| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| METASTATIC RECURRENT OR PERSISTENT CERVICAL CANCER |
| TUMORE DELLA CERVICE UTERINA METASTATICO, RICORRENTE O PERSISTENTE |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| CERVICAL CANCER IS A DISEASE IN WHICH THE CELLS OF THE CERVIX BECOME ABNORMAL AND START TO GROW UNCONTROLLABLY, FORMING TUMORS |
| Il cancro della cervice uterina è una malattia in cui le cellule della cervice diventano anormali e iniziano a crescere in maniera incontrollata, formando tumori |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008236 |
| E.1.2 | Term | Cervical cancer stage IV |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the safety of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel therapy for metastatic, recurrent or persistent cervical cancer, as defined by the frequency and severity of gastrointestinal (GI) perforation/fistula, G1-vaginal fistula and genitourinary (GU) fistula events |
| Determinare la sicurezza della terapia con bevacizumab in associazione a carboplatino e paclitaxel nel trattamento del tumore della cervice uterina metastatico, ricorrente o persistente, definito in base alla frequenza e alla gravità di eventi di perforazione/fistole gastrointestinali (GI), fistole GI-vaginali e fistole genitourinarie (GU). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To define the safety and tolerability of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel therapy for recurrent, persistent or metastatic cervical cancer by describing the nature, frequency, severity and duration of adverse events (AEs)
-To evaluate teh incidence of G1 perforation/fistula, G1-vaginal fistula and GU fistula events over time
-To evaluate the efficacy of bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel therapy for metastatic, recurrent or persistent cervical cancer, as measured by:
- Progression-free survival determined by the investigator
- Overall survival
- Overall response rate (Investigator-assessed). |
• Definire la sicurezza e la tollerabilità della terapia con bevacizumab in associazione a carboplatino e paclitaxel nel trattamento del tumore della cervice uterina metastatico, ricorrente o persistente, illustrando la natura, la frequenza, la gravità e la durata degli eventi avversi (AE).
• Valutare l'incidenza di eventi di perforazione/fistole GI, fistole GI-vaginali e fistole GU nel corso del tempo.
• Valutare l'efficacia della terapia con bevacizumab in associazione a carboplatino e paclitaxel nel trattamento del tumore della cervice uterina metastatico, ricorrente o persistente, definito in base ai seguenti parametri:
– Sopravvivenza libera da progressione (PFS), stabilita dallo sperimentatore
– Sopravvivenza globale (OS)
–Tasso di risposta complessiva (ORR; stabilito dallo sperimentatore).
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Female aged >=18 years
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status score 0 or 1
- Life expectancy >=3 months
- Able (in the investigator's judgement) to comply with the study protocol.
- Female patients of childbearing potential must agree with the required contraceptive methods as defined per protocol
- Distant metastatic, recurrent or persistent squamous cell carcinoma,adenosquamous carcinoma or adenocarcinoma of the cervix that is not amenable to curative treatment with surgery and/or radiation therapy
- Either measurable or non-measurable disease. If disease is nonmeasurable or limited to the radiation field, a biopsy or fine-needle aspiration is required to confirm malignancy
- Eligible for carboplatin and paclitaxel chemotherapy in accordance
with local standards of care
- Adequate haematological, renal and hepatic function as defined in the protocol
- Normal blood coagulation parameters
- Recovered (to grade <=1) from the effects of prior surgery, radiation therapy or chemoradiotherapy. At least 6 weeks must have elapsed between the last dose of palliative radiation and the first dose of bevacizumab. |
• Donne di età =18 anni
• Performance status ECOG = 0 o 1
• Aspettativa di vita =3 mesi
• Capacità (secondo il parere dello sperimentatore) di rispettare il protocollo dello studio
- Donne in età fertile devono acconsentire a praticare i metodi contraccettivi definiti dal protocollo
- Carcinoma a cellule squamose con metastasi a distanza, ricorrente o persistente, carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma della cervice non riconducibile ad un trattamento curativo con chirurgia e/o radioterapia.
- Malattia misurabile oppure non misurabile ma confermata da biopsia. Se la malattia è non misurabile o limitata al campo di radiazione, una biopsia oppure un prelievo di agoaspirato viene richiesto per confermare la malattia.
- Paziente eleggibile alla chemioterapia con carboplatino e paclitaxel ai sensi degli standard di cura locali.
