| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Severe hemophilia A (FVIII <1%) |
| Emofilia grave A (FVIII <1%) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10060612 |
| E.1.2 | Term | Hemophilia A |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| L’obiettivo primario è quello di confrontare due regimi di somministrazione profilattica di BAX 855 mirati a ottenere due diversi livelli minimi di FVIII, confrontando le proporzioni di soggetti che raggiungono un tasso emorragico annuale (annualized bleeding rate, ABR) totale di 0 nel secondo periodo di studio di 6 mesi. |
| The primary objective of the study is to compare two prophylactic dosing regimens of BAX 855 targeting two different FVIII trough levels, by comparing the proportions of subjects achieving a total ABR of 0 in the second 6-month study period. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To compare the two prophylactic dosing regimens of BAX 855 targeting two different FVIII trough levels with respect to the following:
Proportion of subjects in each prophylactic dosing arm achieving a spontaneous ABR and spontaneous AJBR of 0 in the second 6-m period
Proportion of subjects in each prophylactic dosing arm with a total, spontaneous ABR and AJBR <2
Total, spontaneous, and trauma-related ABRs in the 12-m period Reduction in ABR between the two treatment arms and the historical ABR prior to study enrolment
Total weight-adjusted consumption of BAX 855 for each prophylactic regimen
Joint status using the HJHS and over time
HRQoL / Pharmacoeconomic outcomes
To determine:
hemostatic efficacy of BAX 855 in control of bleeding episodes efficacy of BAX 855 for perioperative management immunogenicity/ safety of BAX 855
PK parameters of BAX 855 at baseline and steady state and the correlation with pre-infusion VWF antigen level
IR over time To assess the PROs over time |
Confrontare i due regimi di somministrazione profilattica di BAX 855 che mirano a due livelli minimi di FVIII diversi riguardo ai seguenti punti:
La proporzione di soggetti in ogni braccio di somministrazione profilattica che raggiungono un ABR spontaneo e un tasso di emorragia articolare spontaneo (Annualized joint bleeding rate, AJBR) di 0 nel secondo periodo di studio di 6 mesi
La proporzione di soggetti in ogni braccio di somministrazione profilattica con un ABR e AJBR spontaneo e totale <2
Gli ABR totali, spontanei e correlati a un trauma nel periodo di studio di 12 mesi
La riduzione dell’ABR fra i due bracci di trattamento e l’anamnesi di ABR prima dell’arruolamento nello studio
Il consumo totale adattato al peso corporeo di BAX 855 per ogni regime profilattico
Lo stato delle articolazioni utilizzando il punteggio di misurazione del danno articolare da emofilia (Hemophilia Joint Health Score, HJHS) e nel tempo
La qualità di vita relativa alla salute (Health-Related Quality ... |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Inclusion Criteria for Subjects Transitioning from Another BAX 855 study:
1. Subject has completed the end of study visit of a BAX 855 study or istransitioning from the ongoing Continuation Study 261302
2. Subject is either receiving on-demand or prophylactic treatment with BAX 855 and had an ABR of = 2 documented and treated during the
past 12 months
3. Subject is human immunodeficiency virus negative (HIV-); or HIV+ with stable disease and CD4+ count = 200 cells/mm3, as confirmed by central laboratory
4. Subject is willing and able to comply with the requirements of the protocolInclusion Criteria for Newly Recruited Subjects:
1. Subject is 12 to 65 years old at the time of screening
2. Subject has severe hemophilia A (FVIII clotting activity < 1%) as confirmed by central laboratory or by historically documented FVIII clotting activity performed by a certified clinical laboratory and/or a
FVIII gene mutation consistent with severe hemophilia A
3. Subject has been previously treated with plasma-derived FVIII concentrates or recombinant FVIII for = 150 documented exposure days (EDs)
4. Subject is either receiving on-demand treatment or prophylactic treatment and had an annual bleeding rate of = 2 documented and treated during the past 12 months.
