| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Metastatic, Recurrent or Persistent Cervical Cancer |
| Cáncer de Cérvix, metastásico, recurrente o persistente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cervical cancer is a disease in which the cells of the cervix become abnormal and start to grow uncontrollably, forming tumors. |
| El Cáncer de cérvix, es una enfermedad en la cual las celúlas del cervix, se vuelven anormales y empiezan a crecer descontroladamente, formando tumores. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008236 |
| E.1.2 | Term | Cervical cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel therapy for metastatic, recurrent or persistent cervical cancer, as defined by the frequency and severity of gastrointestinal (GI) perforation/fistula, GI-vaginal fistula and genitourinary (GU) fistula events |
| Determinar la seguridad de bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento del cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente, que se definirá basándose en la frecuencia y severidad de los acontecimientos de perforación/fístula gastrointestinal (GI), fístula GI - vaginal y fístula genitourinaria (GU). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
? To define the safety and tolerability of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel therapy for recurrent, persistent or metastatic cervical cancer by describing the nature, frequency, severity and duration of adverse events (AEs)
? To evaluate the incidence of GI perforation/fistula, GI-vaginal fistula and GU fistula events over time
? To evaluate the efficacy of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel therapy for metastatic, recurrent or persistent cervical cancer, as measured by:
?-Progression-free survival determined by the investigator
?-Overall survival
?-Overall response rate (investigator-assessed). |
Definir la seguridad y tolerancia de bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento del cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente,describiendo el tipo, frecuencia, severidad y duración de los acontecimientos adversos (AA)
? Evaluar la incidencia de acontecimientos de perforación/fístula GI, fístula GI - vaginal y fístula GU en el transcurso del tiempo.
? Evaluar la eficacia de bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel para el tratamiento del cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente, que se determinará basándose en lo siguiente:
? Supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador
? Supervivencia global (SG)
? Índice de respuesta global (IRO; evaluado por el investigador). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Female aged >=18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status score 0 or 1
- Life expectancy >=3 months
- Able (in the investigator?s judgement) to comply with the study protocol.
- Female patients of childbearing potential must agree with the required contraceptive methods as defined per protocol
- Distant metastatic, recurrent or persistent squamous cell carcinoma, adenosquamous carcinoma or adenocarcinoma of the cervix that is not amenable to curative treatment with surgery and/or radiation therapy
- Either measurable disease or non-measurable but biopsy-confirmed disease
- Eligible for carboplatin and paclitaxel chemotherapy in accordance with local standards of care
- Adequate haematological, renal and hepatic function as defined in the protocol
- Normal blood coagulation parameters
- Recovered (to grade <=1) from the effects of prior surgery, radiation therapy or chemoradiotherapy. At least 6 weeks must have elapsed between the last dose of palliative radiation and the first dose of bevacizumab. |
- Ser mujer de ?18 años
- Estado funcional ECOG 0 o 1
- Esperanza de vida ?3 meses
- Ser capaces de cumplir los requisitos del protocolo del estudio (de acuerdo con el criterio
del investigador)
- Las mujeres en edad fértil, deben estar de acuerdo con los metodos anticonceptivos definidos en protocolo.
- Carcinoma de células escamosas, carcinoma adenoescamoso o adenocarcinoma de cérvix con metástasis a distancia, recurrente o persistente, que no pueda ser tratado con cirugía y/o radioterapia con intención curativa.
- Enfermedad medible o no medible, pero confirmada en biopsia. Se requiere realizar una biopsia para confirmar la enfermedad recurrente/persistente, si está limitada al campo de radiación.
- Pacientes que sean aptas para recibir quimioterapia con carboplatino y paclitaxel, de acuerdo con las directrices de la práctica clínica local.
- Función hematológica, renal y hepática adecuada acorde a protocolo.
- Parámetros de coagulación normales.
- Recuperación (a grado ?1) de los efectos de la cirugía, radioterapia o quimiorradioterapia previas. Deben haber transcurrido un mínimo de 6 semanas desde la última dosis de la radioterapia y la administración de la primera dosis de bevacizumab. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pregnant or lactating women
- History of other malignancy within 5 years before screening, except for non-melanoma skin carcinoma
- Ongoing disease involving the bladder or rectum at screening/baseline
- Evidence of abdominal free air
- Bilateral hydronephrosis, unless it can be alleviated by ureteral stent(s) or percutaneous drainage
- Untreated central nervous system (CNS) metastases. Patients with adequately treated brain metastases/spinal cord compression that is stable without anti-cancer steroid treatment for >4 weeks are eligible.