- Adeguata funzione ematologica, renale ed epatica, come definita nel protocollo
- Parametri della coagulazione nella norma
- Recupero (fino al ripristino di un grado =1) dagli effetti della precedente chirurgia, radioterapia o chemioradioterapia. Devono essere trascorse almeno 6 settimane tra l'ultima dose di radioterapia palliativa (per es. per dolore o sanguinamento) e la prima dose di bevacizumab |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Pregnant or lactating women
- History of other malignancy within 5 years before screening, except for non-melanoma skin carcinoma
- Ongoing disease involving the bladder or rectum at
screening/baseline
- Evidence of abdominal free air
- Bilateral hydronephrosis, unless it can be alleviated by ureteral stent(s) or percutaneous drainage
- Untreated central nervous system (CNS) metastases. Patients with adequately treated brain metastases/spinal cord compression that is
stable without anti-cancer steroid treatment for >4 weeks are eligible.
- Prior chemotherapy for recurrent, persistent or metastatic cervical cancer (prior adjuvant or neoadjuvant chemotherapy is permitted if
completed >6 months before first study dose)
- Prior chemoradiation within the 3 months preceding first study dose
- Prior radiotherapy delivered using cobalt
- Serious active infection requiring IV antibiotics at screening/baseline
- Known active human immunodeficiency virus infection that is not adequately controlled
- Prior or current bevacizumab or other anti-angiogenic treatment
- Requirement for treatment with any medicinal product that contraindicates the use of any of the study drugs, may interfere with the planned treatment, affects patient compliance or puts the patient at high risk for treatment-related complications
- Treatment with another investigational agent within 28 days or 2 investigational agent half-lives (whichever is longer) before first study
dose
- Current or recent (within 10 days before the first dose of study drug) chronic daily treatment with aspirin (>325 milligrams [mg]/day),clopidogrel (>75 mg/day), or current or recent (within 10 days before
first dose of bevacizumab) use of therapeutic oral or parenteral anticoagulants or thrombolytic agents for therapeutic purposes.
- Major surgical procedure, open biopsy or significant traumatic injury within 28 days before the first dose of bevacizumab or anticipation of
the need for major surgery during the course of study treatment.
- Minor surgical procedure within 2 days before the first dose of studY drug
- Any prior history of fistula or GI perforation
- Clinical signs or symptoms of GI obstruction requiring parenteral hydration and/or nutrition
- Intra-abdominal abscess within 6 months before the first dose of bevacizumab
- Active GI bleeding or ulcer
- History of Crohn's disease or inflammatory bowel disease
- Prior bowel resection <=6 weeks preceding first study dose
- History of diverticulitis requiring medical intervention
- National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (version 4.0) grade >=2 enteritis
- History of myocardial infarction, unstable angina, subarachnoid haemorrhage, stroke or transient ischaemic attack within 6 months before first dose of study drug
- Uncontrolled hypertension (current systolic blood pressure [BP] >150 millimetre of mercury (mmHg) and/or diastolic BP >100 mmHg or history of hypertensive crisis or hypertensive encephalopathy)
- Clinically significant active cardiovascular disease
- Serious cardiac arrhythmia requiring medication. This does not include asymptomatic atrial fibrillation with controlled ventricular rate - NCI CTCAE (vers. 4.0) grade >=2 peripheral vascular disease
- History or evidence upon physical/neurological examination of CNS disease unrelated to cancer unless adequately treated with standard
medical therapy - Significant vascular disease within 6 months before study enrolment - Pre-existing NCI CTCAE (version 4.0) grade >=2 peripheral neuropathy
- History or evidence of inherited bleeding diathesis or coagulopathywith the risk of bleeding
- Serious or non-healing open wound, peptic ulcer or incompletelyhealed non-radiation-related bone fracture
- Known hypersensitivity to bevacizumab or any of its excipients,
Chinese hamster ovary cell products or other recombinant human or humanised antibodies to any planned chemotherapy
- History or evidence of NCI CTCAE (version 4.0) grade >=1 arterial thromboembolic event within the 6 months preceding first dose of study drug
- History of any grade >=3 venous thromboembolic event
- Evidence of any other disease, neurologic or metabolic dysfunction |