5. Subject has a Karnofsky performance score of = 60 at screening
6. Subject is HIV-; or HIV+ with stable disease and CD4+ count = 200 cells/mm3, as confirmed by central laboratory at screening
7. Subject is hepatitis C virus negative (HCV-) by antibody (if positive, additional PCR testing will be performed), as confirmed by central laboratory at screening; or HCV+ with chronic stable hepatitis
8. If female of childbearing potential, subject presents with a negative urine pregnancy test and agrees to employ adequate birth control measures for the duration of the study
9. Subject is willing and able to comply with the requirements of the protocol. |
Criteri di inclusione per soggetti che transitano da un altro studio su BAX 855:
1.Il soggetto ha completato la visita di fine studio di uno studio su BAX 855 o sta passando dallo studio di continuazione in corso 261302
2.Il soggetto sta ricevendo un trattamento a richiesta o profilattico con BAX 855 e ha avuto un ABR di = 2 documentato e trattato negli ultimi 12 mesi
3.Il soggetto è negativo al virus dell’immunodeficienza umana (HIV-) o è HIV+ con malattia stabile e conta CD4+ = 200 cellule/mm3, come confermato dal laboratorio centrale
4.Il soggetto intende ed è in grado di attenersi ai requisiti previsti dal protocollo
Criteri di inclusione per i soggetti nuovamente arruolati:
1.Il soggetto è di età compresa fra 12 e 65 anni al momento dello screening
2.Il soggetto soffre di emofilia A grave (attività di coagulazione di FVIII < 1%) come confermato dal laboratorio centrale o in base ad attività di coagulazione FVIII storicamente documentata effettuata da un laboratorio clinico certificato e/o una mutazione del gene FVIII coerente con un’emofilia A grave
3.Il soggetto è stato trattato in precedenza con concentrati FVIII derivati dal plasma o FVIII ricombinante per = 150 giorni di esposizione (exposure days, ED) documentati
4.Il soggetto sta ricevendo un trattamento a richiesta o profilattico e ha avuto un tasso emorragico annuale di = 2 documentato e trattato durante gli ultimi 12 mesi.
5.Il soggetto ha uno stato prestazionale di Karnofsky = 60 allo screening
6.Il soggetto è HIV-; o HIV+ con malattia stabile e conta CD4+ = 200 cellule/mm3, come confermato dal laboratorio centrale allo screening
7.Il soggetto è negativo al virus dell’epatite C (HCV-) tramite anticorpi (se positivo, verranno effettuati ulteriori esami PCR), come confermato dal laboratorio centrale allo screening; oppure HCV+ con epatite cronica stabile
8.Se donna in età fertile, il soggetto deve avere un test di gravidanza sulle urine negativo e acconsentire a impiegare misure contraccettive adeguate per tutta la durata dello studio
9.Il soggetto intende ed è in grado di attenersi ai requisiti previsti dal protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria for Subjects Transitioning from Another BAX 855 study:
1. Subject has developed a confirmed inhibitory antibody to FVIII with a titer of = 0.6 Bethesda Units (BU) using the Nijmegen modification of
the Bethesda assay as determined at the central laboratory during the course of the previous BAX 855 study
2. Subject has been diagnosed with an acquired hemostatic defect other than hemophilia A
3. The subject's weight is < 35 kg or > 100 kg
4. Subject's platelet count is < 100,000/mL
5. Subject has an abnormal renal function (serum creatinine > 1.5 times the upper limit of normal)
6. Subject has active hepatic disease with alanine aminotransferase (ALT) and/or aspartate aminotransferase (AST) levels = 5 times the upper limit of normal
7. Subject is scheduled to receive systemic immunomodulating drug (eg, corticosteroid agents at a dose equivalent to hydrocortisone greater than 10 mg/day, or a-interferon) other than anti-retroviral chemotherapy during the study
8. Subject has a clinically significant medical, psychiatric, or cognitive illness, or recreational drug/alcohol use that, in the opinion of the investigator, would affect subject's safety or compliance
