| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease |
| Pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients having a disease called Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, which is a disease that affects the liver. |
| Pacientes que tienen una enfermedad llamada enfermedad de hígado graso no alcohólico, que es una enfermedad que afecta el hígado. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Analytical, Diagnostic and Therapeutic Techniques and Equipment [E] - Diagnosis [E01] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to develop an algorithm based on OBT with or without MBT with or without additional clinical and/or laboratory parameters, and its cut-off to correlate with histological findings, as assessed by a central reader, of NAFLD. |
| El objetivo principal del estudio es desarrollar un algoritmo basado en la OBT con o sin MBT con o sin parámetros clínicos y/o analíticos adicionales, y su valor de corte para establecer una correlación con los resultados histológicos de la EHGNA. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objective of the study is to assess correlation between OBT with or without MBT with or without other available biomarkers and disease course, defined by clinical outcomes, at 18 and 36 months.
Safety will be assessed by assessing all adverse and serious adverse events occurring in all subjects enrolled from the time of enrollment until the subject completes the protocol.
Any AEs reported that are possibly or probably related to the use of the product or related to the procedure within 36 months post last breath test performed or until subject termination will be followed until resolution and if laboratory work is done secondary to AEs and found abnormal, these tests will be followed until normalization or stabilization. |
El objetivo secundario del estudio es evaluar la correlación entre la OBT con o sin MBT con o sin otros biomarcadores disponibles y la evolución de la enfermedad, definida por los resultados clínicos, a los 18 y 36 meses.
La seguridad se evaluará mediante la revisión de todos los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves que se produzcan en todos los pacientes incluidos desde el momento de la inclusión hasta que el paciente finalice el protocolo.
Se realizará un seguimiento hasta su resolución de todos los AA notificados que estén posible o probablemente relacionados con el uso del producto o relacionados con el procedimiento que se produzcan en el periodo de 36 meses después de la realización de la última prueba de aliento o hasta la finalización de la participación del paciente. Si se realizan pruebas analíticas motivadas por los AA y se observa cualquier anomalía, se realizará un seguimiento de estas pruebas hasta su normalización o estabilización. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Adult men or women (?18 years of age)
2. Liver biopsy, indicated to rule-out or confirm NAFLD, performed within 6 months prior to both breath-tests
NOTE: The samples obtained must meet pre-defined quality criteria as an inclusion criterion.
3. No other known co-existent liver disease, excluded by appropriate serologic / other testing
4. Patient able and willing to sign an Informed Consent Form
5. Can tolerate an overnight (8-hour) fast |
1. Adultos varones o mujeres (? 18 años de edad).
2. Biopsia hepática, indicada para descartar o confirmar la EHGNA, realizada en los 6 meses previos a las dos pruebas de aliento.
NOTA: Las muestras obtenidas deberán cumplir los criterios de calidad predefinidos como criterio de inclusión.
3. Ninguna otra hepatopatía concurrente conocida, descartada mediante pruebas serológicas adecuadas u otras pruebas.
4. Pacientes con capacidad y disposición para firmar un formulario de consentimiento informado.
5. Pacientes que puedan tolerar una noche de ayuno (8 horas). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Positive studies for any of the following within three years prior to biopsy:
* Anti HCV positive
* Anti HB core antibody positive
* Iron saturation > 60% + gene test for hereditary hemochromatosis or iron overload as defined by presence of 3+ or 4+ stainable iron on liver biopsy
* Antinuclear antibody at a titer > 1: 160 along with hypergammaglobulinemia and 5 times ALT normal levels
* Alpha-1-antitrypsin level below lower limit of normal (< 150 mg/dl) or no PAS diastase resistant globules on biopsy.
* Primary biliary cirrhosis as defined by elevation of alkaline phosphatase greater than upper limit of normal and anti-mitochondrial antibody (AMA) of greater than 1:80 and consistent liver histology
* Low level of ceruloplasmin
* Drug-induced liver disease as defined on the basis of typical exposure and history
2. Patients known to have chronic liver disease other than NAFLD as routinely diagnosed by the investigator
3. Concurrent acute hepatic condition other than NAFLD
4. Alcohol consumption > 20 gm/day (0.71 oz/day) for women and > 30 gm/day (1.06 oz/day) for men
5. Drugs that may interfere with octanoate metabolism or that can also cause NAFLD independent of the metabolic syndrome, including: corticosteroids, amiodarone, tetracycline, valproic acid, methotrexate, stavudine, zidovudine
6. When MBT is performed, subject should not have taken any of the following at least 48 hours prior to the breath test: Acyclovir , allopurinol, carbamazepine, cimetidine, ciprofloxacin, daidzein, (herbal) disulfiram, echinacea, enoxacin, famotidine, fluvoxamine, methoxsalen, mexiletine, montelukast, norfloxacin, phenylpropanolamine, phenytoin, propafenone, rifampin, terbinafine, ticlopidine, thiabendazole, verapamil, zileuton or oral contraceptives or any medication that might interfere with Methacetin metabolism or might affect CYP 1A2
