Clinical Trials Register

Summary
EudraCT Number:	2014-005425-13
Sponsor's Protocol Code Number:	2014.848
National Competent Authority:	France - ANSM
Clinical Trial Type:	EEA CTA
Trial Status:	Ongoing
Date on which this record was first entered in the EudraCT database:	2015-03-02
Trial results

Index
A. PROTOCOL INFORMATION
B. SPONSOR INFORMATION
C. APPLICANT IDENTIFICATION
D. IMP IDENTIFICATION
D.8 INFORMATION ON PLACEBO
E. GENERAL INFORMATION ON THE TRIAL
F. POPULATION OF TRIAL SUBJECTS
G. INVESTIGATOR NETWORKS TO BE INVOLVED IN THE TRIAL
N. REVIEW BY THE COMPETENT AUTHORITY OR ETHICS COMMITTEE IN THE COUNTRY CONCERNED
P. END OF TRIAL

Expand All Collapse All

A. Protocol Information

A.1

Member State Concerned

France - ANSM

A.2

EudraCT number

2014-005425-13

A.3

Full title of the trial

Evaluation of a stategy based on the 3-month screening biopsy to optimize the immunosuppression in renal transplantation

Evaluation de la biopsie de dépistage des 3 mois pour optimiser l’immunosuppression des transplantés rénaux - Etude I4BiS (Infiltrat Inflammatoire Intragreffon Infraclinique et Biopsie de dépiStage)

A.3.1

Title of the trial for lay people, in easily understood, i.e. non-technical, language

Evaluation of a stategy based on the 3-month screening biopsy to optimize the immunosuppression in renal transplantation

A.3.2

Name or abbreviated title of the trial where available

I4BIS

A.4.1

Sponsor's protocol code number

2014.848

A.7

Trial is part of a Paediatric Investigation Plan

A.8

EMA Decision number of Paediatric Investigation Plan

B. Sponsor Information
B.Sponsor: 1
B.1.1	Name of Sponsor	Hospices Civils de Lyon
B.1.3.4	Country	France
B.3.1 and B.3.2	Status of the sponsor	Non-Commercial
B.4 Source(s) of Monetary or Material Support for the clinical trial:
B.4.1	Name of organisation providing support	Ministère de la Santé
B.4.2	Country	France
B.5 Contact point designated by the sponsor for further information on the trial
B.5.1	Name of organisation	Hospices Civils de Lyon
B.5.2	Functional name of contact point	Clinical Trial Information
B.5.3	Address:
B.5.3.1	Street Address	3 quai des Célestins
B.5.3.2	Town/ city	Lyon cedex 02
B.5.3.4	Country	France
B.5.4	Telephone number	472 406 840+33
B.5.5	Fax number	472 115 190+33
B.5.6	E-mail	valerie.plattner@chu-lyon.fr

D. IMP Identification
D.IMP: 1
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	SOLUMEDROL 500 mg
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	PFIZER HOLDING FRANCE
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Powder and solvent for solution for injection/infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.9.3	Other descriptive name	METHYLPREDNISOLONE HEMISUCCINATE
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB03256MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	500
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No
D.IMP: 2
D.1.2 and D.1.3	IMP Role	Test
D.2	Status of the IMP to be used in the clinical trial
D.2.1	IMP to be used in the trial has a marketing authorisation	Yes
D.2.1.1.1	Trade name	METHYLPREDNISOLONE MYLAN 500 mg
D.2.1.1.2	Name of the Marketing Authorisation holder	MYLAN S.A.S
D.2.1.2	Country which granted the Marketing Authorisation	France
D.2.5	The IMP has been designated in this indication as an orphan drug in the Community	No
D.2.5.1	Orphan drug designation number
D.3 Description of the IMP
D.3.4	Pharmaceutical form	Powder for solution for injection/infusion
D.3.4.1	Specific paediatric formulation	No
D.3.7	Routes of administration for this IMP	Intravenous use
D.3.8 to D.3.10 IMP Identification Details (Active Substances)
D.3.9.3	Other descriptive name	METHYLPREDNISOLONE HEMISUCCINATE
D.3.9.4	EV Substance Code	SUB03256MIG
D.3.10	Strength
D.3.10.1	Concentration unit	mg milligram(s)
D.3.10.2	Concentration type	equal
D.3.10.3	Concentration number	500
D.3.11 The IMP contains an:
D.3.11.1	Active substance of chemical origin	Yes
D.3.11.2	Active substance of biological/ biotechnological origin (other than Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
	The IMP is a:
D.3.11.3	Advanced Therapy IMP (ATIMP)	No
D.3.11.3.1	Somatic cell therapy medicinal product	No
D.3.11.3.2	Gene therapy medical product	No
D.3.11.3.3	Tissue Engineered Product	No
D.3.11.3.4	Combination ATIMP (i.e. one involving a medical device)	No
D.3.11.3.5	Committee on Advanced therapies (CAT) has issued a classification for this product	No
D.3.11.4	Combination product that includes a device, but does not involve an Advanced Therapy	No
D.3.11.5	Radiopharmaceutical medicinal product	No
D.3.11.6	Immunological medicinal product (such as vaccine, allergen, immune serum)	No
D.3.11.7	Plasma derived medicinal product	No
D.3.11.8	Extractive medicinal product	No
D.3.11.9	Recombinant medicinal product	No
D.3.11.10	Medicinal product containing genetically modified organisms	No
D.3.11.11	Herbal medicinal product	No
D.3.11.12	Homeopathic medicinal product	No
D.3.11.13	Another type of medicinal product	No