9. Subject is planning to take part in any other clinical study during thecourse of the study.
10. Subject is a member of the team conducting this study or is in a dependent relationship with one of the study team members. Dependent relationships include close relatives (ie, children, partner/spouse, siblings, parents) as well as employees of the investigator or site personnel conducting the study
Exclusion Criteria for Newly Recruited Subjects
1. Subject has detectable FVIII inhibitory antibodies (= 0.6 BU using the Nijmegen modification of the Bethesda assay) as confirmed by central laboratory at screening
2. Subject has a history of confirmed FVIII inhibitors with a titer = 0.6 BU (as determined by the Nijmegen modification of the Bethesda assay or the assay employed with the respective cut-off in the local laboratory) at any time prior to screening
3. Subject has been diagnosed with an inherited or acquired hemostatic defect other than hemophilia A (eg, qualitative platelet defect or von Willebrand's disease)
4. The subject's weight is < 35 kg or > 100 kg.
5. Subject's platelet count is < 100,000/mL.
6. Subject has known hypersensitivity towards mouse or hamster proteins, PEG or Tween 80
7. Subject has severe chronic hepatic dysfunction [eg, = 5 times upper limit of normal ALT and/ or AST, as confirmed by central laboratory at screening, or a documented INR > 1.5]
8. Subject has severe renal impairment (serum creatinine > 1.5 times the upper limit of normal)
9. Subject has current or recent (< 30 days) use of other pegylated drugs prior to study participation or is scheduled to use such drugs during study participation
10. Subject is scheduled to receive during the course of the study, a systemic immunomodulating drug (eg, corticosteroid agents at a dose equivalent to hydrocortisone greater than 10 mg/day, or a- interferon) other than anti-retroviral chemotherapy.
11. Subject has participated in another clinical study involving an IP or investigational device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study involving an IP or investigational device during the course of this study
12. Subject has a medical, psychiatric, or cognitive illness or recreational drug/alcohol use that, in the opinion of the investigator, would affect subject safety or compliance
13. Subject is a member of the team conducting this study or is in a dependent relationship with one of the study team members. Dependent relationships include close relatives (ie, children, partner/spouse,siblings, parents) as well as employees of the investigator or site personnel conducting the study. |
Criteri di esclusione per soggetti che transitano da un altro studio su BAX 855:
1.Il soggetto ha sviluppato un anticorpo inibitore confermato a FVIII con un titolo di = 0,6 unità Bethesda (Bethesda Unit, BU)BU tramite modifica di Nijmegen al test di Bethesda, come determinato dal laboratorio centrale nel corso del precedente studio BAX 855
2.Al soggetto è stato diagnosticato un difetto emostatico acquisito diverso dall’emofilia A
3.Il peso del soggetto è < 35 kg o > 100 kg
4.La conta piastrinica del soggetto è < 100.000/ml
5.Il soggetto ha una funzione renale anomala (creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma)
6.Il soggetto è affetto da una malattia epatica attiva con livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) = 5 volte il limite superiore della norma
7.È previsto che il soggetto riceva un farmaco immunomodulante sistemico (ad es. agenti corticosteroidei a una dose equivalente di idrocortisone superiore a 10 mg/die) diversi da chemioterapia anti-retrovirale durante lo studio
8.Il soggetto soffre di una malattia medica, psichiatrica o cognitiva clinicamente significativa o fa uso di alcool/droghe ricreative che, secondo il parere dello sperimentatore, possono influire sulla capacità di attenersi ai requisiti o sulla sicurezza del soggetto
9.Il soggetto prevede di partecipare a un altro studio clinico durante la durata dello studio., ad eccezione dello studio chirurgico su BAX 855 come descritto nel protocollo
10.Il soggetto è membro del personale che conduce il presente studio o ha un rapporto di dipendenza con uno dei membri del personale dello studio. I rapporti di dipendenza includono parenti stretti (es. figli, compagno(a)/coniuge, fratelli/sorelle, genitori) nonché i dipendenti dello sperimentatore o il personale del centro che conduce lo studio.
