapy because of renal impaired function (calculated creatinine clearance by Cockroft-Gault formula < 60 mL/min),
- Presence of a “measurable” disease which has not been previously irradiated with at least one uni-dimensional lesion according to RECIST guideline (version 1.1),
- ECOG performance status of 0 or 1 and estimated life expectancy more than 12 weeks
- Patient without prior systemic anticancer therapy for TCC unless cytotoxic agents have been administered in the peri-operative setting (neoadjuvant or adjuvant chemotherapy) and if documented relapse is = 6 months after the last dose of chemotherapy,
- Adequate bone marrow and hepatic functions as evidenced by:
o Absolute Neutrophil Count =2.0 x 109/L, Platelet count = 100 x 109/L, Haemoglobin = 10.0 g/dL
o Serum total bilirubin <= 1.5 x upper limit of normal (ULN), Transaminases <= 2.5 x ULN [<=5 x ULN only in case of liver metastasis]
- Absence of psychological, familial, sociological or geographical condition potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up schedule; these conditions should be assessed with the patient before randomization in the trial,
- Women of childbearing potential must be using a medically accepted method of contraception to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, throughout the study period and for up to 6 months after the last dose of study treatment; women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 72 hours prior to the start of study treatment,
- Fertile men must be using an effective method of birth control during the study and up to 6 months after the last dose of study treatment if their partners are women of childbearing potential,
- Patient access to social insurance if applicable in the local regulation.
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- Diagnosi istologica confermata di carcinoma avanzato o metastatico dell’urotelio prevalentemente a cellule transizionali (TCC) [vescica urinaria, rene, pelvi renale, o uretere],
- Uomo o donna di età = 18 anni e < 80 anni,
- Firma del consenso informato scritto prima del completamento di qualsiasi procedura correlata allo studio,
- Ineleggibilità ad un trattamento a base di cisplatino a causa di una compromessa funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 mL/min calcolata secondo la formula di Cockroft-Gault),
- Presenza di una malattia “misurabile” che non sia stata precedentemente irradiata con almeno una lesione unidimensionale in base alle linee guida RECIST (version 1.1),
- Performance status di 0 o 1 secondo la scala ECOG e aspettativa di vita superiore alle 12 settimane
- Pazienti che non abbiano ricevuto precedenti terapie sistemiche anti tumorali per il TCC a meno che non siano state somministrate nel setting peri-operatorio (chemioterapia neoadiuvante o adiuvante)e la ricaduta sia stata documentata almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di chemioterapia
- Adeguate funzionalità epatica e midollare valutate come:
- Conta Assoluta dei Neutrofili = 2.0 x 109/L, Conta delle piastrine = 100 x 109/L, Emoglobina = 10 g/dL
- Bilirubina serica totale <= 1.5 x il limite superiore di normalità (ULN), Transaminasi <= 2.5 x ULN [<= 5 x ULN solo in caso di metastasi epatiche]
- Assenza di fattori psicologici, familiari, sociologici o geografici che possano potenzialmente ostacolare l’applicazione dello schema del protocollo e dei follow up; queste condizioni dovrebbero essere valutate con il paziente prima della registrazione nello studio.
- Le donne in grado di procreare devono utilizzare un metodo contraccettivo clinicamente valido per evitare una gravidanza durante i 2 mesi che precedono l’inizio dello studio, durante tutta la durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose di trattamento; inoltre dovranno avere un test di gravidanza negativo effettuato sulle urine nelle 72 ore precedenti l’inizio del trattamento.