D.8 Information on Placebo

E. General Information on the Trial

E.1 Medical condition or disease under investigation

E.1.1

Medical condition(s) being investigated

Renal transplantation

Transplantation rénale

E.1.1.1

Medical condition in easily understood language

Renal transplantation

Transplantation rénale

E.1.1.2

Therapeutic area

Not possible to specify

MedDRA Classification

E.1.2 Medical condition or disease under investigation

E.1.2	Version	19.1
E.1.2	Level	PT
E.1.2	Classification code	10038533
E.1.2	Term	Renal transplant
E.1.2	System Organ Class	10042613 - Surgical and medical procedures

E.1.3

Condition being studied is a rare disease

E.2 Objective of the trial

E.2.1

Main objective of the trial

Evaluer l’intérêt de la biopsie de dépistage réalisée 3 mois après la transplantation rénale pour optimiser la stratégie immunosuppressive dans le but de minimiser l’infiltrat inflammatoire intragreffon à un an post-transplantation.

E.2.2

Secondary objectives of the trial

1. Evaluer l’intérêt de la biopsie de dépistage réalisée 3 mois après la transplantation rénale pour guider la stratégie thérapeutique immunosuppressive visant à optimiser la fonction du greffon à 1 an post-transplantation
2. Evaluer l’intérêt de la biopsie de dépistage réalisée 3 mois après la transplantation rénale pour guider la stratégie thérapeutique immunosuppressive visant à limiter la progression des lésions histologiques chroniques du greffon entre 3 mois et 1 an
3. Evaluer, sur une période de 9 mois (3 mois-1 an post-transplantation), le risque immunologique associé aux différentes stratégies d’utilisation de corticoïdes.
4. Evaluer, sur une période de 9 mois (3 mois-1 an post-transplantation), les bénéfices en terme de tolérance (notamment en terme de métabolisme et d’infection), d’un arrêt à 3 mois post-transplantation des corticostéroïdes
5. Evaluer, sur une période de 9 mois (3 mois-1 an post-transplantation), l’impact des différentes stratégies sur la qualité de vie

E.2.3

Trial contains a sub-study

E.3

Principal inclusion criteria

1) Communs aux deux sous-études A (patients présentant des infiltrats « borderlines » à 3 mois) et B (patients n’ayant pas d’infiltrat significatif à 3 mois) :
- Patient transplanté rénal âgé de 18 à 70 ans
- Patient ayant reçu un premier ou un second greffon rénal
- Traitement immunosuppresseur comportant un anticalcineurine [ciclosporine (taux résiduels : 150<T0<300), ou tacrolimus (taux résiduels : 8<T0<12), du mycophénolate mofétil, des corticostéroïdes et une induction par anticorps monoclonal (Simulect) ou polyclonal (ATG).
- Patient ayant bénéficié d’une biopsie rénale contributive de dépistage 3 mois après la greffe soit au minimum 7 glomérules et 1 artère inter lobulaire
- Patient ayant donné son consentement éclairé
- Patient affilié à un régime de sécurité sociale ou bénéficiaire d’un tel régime

2) Spécifiques à la sous-étude A (patients présentant des infiltrats « borderlines » à 3 mois)
- Présence d’un infiltrat inflammatoire « borderline » sur la biopsie de dépistage des 3 mois défini par la classification de Banff 2013 :
- Absence de lésion vasculaire (v0) et :
• tubulite quelle que soit son importance (t1-3) avec infiltrat interstitiel minime (i0-i1) OU
• infiltrat interstitiel (i2-3) sans tubulite significative (≤ à t1)

3) Spécifiques à la sous-étude B (patients n’ayant pas d’infiltrat significatif à 3 mois)
- Absence d’infiltrat inflammatoire significatif (i0-1 et t0) sur la biopsie de dépistage des 3 mois