Criteri di esclusione per i soggetti nuovamente arruolati
1.Il soggetto ha anticorpi inibitori di FVIII (= 0,6 BU tramite la modifica di Nijmegen al test di Bethesda) come confermato dal laboratorio centrale allo screening
2.Il soggetto ha un’anamnesi di inibitori a FVIII confermati con un titolo di = 0,6 BU Unità Bethesda (BU) (come determinato dalla modifica di Nijmegen del test di Bethesda o del test utilizzato per il cut-off rispettivo nel laboratorio locale) in qualsiasi momento prima dello screening
3.Al soggetto è stato diagnosticato un difetto emostatico acquisito o ereditario diverso dall’emofilia A (es. difetto qualitativo delle piastrine o malattia di Willebrand)
4.Il peso del soggetto è < 35 kg o > 100 kg.
5.La conta piastrinica del soggetto è < 100.000/ml.
6.Il soggetto soffre di ipersensibilità nota verso le proteine dei topi o dei criceti, PEG o Tween 80
7.Il soggetto ha una disfunzione epatica cronica grave [es. = 5 volte superiore alla norma dell’alanina aminostransferasi (ALT) e/o dell’aspartato aminotransferati (AST), come confermato dal laboratorio centrale allo screening, oppure INR > 1,5 documentato]
8.Il soggetto ha una disfunzione renale grave (creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore della norma)
9.Il soggetto fa uso attualmente o ha fatto uso di recente (< 30 giorni) di altri farmaci pegilati prima della partecipazione allo studio o è previsto che utilizzi questi farmaci durante la partecipazione allo studio
10.È previsto che il soggetto riceva durante lo studio un farmaco immunomodulante sistemico (ad es. agenti corticosteroidei a una dose equivalente di idrocortisone superiore a 10 mg/die oppure interferone-a) diversi da chemioterapia anti-retrovirale.
11.Il soggetto ha già partecipato ad altri studi clinici che prevedevano l’impiego di un IP o di un dispositivo sperimentale nei 30 giorni precedenti l’arruolamento o ha programmato di partecipare, durante questo studio, a un altro studio clinico che prevede l’uso di un IP o un dispositivo sperimentale
12.Il soggetto soffre di una malattia medica, psichiatrica o cognitiva o fa uso di alcool/droghe ricreative che, secondo il parere dello sperimentatore, possono influire sulla capacità ad attenersi ai requisiti o sulla sicurezza del soggetto
13.Il soggetto è membro del personale che conduce il presente studio o ha un rapporto di dipendenza con uno dei membri del personale dello studio. I rapporti di dipendenza includono parenti stretti (es. figli, compagno(a)/coniuge, fratelli/sorelle, genitori) nonché i dipendenti dello sperimentatore o il personale del centro che conduce lo studio.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Presence or absence of any bleedings in the second 6-month study period. |
| Presenza o assenza di qualsiasi sanguinamento nel secondo 6-mese del periodo di studio. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The observation period for the primary endpoint will be the second 6 months of prophylaxis (Day 184 to Day 366). If the subject undergoes a surgical procedure the observation period is interrupted starting from the presurgical loading dose until the subject resumes his previous prophylactic treatment regimen, or until rehabilitation or any other surgery specific postoperative measures have been completed, whichever occurs last. |
| Il periodo di osservazione per l'endpoint primario sarà nel secondo periodo di profilassi di 6 mesi (Giorno 184 al Giorno 366). Se il soggetto sottoposto ad un intervento chirurgico il periodo di osservazione verrà interrotto partire dalla dose di carico prechirurgica finché il soggetto riprende il suo precedente regime di trattamento di profilassi, o fino a quando sia stata completata la riabilitazione o qualsiasi altro intervento chirurgico specifico di misure post-operatorie, a seconda di quale si verifica per ultimo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