7. Patients that have had more than 10% weight change between biopsy and enrollment.
8. Hypersensitivity to any of the study substrates: Octanoate or Methacetin and their metabolites, i.e. paracetamol, acetaminophen
9. Known extra-hepatic diseases including but not limited to: severe congestive heart failure (NIHA>2), known severe pulmonary hypertension (>35 mmHg), history of chronic obstructive pulmonary disease or uncontrolled symptomatic bronchial asthma or uncontrolled diabetes mellitus (HA1c>9.5%)
10. Previous surgical GI bypass surgery
11. Extensive small bowel resection (>100 cm)
12. Known uncontrolled malabsorption or diarrhea
13. Concurrent total parenteral nutrition
14. Any organ transplant
15. Patients receiving any anti-viral treatment or any other liver directed therapy, procedure or surgery between the time of the biopsy and the breath test
16. Pregnant or breast feeding
17. Patients unable or refusing to sign informed consent
18. Patients that, based on the opinion of the investigator, should not be enrolled into this study due to safety / adherence reasons.
19. Patients participating in other clinical trials and already receiving experimental treatments or procedures
20. Patients with suspected or documented hepatocellular carcinoma by ultra-sound or other imaging modality.
21. Patients diagnosed with partial / complete portal venous occlusion, hepatic venous occlusion, previous PHT surgery, or placement of a trans-jugular intrahepatic porto-systemic shunt (TIPS) according to initial imaging studies. |
1. Resultados positivos para cualquiera de los siguientes estudios en los tres años previos a la biopsia:
a. Positividad para anticuerpos contra el VHC
b. Positividad para anticuerpos contra el antígeno central del virus de la hepatitis B
c. Saturación de hierro > 60 % + prueba genética para la detección de hemocromatosis hereditaria o sobrecarga de hierro definida por la presencia de hierro teñible 3+ o 4+ en la biopsia hepática.
d. Anticuerpos antinucleares en un nivel > 1: 160 junto con hipergammaglobulinemia y ALT 5 veces los niveles de normalidad
e. Nivel de ?1-antitripsina por debajo del límite inferior de la normalidad (< 150 mg/dl) o sin glóbulos PAS diastasa resistentes en la biopsia
f. Cirrosis biliar primaria definida por un aumento de la fosfatasa alcalina superior al límite de la normalidad y anticuerpos antimitocondriales (AAM) superiores a 1:80 e histología hepática compatibl.
g. Nivel bajo de ceruloplasmina
h. Hepatopatía medicamentosa definida en función de la exposición típica y los antecedentes
2. Pacientes con diagnóstico de hepatopatía crónica diferente de EHGNA, diagnosticada de la forma habitual por parte del investigador.
3. Hepatopatía aguda concurrente diferente de EHGNA.
4. Consumo de alcohol > 20 g/día en el caso de las mujeres y > 30 g/día en el caso de los varones.
5. Fármacos que puedan interferir en el metabolismo del octanoato o que puedan provocar EHGNA independiente del síndrome metabólico, entre los que se incluyen corticosteroides, amiodarona, tetraciclina, ácido valproico, metotrexato, estavudina y zidovudina.
6. Cuando se realiza la MBT, el paciente no debe haber tomado ninguno de los siguientes fármacos durante al menos 48 horas antes de la prueba de aliento: aciclovir, alopurinol, carbamazepina, cimetidina, ciprofloxacino, daidzeína, disulfiram (a base de plantas), equinácea, enoxacino, famotidina, fluvoxamina, metoxsaleno, mexiletina, montelukast, norfloxacino, fenilpropanolamina, fenitoína, propafenona, rifampicina, terbinafina, ticlopidina, tiabendazol, verapamilo, zileutón o anticonceptivos orales, o cualquier medicamento que puede interferir en el metabolismo de metacetina o pueda afectar a la isoenzima 1A2 del citocromo CYP.
7. Pacientes que presenten un cambio superior al 10 % en el peso entre la biopsia y la inclusión.
8. Hipersensibilidad a algunos de los sustratos del estudio: octanoato o metacetina y sus metabolitos, es decir, paracetamol, acetaminophen.