- Prior chemotherapy for recurrent, persistent or metastatic cervical cancer (prior adjuvant or neoadjuvant chemotherapy is permitted if completed >6 months before first study dose)
- Prior chemoradiation within the 3 months preceding first study dose
- Prior radiotherapy delivered using cobalt
- Serious active infection requiring IV antibiotics at screening/baseline
- Known active human immunodeficiency virus infection that is not adequately controlled
- Prior or current bevacizumab or other anti-angiogenic treatment
- Requirement for treatment with any medicinal product that contraindicates the use of any of the study drugs, may interfere with the planned treatment, affects patient compliance or puts the patient at high risk for treatment-related complications
- Treatment with another investigational agent within 28 days or 2 investigational agent half-lives (whichever is longer) before first study dose
- Current or recent (within 10 days before the first dose of study drug) chronic daily treatment with aspirin (>325 milligrams [mg]/day), clopidogrel (>75 mg/day), or current or recent (within 10 days before first dose of bevacizumab) use of therapeutic oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purposes.
- Major surgical procedure, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days before the first dose of bevacizumab or anticipation of the need for major surgery during the course of study treatment.
- Minor surgical procedure within 2 days before the first dose of study drug
- Any prior history of fistula or GI perforation
- Clinical signs or symptoms of GI obstruction requiring parenteral hydration and/or nutrition
- Intra-abdominal abscess within 6 months before the first dose of bevacizumab
- Active GI bleeding or ulcer
- History of Crohn?s disease or inflammatory bowel disease
- Prior bowel resection <=6 weeks preceding first study dose
- History of diverticulitis requiring medical intervention
- National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (version 4.0) grade >=2 enteritis
- History of myocardial infarction, unstable angina, subarachnoid haemorrhage, stroke or transient ischaemic attack within 6 months before first dose of study drug
- Uncontrolled hypertension (current systolic blood pressure [BP] >150 millimetre of mercury (mmHg) and/or diastolic BP >100 mmHg or history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy)
- Clinically significant active cardiovascular disease
- Serious cardiac arrhythmia requiring medication. This does not include asymptomatic atrial fibrillation with controlled ventricular rate
- NCI CTCAE (version 4.0) grade >=2 peripheral vascular disease
- History or evidence upon physical/neurological examination of CNS disease unrelated to cancer unless adequately treated with standard medical therapy
- Significant vascular disease within 6 months before study enrolment
- Pre-existing NCI CTCAE (version 4.0) grade >=2 peripheral neuropathy
- History or evidence of inherited bleeding diathesis or coagulopathy with the risk of bleeding
- Serious or non-healing open wound, peptic ulcer or incompletely healed non-radiation-related bone fracture
- Known hypersensitivity to bevacizumab or any of its excipients, Chinese hamster ovary cell products or other recombinant human or humanised antibodies to any planned chemotherapy
- History or evidence of NCI CTCAE (version 4.0) grade >=1 arterial thromboembolic event within the 6 months preceding first dose of study drug
- History of any grade >=3 venous thromboembolic event
- Evidence of any other disease, neurologic or metabolic dysfunction, physical examination finding or laboratory finding giving reasonable suspicion of a disease or condition that contraindicates the use of any of the study drugs, puts the patient at higher risk for treatment-related complications or may affect the interpretation of study results |
- Embarazo o lactancia.
- Antecedentes de otras neoplasias malignas en los 5 años previos a la selección,exceptuando carcinoma de piel no melanomatoso.
- Presencia de enfermedad que afecte a la vejiga o al recto en el período de selección/basal.
- Evidencia de aire libre en la cavidad abdominal.
- Hidronefrosis bilateral, salvo que se pueda paliar con stent(s) ureterales o drenaje percutáneo.
- Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratadas. Las pacientes con metástasis cerebrales tratadas adecuadamente o compresión de médula espinal que se mantenga estable durante >4 semanas sin el uso de esteroides específico para el cáncer, son aptas para el estudio.
- Quimioterapia previa para cáncer de cérvix metastásico, recurrente o persistente
-Quimiorradioterapia en los 3 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
- Radioterapia previa administrada a través de una unidad de cobalto.
- Infección activa grave que requiera el uso de antibióticos IV en el período de selección/basal.
- Infección activa por VIH confirmada que no esté controlada adecuadamente.
- Administración previa o actual de bevacizumab u otros agentes antiangiogénicos .
- Necesidad de tratamiento con cualquier medicamento que contraindicaría el uso de cualquiera de los fármacos del estudio o que pueda interferir en el tratamiento que está previsto administrar, afectar al cumplimiento terapéutico de la paciente o implicar un alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
- Tratamiento con otro agente en investigación en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio o durante 2 vidas medias del agente en ese período
-Tratamiento crónico diario, en la actualidad o recientemente (en los 10 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio) con aspirina (>325 mg/día) o clopidogrel (>75 mg/día), o uso actual o reciente (en los 10 días previos a la administración de la primera dosis de bevacizumab) de anticoagulantes o trombolíticos por vía oral o parenteral con fines terapéuticos.
- Procedimientos de cirugía mayor, biopsia abierta o que han sufrido traumatismos significativos en los 28 días previos a la administración de la primera dosis de bevacizumab o que previsiblemente requieran un procedimiento de cirugía mayor en el transcurso del tratamiento del estudio.