1. Total, spontaneous and traumatic ABR, and spontaneous AJBR
2. Total weight-adjusted consumption of BAX 855
3. Overall hemostatic efficacy rating at 8 (± 1) hours after the initiation of treatment and at resolution of bleed
4. Number of BAX 855 infusions needed for the treatment of bleeding episodes
5. HJHS
6. Intra-, post- and perioperative hemostatic efficacy in case of surgery
7. Intra- and postoperative blood loss in case of surgery
Safety
1. Occurrence of AEs and SAEs
2. Clinically significant changes in vital signs and clinical laboratory
parameters (hematology, clinical chemistry, and lipids)
3. Inhibitory antibodies to FVIII, and binding antibodies to FVIII, BAX855, PEG, and CHO protein
Patient Reported Outcomes (PROs)
1. Physical domain and component scores of the SF-36 Health Survey
Pharmacokinetics
1. BAX 855 PK parameters based on FVIII activity at baseline and steady state:
a. AUC0-8 (Area under the plasma concentration versus time curve from time 0 to infinity), IR (incremental recovery) at 15-30 minutes
post-infusion, T1/2 (plasma half-life), MRT (mean residence time), CL (clearance), maximum plasma concentration (Cmax) and time to maximum concentration in plasma (Tmax), Vss (Volume of distribution at steady state)
b. Incremental recovery (IR) over time |
Efficacia
1.ABR totale, spontaneo e traumatico, e AJBR spontaneo.
2.Consumo totale adattato al peso corporeo di BAX 855
3.Tasso di efficacia emostatica globale a 8 (± 1) ore dopo l’inizio del trattamento e al termine dell’emorragia
4.Numero di infusioni di BAX 855 necessarie per il trattamento di episodi emorragici
5.HJHS
6.Efficacia emostatica intra, post e perioperatoria in caso di chirurgia
7.Perdita ematica intra e postoperatoria in caso di chirurgia
Sicurezza
1.Manifestazione di eventi avversi (Adverse Events, AE) ed eventi avversi gravi (Serious Adverse Events, SAE)
2.Modifiche clinicamente significative nei segni vitali e nei parametri clinici di laboratorio (ematologia, chimica clinica, e lipidi)
3.Anticorpi inibitori di FVIII e anticorpi leganti a FVIII, BAX 855, PEG, e proteina prodotta dalle cellule ovariche del criceto cinese (Chinese Hamster Ovary, CHO)
Esiti riferiti dal paziente (PRO)
1.Punteggi relativi al dominio fisico e al componente del questionario sullo stato di salute SF-36
Farmacocinetica
1.Parametri di PK di BAX 855 sulla base dell’attività FVIII al basale e in regime stazionario:
a.AUC0-8 (Area under the plasma concentration versus time curve from time 0 to infinity - Area al di sotto della concentrazione di plasma rispetto al logaritmo del tempo da 0 a infinito), recupero incrementale (incremental recovery, IR) a 15-30 minuti dopo l’infusione, T1/2 (emivita plasmatico), tempo medio di permanenza (mean residence time, MRT), CL (clearance), concentrazione massima di plasma (maximum plasma concentration, Cmax) e tempo alla concentrazione massima nel plasma (Tmax), volume di distribuzione a regime stazionario (Volume of distribution at steady state, Vss)
b.Recupero incrementale (IR) nel tempo
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Individual aspects of the following end points will be evaluated at
different time points throughout the study:
Efficacy
Safety
PROs
Pharmacokinetics
Please refer to the protocol for details. |
Aspetti individuali dei senguenti end point saranno valutai ai diversi time point durante lo studio:
Efficacia
Sicurezza
PRO
Farmacocinetica
Per cortesia far riferimento al protocollo per i dettagli.
|
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 52 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Hong Kong |
| Malaysia |
| Singapore |
| Taiwan |
| Turkey |
| Ukraine |
| United States |
| Austria |
| Bulgaria |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Norway |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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