E.4

Principal exclusion criteria

1) Communs aux deux sous-études A (patients présentant des infiltrats « borderlines » à 3 mois) et B (patients n’ayant pas d’infiltrat significatif à 3 mois) :
- Critères histologiques de rejet infraclinique sur la biopsie de dépistage des 3 mois (Banff 2013 : > i2+t2)
- Anticorps spécifiques du donneur dans un sérum historique, ou apparu de novo au cours des 3 premiers mois
- Lésions humorales sur la biopsie des 3 mois (score de Banff g+ptc>2 et C4d>0)
- Episode de rejet aigu « classique » prouvé par une biopsie au cours des 3 premiers mois
- Transplantation multiorgane
- Troisième transplantation rénale (ou ultérieure)
- Néphropathie à BK virus sur la biopsie de dépistage : il s’agit de signes histologiques à pathologie BK virus lorsque le PCR BK virus dans le sang > 10ˆ4 et documentée d’une biopsie compatible à marquage immuno in situ (+/- hybridation in situ ou immunochimie)
- Contre-indication à la réalisation d’une biopsie de dépistage à un an

2) Spécifiques à la sous-étude B (patients n’ayant pas d’infiltrat significatif à 3 mois)
- Néphropathie initiale à fort risque de récidive en cas d’arrêt des corticostéroïdes: hyalinose segmentaire et focale, néphropathie lupique, vascularites ou glomérulonéphrite extra-membraneuse
- Présence d’anticorps anti-HLA non spécifiques du donneur à l’inclusion

E.5 End points

E.5.1

Primary end point(s)

1) Sous-étude A (patients présentant des infiltrats « borderlines » à 3 mois) :
Proportion de patients présentant une réduction du score inflammatoire ≥ 1 point du score de la classification de Banff t+i sur la biopsie à 1 an par rapport à celle à 3 mois ET n’ayant pas présenté de rejet aigu prouvé par biopsie entre la randomisation (3 mois) et la fin du suivi (1 an).

2) Sous-étude B (patients n’ayant pas d’infiltrat significatif à 3 mois) :
Proportion de patients présentant un infiltrat borderline [i.e. tubulite quelle que soit son importance (t2-3) avec infiltrat interstitiel minime (i0-i1) ou infiltrat interstitiel (i2-3) sans tubulite significative (≤ à t1)] sur la biopsie à 1 an OU ayant présenté un rejet aigu prouvé par biopsie entre la randomisation (3 mois) et la fin du suivi (1 an).

E.5.1.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

1 an post-transplantation

E.5.2

Secondary end point(s)

1.
1a) Mesure du débit de filtration glomérulaire par la clairance au iohexol à 1 an post-transplantation.
1b) Evolution de la protéinurie entre 3 mois et 1 an : Protéinurie des 24h et rapport créatinurie/protéinurie sur échantillon.

2.
2a) Evolution du pourcentage de fibrose (en valeur absolue) mesuré par lecture automatisée des lames, entre les deux biopsies de dépistages réalisées à 3 mois et 1 an. La fibrose interstitielle sera quantifiée à l'aide d'une technique d’image couleur informatisé d'analyse publiée récemment par notre équipe (28) et disponible pour l'étude.
2b) Evolution du score des quatre lésions chroniques de base selon la classification de Banff 2013 (dommages chroniques glomérulaire [cg]; fibrose interstitielle [ci]; fibrose tubulaire [ct]; épaississement vasculaire de l'intima [cv]) comprise entre 3 mois et 1 an.

3.
3a) Proportion de patients présentant l’apparition d’anticorps anti-HLA spécifique du donneur en Luminex method® entre la randomisation (3 mois) et la fin du suivi (1an)
3b) Proportion de patients présentant une augmentation des lésions humorales (score de Banff g+ptc) ≥ 2 à la biopsie de dépistage à 1 an, entre la randomisation (3 mois) et la fin du suivi (1 an).
3c) Proportion de patients montrant ≥ 1 épisode de rejet aigu (cellulaire ou humoral) prouvée par biopsie entre la randomisation (3 mois) et la fin du suivi (1 an).

4.
4a) Comparaison des valeurs de l’holter tensionnel, du test d’hyperglycémie provoquée par voie orale, du bilan lipidique et de l’ostéodensitométrie osseuse, réalisés entre 3 mois et 1 an post-transplantation.
4b) Nombre d’épisodes infectieux nécessitant un traitement au cours du suivi.

5. Evolution de la qualité de vie des patients par auto-questionnaires adaptés et validés pour le français (SF36; (27)) à 3 mois et 1 an. Nombre de patients chez lesquels apparaissent de nouveaux anticorps anti-HLA détectés par Luminex entre le jour de la reprise en dialyse (+/- 15 jours) et 6 mois après la reprise en dialyse (M6).