- Gli uomini in grado di procreare devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante lo studio e per i 6 mesi successivi all’ultima dose di trattamento qualora abbiano come partners donne potenzialmente fertili.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- ECOG performance status ¿ 2,
- Calculated creatinine clearance < 30 mL/min (Cockcroft-Gault formula),
- Known brain metastasis or leptomeningeal involvement (computed tomography scans not required to rule this out unless there is clinical suspicion of central nervous system disease),
- Peripheral neuropathy Grade = 2 by National Cancer Institute Common Toxicity Criteria [NCI CTC],
- Prior radiation to = 30% of the bone marrow or completed < 30 days ago or without full recovery of toxicities,
- Other serious concomitant/uncontrolled medical condition including:
o Infection requiring systemic anti-infective therapy within 2 weeks before randomization or suspected sepsis
o Any medical condition that might not be controlled such as unstable angina, myocardial infarction within the previous 6 months, unstable congestive heart failure (NYHA Stage III-IV) or uncontrolled diabetes,
- Electrocardiogram (ECG) with significant modifications suggesting a high risk of occurrence of an acute clinical event (such as signs of angina pectoris, high risk arrhythmia, QT/QTc prolongation),
- Prior systemic immunotherapy for advanced or metastatic urothelium carcinoma,
- Prior systemic neoadjuvant/adjuvant chemotherapy that was completed < 6 months before documented progression,
- Patient who had received any investigational drug within 30 days before randomisation
- History of another malignancy except adequately treated basal carcinoma of the skin, in-situ cervix carcinoma, localised prostate cancer with limited risk of recurrence (pT = 2b, Gleason score = 7) that did not lead to any other treatment apart from prostatectomy, or any other tumor with a disease free interval = 5 years,
- Patients who require treatment with ketoconazole, itraconazole, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicine (any potent CYP3A4 inhibitor or inducer), phenytoine or medicinal products known to prolong QT/QTc interval,
- Known hypersensitivity to the study drugs or to drugs with similar chemical structures,
- Any previous organ allograft or any chronic system disease requiring concurrent immune therapy,
- Woman if pregnant or lactating or with positive pregnancy test at inclusion; woman of child-bearing potential who did not use or is unwilling or unable to use an acceptable method to avoid pregnancy during the 2 months preceding the start of study treatment, for the entire study period and for up to 6 months after the last dose of study treatment,
- Sexually active fertile man not using effective birth control during the study and up to 6 months after the last dose of study treatment if his partner is a woman of childbearing potential.
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- Performance status ¿ 2 secondo la scala ECOG,
- clearance della creatinina < 30 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockroft-Gault),
- evidenza di metastasi cerebrali o di coinvolgimento leptomeningeo (TC di verifica non richiesta; da effettuarsi solo in caso di dubbio clinico di lesioni a carico del sistema nervoso centrale)
- neuropatia periferica di grado = 2 in accordo ai NCI CTC [National Cancer Institute Common Terminology Criteria]
- precedente irradiazione del 30% o più del midollo osseo o completata meno di 30 giorni prima dell’inclusione o in caso di non completa risoluzione delle tossicità.
- altre patologie o condizioni mediche serie quali :
o infezioni che richiedano una terapia anti infettiva sistemica nelle due settimane precedenti la randomizzazione o sospetto di sepsi
o qualsiasi condizione clinica che non possa essere controllata, come pazienti che soffrano di angina instabile, che abbiano avuto un infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, con malattia cardiaca congestizia (stadi III-IV secondo la NYHA) o che soffrano di un diabete non stabilizzato,
- elettrocardiogramma (ECG) con anomalie significative che suggriscano un alto rischio del verificarsi di un evento clinico acuto (come segni di angina pectoris, aritmia ad alto rischio, prolungamento dell’intervallo QT/QTc),
- precedente immunoterapia sistemica per il carcinoma dell’urotelio avanzato o metastatico,
- precedente chemioterapia adiuvante/neoadiuvante che sia stata completata < 6 mesi prima della documentata progressione,
- pazienti che abbiano ricevuto una terapia sperimentale nei 30 giorni precedenti la randomizzazione,
- precedenti neoplasie ad eccezione del carcinoma basale della pelle adeguatamente trattato, del carcinoma in-situ della cervice, del cancro della prostata localizzato a basso rischio di ricaduta (pT= 2b, Gleason score < 7) che non abbia richiesto alcun trattamento ad esclusione della prostatectomia e di qualsiasi altra malattia tumorale che abbia un intervallo libero da malattia di almeno 5 anni,
- pazienti che necessitino di un trattamento con ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, amprenavir, indinavir, rifampicina (qualsiasi potente inibitore o induttore del CYP3A4), fenitoina o prodotti medicinali che sia noto prolunghino l’intervallo QT/QTc,
- nota ipersensibilità ai farmaci in studio o a farmaci con struttura chimica analoga,
- qualsiasi precedente allotrapianto d’organo o qualsiasi malattia cronica sistemica che richieda una concomitante immunoterapia,
- donne in gravidanza o allattamento o con un test di gravidanza positivo nel momento dell’arruolamento; donne potenzialmente fertili che non vogliano o non possano utilizzare metodi efficaci per evitare una gravidanza durante i due mesi precedenti l’inizio del trattamento, per l’intera durata dello studio e per i 6 mesi successivi all’ultima somministrazione di farmaco;
- uomini fertili e sessualmente attivi che non utilizzino un metodo clinicamente efficace di controllo delle nascite durante lo studio e nei 6 mesi successivi all’ultima dose di trattamento, qualora abbiano come partners donne in grado di procreare.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To compare the median Progression Free Survival without related Severe Acute Toxicity* between arms (called SAT-PFS). |
| Confrontare nei due bracci la Sopravvivenza mediana Libera da Progressione senza Tossicità Acuta Grave correlata (chiamata SAT-PFS). |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Tumour assessment will be performed according to the RECIST guideline (version 1.1). Assessment of measurable and non-measurable disease will be carried out at baseline and every 6 weeks until disease progression.