9. Diagnóstico de enfermedades extrahepáticas, incluidas entre otras: insuficiencia cardíaca congestiva grave (NYHA > 2), hipertensión pulmonar grave (> 35 mm Hg), antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma bronquial sintomática no controlada o diabetes mellitus no controlada (HA1c > 9,5 %).
10. Intervención quirúrgica previa de derivación gástrica.
11. Resección extensa de intestino delgado (> 100 cm).
12. Diagnóstico de diarrea o malabsorción no controladas.
13. Nutrición parenteral total concurrente.
14. Trasplante de algún órgano.
15. Pacientes que reciben tratamiento antiviral o cualquier otro tratamiento, procedimiento o intervención quirúrgica dirigidos al hígado entre el momento de la biopsia y la prueba de aliento.
16. Embarazo o lactancia.
17. Pacientes con incapacidad o falta de disposición para firmar el consentimiento informado.
18. Pacientes que, en opinión del investigador, no deban ser incluidos en este estudio por motivos de seguridad o cumplimiento.
19. Pacientes participantes en otros estudios clínicos y que y han recibido tratamiento o procedimientos experimentales.
20. Pacientes con sospecha o confirmación de carcinoma hepatocelular mediante ecografía u otra modalidad de técnica de diagnóstico por imagen.
21. Pacientes con diagnóstico de oclusión venosa portal parcial/completa, oclusión venosa hepática, intervención quirúrgica previa para HTP o colocación de una derivación portosistémica intrahepática transyugular (DPIT), según estudios de imagen iniciales. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Correlation of histological findings, as assessed by a central reader, of NAFLD compared to 13C-Octanoate Breath Test with or without 13C-Methacetin Breath Test with or without additional clinical and/or laboratory parameters. |
| Correlación de los resultados histológicos, según la evaluación de un lector central, de la EHGNA en comparación con la prueba de aliento con 13C-octanoato con o sin la prueba de aliento con 13C-metacetina con o sin parámetros clínicos y/o analíticos adicionales. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The correlation will be evaluated when the patient will have undergone the two respiratory tests (the two tests are done once the patient is enrolled, and are separated of at least 48 hours and no more than 30 days).
The 2 tests, to be compared to the histological findings, will be done no more than 6 months after the biopsy they are compared to. |
La correlación se evaluará cuando el paciente se habrá sometido a las dos pruebas respiratorias (las dos pruebas se realizan una vez que está incluido el paciente, y están separados de al menos 48 horas y no más de 30 días).
Las 2 pruebas, al ser comparados con los hallazgos histológicos, serán hechás no más de 6 meses después de la biopsia ellas son comparadas a. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Correlation between OBT ± MBT and clinical course (i.e. clinical outcome: liver decompensation events etc.) at 18 and 36 months post the last breath test performed.
Safety will be assessed by reviewing all adverse and serious adverse events occurring in all subjects enrolled from the time of enrollment until the subject completes the protocol. |
Correlación entre la OBT (con o sin MBT) y la evolución clínica (p. ej.: desenlace clínico, acontecimientos de descompensación hepática, etc.) 18 y 36 meses después de la última prueba de aliento realizada (visita/llamada telefónica).
La seguridad se evaluará mediante la revisión de todos los acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves que se produzcan en todos los pacientes incluidos desde el momento de la inclusión hasta que el paciente finalice el protocolo. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The secondary endpoints will be evaluated at 18 and 36 months post the last breath test performed.
Any AEs reported that are possibly or probably related to the use of the product or related to the procedure within 36 months post last breath test performed or until subject termination will be followed until resolution and if laboratory work is done secondary to AEs and found abnormal, these tests will be followed until normalization or stabilization. |
Los criterios de valoración secundarios serán evaluados a los 18 y 36 meses después de la última prueba de aliento a cabo.
Se realizará un seguimiento hasta su resolución de todos los AA notificados que estén posible o probablemente relacionados con el uso del producto o relacionados con el procedimiento que se produzcan en el periodo de 36 meses después de la realización de la última prueba de aliento o hasta la finalización de la participación del paciente. Si se realizan pruebas analíticas motivadas por los AA y se observa cualquier anomalía, se realizará un seguimiento de estas pruebas hasta su normalización o estabilización. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | Yes |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Los hallazgos histológicos, de una biopsia de hígado del paciente hecha antes del estudio |
| Histological findings, from a liver biopsy the patient will have undergone prior to the study |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| European Union |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Última visita del último paciente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 1 |
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