E.5.2.1

Timepoint(s) of evaluation of this end point

1 an post-transplantation

E.6 and E.7 Scope of the trial

E.6

Scope of the trial

E.6.1

Diagnosis

E.6.2

Prophylaxis

E.6.3

Therapy

Yes

E.6.4

Safety

Yes

E.6.5

Efficacy

E.6.6

Pharmacokinetic

E.6.7

Pharmacodynamic

E.6.8

Bioequivalence

E.6.9

Dose response

E.6.10

Pharmacogenetic

E.6.11

Pharmacogenomic

E.6.12

Pharmacoeconomic

E.6.13

Others

Yes

E.6.13.1

Other scope of the trial description

Stratégie préventive

E.7

Trial type and phase

E.7.1

Human pharmacology (Phase I)

E.7.1.1

First administration to humans

E.7.1.2

Bioequivalence study

E.7.1.3

Other

E.7.1.3.1

Other trial type description

E.7.2

Therapeutic exploratory (Phase II)

E.7.3

Therapeutic confirmatory (Phase III)

Yes

E.7.4

Therapeutic use (Phase IV)

E.8 Design of the trial

E.8.1

Controlled

Yes

E.8.1.1

Randomised

Yes

E.8.1.2

Open

Yes

E.8.1.3

Single blind

E.8.1.4

Double blind

E.8.1.5

Parallel group

Yes

E.8.1.6

Cross over

E.8.1.7

Other

E.8.2

Comparator of controlled trial

E.8.2.1

Other medicinal product(s)

E.8.2.2

Placebo

E.8.2.3

Other

Yes

E.8.2.3.1

Comparator description

Comparaison d’attitudes thérapeutiques dans les 2 sous études A et B

E.8.2.4

Number of treatment arms in the trial

E.8.3

The trial involves single site in the Member State concerned

E.8.4

The trial involves multiple sites in the Member State concerned

Yes

E.8.4.1

Number of sites anticipated in Member State concerned

E.8.5

The trial involves multiple Member States

E.8.6 Trial involving sites outside the EEA

E.8.6.1

Trial being conducted both within and outside the EEA

E.8.6.2

Trial being conducted completely outside of the EEA

E.8.7

Trial has a data monitoring committee

Yes

E.8.8

Definition of the end of the trial and justification where it is not the last visit of the last subject undergoing the trial

LVLS

E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial

E.8.9.1

In the Member State concerned years

E.8.9.1

In the Member State concerned months

E.8.9.1

In the Member State concerned days

F. Population of Trial Subjects

F.1 Age Range

F.1.1

Trial has subjects under 18

F.1.1.1

In Utero

F.1.1.2

Preterm newborn infants (up to gestational age < 37 weeks)

F.1.1.3

Newborns (0-27 days)

F.1.1.4

Infants and toddlers (28 days-23 months)

F.1.1.5

Children (2-11years)

F.1.1.6

Adolescents (12-17 years)

F.1.2

Adults (18-64 years)

Yes

F.1.2.1

Number of subjects for this age range:

290

F.1.3

Elderly (>=65 years)

Yes

F.1.3.1

Number of subjects for this age range:

F.2 Gender

F.2.1

Female

Yes

F.2.2

Male

Yes

F.3 Group of trial subjects

F.3.1

Healthy volunteers

F.3.2

Patients

Yes

F.3.3

Specific vulnerable populations

Yes

F.3.3.1

Women of childbearing potential not using contraception

F.3.3.2

Women of child-bearing potential using contraception

Yes

F.3.3.3

Pregnant women

F.3.3.4

Nursing women

F.3.3.5

Emergency situation

F.3.3.6

Subjects incapable of giving consent personally

F.3.3.7

Others

F.4 Planned number of subjects to be included

F.4.1

In the member state

314

F.5

Plans for treatment or care after the subject has ended the participation in the trial (if it is different from the expected normal treatment of that condition)

None

Aucun

G. Investigator Networks to be involved in the Trial

N. Review by the Competent Authority or Ethics Committee in the country concerned

Competent Authority Decision

Authorised

Date of Competent Authority Decision

2015-02-13

Ethics Committee Opinion of the trial application

Favourable

Ethics Committee Opinion: Reason(s) for unfavourable opinion

Date of Ethics Committee Opinion

2014-10-07

P. End of Trial
P.	End of Trial Status	Ongoing

Select Country:	Select Age Range:
Select Trial Status:	Select Trial Phase:
Select Gender:
Select Date Range: to
Select Rare Disease:
IMP with orphan designation in the indication
Orphan Designation Number:
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