Survival data and post-study treatments will be reported every 3 months after progression.
Progression and tumour response will be evaluated for all randomized patients by the investigators.
Duration of disease control and response will be evaluated for all patients with disease control and responding patients, respectively.
Moreover, clinical parameters such as pain intensity will be assessed every 2 cycles.
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La valutazione della malattia tumorale sarà condotta in accordo alle linee guida RECIST (versione 1.1). Le lesioni misurabili e quelle non misurabili saranno valutate al basale e poi ogni 6 settimane fino alla progressione di malattia.
Successivamente alla documentata progressione di malattia saranno raccolte ogni 3 mesi le informazioni inerenti la sopravvivenza del/la paziente ed i nuovi trattamenti intrapresi dopo l’interruzione dei farmaci dello studio.
Per tutti i pazienti randomizzati dagli sperimentatori si valuteranno la progressione di malattia e la risposta tumorale.
La durata del controllo della malattia e della risposta saranno valutate rispettivamente per i/le pazienti in cui sarà stato documentato un controllo di malattia o per i /le pazienti i |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| - To evaluate the Disease Control Rate (DCR) and the Objective Response Rate (ORR); - To estimate the Duration of Response of Disease Control and of Stable Disease; - To estimate the Progression-Free Survival (PFS), Time To Treatment Failure (TTF),; - To estimate the Overall Survival (OS).; - To assess the Tolerance.; - To assess the Quality of Life. |
| - Valutare il Tasso di Controllo di Malattia (DCR) ed il Tasso di Risposta Obiettiva (ORR),; - Valutare la Durata della Risposta, del Controllo di Malattia e di Stabilità di Malattia,; - Valutare la Sopravvivenza Libera da Progressione (PFS), il tempo al fallimento del Trattamento (TTF),; - Valutare la Sopravvivenza Globale (OS).; - Valutare la Tolleranza.; - Valutare la Qualità di Vita. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| as timepoints for primary end-point evaluation; as timepoints for primary end-point evaluation; as timepoints for primary end-point evaluation; as timepoints for primary end-point evaluation; as timepoints for primary end-point evaluation; as timepoints for primary end-point evaluation |
| stessa tempistica della valutazione dell'end-point primario; stessa tempistica della valutazione dell'end-point primario; stessa tempistica della valutazione dell'end-point primario; stessa tempistica della valutazione dell'end-point primario; stessa tempistica della valutazione dell'end-point primario; stessa tempistica della valutazione dell'end-point primario |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 28 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Taiwan |
| Austria |
| France |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of study period is defined as: 20 months after the accrual of the last patient date if at least 138 SAT-PFS events have occurred. Survival information will be collected every 6 weeks until progression and then approximately every 3 months until death or decision of study closure |
La fine dello studio è definita come: 20 mesi dopo la data di arruolamento dell’ultimo paziente se si saranno verificati almeno 138 eventi SAT-PFS.
Le informazioni relative alla sopravvivenza saranno raccolte ogni 6 settimane fino a progressione e poi approssimativamente ogni 3 mesi fino a morte o decisione di chiusura dello studio.
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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