- Procedimientos quirúrgicos menores en los 2 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
- Antecedentes de cualquier tipo de fístula o perforación GI
- Signos o síntomas clínicos de obstrucción GI que requiera hidratación y/o nutrición parenteral
- Absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis de bevacizumab.
- Hemorragia o úlcera GI activa
- Antecedentes de enfermedad de Crohn o enfermedad intestinal inflamatoria.
- Resección abdominal en las ?6 semanas previas a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
- Antecedentes de diverticulitis que requiera intervención médica.
- Enteritis de grado ?2 NCI CTCAE (versión 4.0)
- Antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho inestable, hemorragia subaracnoidea, ictus o ataque isquémico transitorio en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.
- Hipertensión no controlada (presión arterial [PA] sistólica >150 mm Hg y/o diastólica >100 mm Hg en la actualidad o antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva)
-Enfermedad cardiovascular activa y clínicamente significativa
-Arritmia cardíaca grave que requiera medicación, exceptuando fibrilación auricular asintomática con ritmo ventricular controlado
-Enfermedad vascular periférica de grado ?2 NCI CTCAE (versión 4.0)
-Antecedentes o evidencia en la exploración física/neurológica de enfermedad del SNC no relacionada con cáncer, salvo que esté tratada adecuadamente con terapia médica estándar
-Enfermedad vascular significativa en los 6 meses previos a la inclusión en el estudio
-Neuropatía periférica preexistente de grado ?2 NCI CTCAE (versión 4.0)
-Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía con riesgo de hemorragia
-Herida abierta o úlcera péptica grave o no cicatrizada o fractura ósea no relacionada con radiación, que no esté totalmente cicatrizada
-Hipersensibilidad conocida a bevacizumab o a cualquiera de sus excipientes
-Antecedentes o evidencia de episodios de tromboembolia arterial (ETA) de grado ?1 NCI CTCAE (versión 4.0) en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
-Antecedentesde episodios de tromboembolia venosa (ETV) de grado ?3
-Evidencia de cualquier otra enfermedad, trastorno neurológico o metabólico, hallazgo de la exploración física o de laboratorio que lleve a sospechar razonablemente la existencia de una enfermedad o condición que contraindicaría el uso de cualquiera de los fármacos
del estudio |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Incidence of GI perforation/fistula, GI-vaginal fistula and GU fistula (separately; all grades, grade 3/4 and grade 5) |
| Incidencia de acontecimientos de perforación/fístula GI, fístula GI - vaginal y fístula GU (por separado; todos los grados, grado 3/4 y grado 5) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 42 months |
| Hasta un maximo de 42 meses |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Time to first GI perforation/fistula, GI-vaginal fistula and GU fistula
2) Overall survival
3) Overall response rate
4) Progression-free survival (after first study dose bevacizumab or chemotherapy)
5) Treatment exposure (dose and duration of treatment for each drug)
6) Incidence of AEs, Serious AEs, and AEs of special interest for bevacizumab
7) Changes in physical findings and clinical laboratory results during and following bevacizumab administration
8) AEs leading to treatment interruption or permanent discontinuation of any study drug
9) Cause of death |
1-Tiempo transcurrido hasta que se manifiesta el primer acontecimiento de perforación/fístula GI, fístula GI - vaginal y fístula GU
2-Supervivencia Global
3-Tasa de respuesta global
4-Supervivencia libre de progresión (después de la administración de la primera dosis de bevacizumab o quimioterapia)
5-Exposición al tratamiento (dosis y duración del tratamiento con cada fármaco)
6-Incidencia de los AA, AAG y AA de especial interés (AAEI) de bevacizumab
7-Cambios en los hallazgos de la exploración física y los resultados de laboratorio clínico, durante y después de la administración de bevacizumab
8-AA que requieren la interrupción o la suspensión permanente del tratamiento con cualquiera de los fármacos del estudio
9-Causa de la muerte. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For all above listed (1-9.) secondary end points: Up to 42 months |
| Para todos los objetivos secundarios enumerados anteriormente (1-9): Hasta un máximo de 42 meses |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Ecuador |
| France |
| Greece |
| Guatemala |
| Italy |
| Mexico |
| Panama |
| Peru |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Spain |
| Turkey |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when all patients have been followed up for survival for 24 months from enrolment (or have died, withdrawn from the study, been lost to follow-up, or the study has been terminated by the sponsor, if earlier). |
| Este estudio terminará cuando se haya realizado un seguimiento de la supervivencia en todas las pacientes durante 24 meses, a partir de la fecha de su inclusión en el estudio (o en la fecha del fallecimiento, retirada del estudio o la pérdida del seguimiento de todas las pacientes o cuando el promotor decida terminar el estudio, si cualquiera de estas circunstancias se diese antes). |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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