| Donne in gravidanza o in allattamento -Storia di altre neoplasie maligne nei 5 anni prec.lo screening, eccetto carcinoma cutaneo diverso dal melanoma-Patologia in atto allo screening/basale che coinvolge vescica o retto -Evidenza di aria libera nell'addome -Idronefrosi bilaterale, se non alleviabile mediante uno o più stent ureterali o drenaggio percutaneo-Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate. Le paz.con metastasi cerebrali/compressione del midollo spinale adeguatamente trattate,che siano stabili senza trattamento antitumorale con steroidi da più di 4 settimane sono eleggibili -Precedente chemioterapia per cancro della cervice uterina ricorrente,persistente o metastatico(una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante è consentita se completata più di 6 mesi prima della 1°dose del trattamento in studio)- Chemioradioterapia nei 3 mesi prec. la 1°dose del trattamento in studio-Precedente radioterapia erogata utilizzando cobalto.-Presenza allo screening/basale di una grave infezione attiva che necessiti di antibiotici per via EV -Nota infezione da HIV attiva non adeguatamente controllata -Trattamento precedente o corrente con bevacizumab o altra terapia anti-angiogenica -Necessità di trattamento con qualsiasi medicinale che controindichi l'utilizzo di uno qualsiasi dei farmaci in studio, che potrebbe interferire con il trattamento pianificato, influire sulla compliance della paz. o porre la paz.ad alto rischio di sviluppare complicanze correlate al trattamento -Trattamento con un altro agente sperimentale nei 28 giorni o 2 emivite dell'agente sperimentale (dei 2 periodi il più lungo)prec. la 1°dose del trattamento in studio -Trattamento quotidiano cronico, corrente o recente(nei 10 giorni precedenti la 1°dose del trattamento in studio),con aspirina (>325 mg/die),clopidogrel(>75 mg/die)o utilizzo corrente o recente (nei 10 giorni prec. la 1°dose di bevacizumab)di anticoagulanti orali o parenterali o di agenti trombolitici a scopo terapeutico-Procedura di chirurgia maggiore, biopsia a cielo aperto o lesione traumatica significativa nei 28 giorni prec. la 1°dose di bevacizumab, oppure necessità prevista di ricorrere a chirurgia maggiore durante il trattamento in studio -Procedura di chirurgia minore nei 2 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio- Qualsiasi prec. fistola o perforazione GI- Segni clinici o sintomi di ostruzione GI che richieda idratazione e/o nutrizione parenterale- Ascesso intra-addominale nei 6 mesi prec. la 1°dose di bevacizumab - Emorragia o ulcera GI attive -Storia di malattia di Crohn o malattia infiammatoria intestinale-Resezione intestinale nelle =6 settimane prec, la 1°dose del trattamento in studio -Precedenti di diverticolite con necessità di intervento medico -Enterite di grado NCI CTCAE (versione 4.0) =2 -Storia di infarto del miocardio, angina instabile, emorragia subaracnoidea, ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi prec. la 1°dose del farmaco in studio -Ipertensione non adeguatamente controllata (attuale pressione arteriosa sistolica >150 mmHg e/o diastolica>100 mmHg oppure storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva)- Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (es.classe New York Heart Association II o maggiore oppure insufficienza cardiaca congestizia [ICC] o aneurisma aortico)- Grave aritmia cardiaca con necessità di terapia farmacologica. È esclusa la fibrillazione atriale asintomatica con frequenza ventricolare controllata- Vasculopatia periferica di grado NCICTCAE(vers.4.0) =2-Storia o evidenza all’esame obiettivo/neurologico di malattia dell’SNC(es. convulsioni) non correlata al tumore,se non adeguatamente trattata con una terapia medica convenzionale -Significativa vasculopatia(es.aneurisma aortico con necessità di riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa) nei 6 mesi prec. l'arruolamento nello studio -Neuropatia periferica preesistente di grado NCI CTCAE (Vers.4.0) =2 -Storia o evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia ereditarie con rischio di sanguinamento -Storia di ferita aperta o ulcera peptica grave o con difficoltà di cicatrizzazione,o di frattura ossea non correlata a radiazioni non completamente risolta - Nota ipersensibilità a bevacizumab o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti, ai prodotti a base di cellule di ovaio di hamster cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti o anticorpi umanizzati o a uno qualsiasi degli agenti chemioterapici previsti -Storia o evidenza di eventi tromboembolici arteriosi (ETA) di grado NCI CTCAE (vers.4.0) =1 nei 6 mesi prec. la 1°dose del farmaco in studio -Storia di qualsiasi evento tromboembolico venoso (TEV) di grado =3 -Evidenza di qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Incidence of GI perforation/fistula, GI-vaginal fistula and GU fistula (separately; all grades, grade 3/4 and grade 5) |
| Incidenza di perforazione/fistole GI, fistole GI-vaginali e fistole GU (separatamente; di tutti i gradi, di grado 3/4 e di grado 5) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Up to 42 months |
| Fino a 42 mesi |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Time to first GI perforation/fistula, GI-vaginal fistula and GU fistula
2) Overall survival
3) Overall response rate
4) Progression-free survival (after first study dose bevacizumab or
chemotherapy)
5) Treatment exposure (dose and duration of treatment for each drug)
6) Incidence of AEs, Serious AEs, and AEs of special interest for
bevacizumab
7) Changes in physical findings and clinical laboratory results during and
following bevacizumab administration
8) AEs leading to treatment interruption or permanent discontinuation of
any study drug
9) Cause of death |
1)Tempo alla prima perforazione/fistola GI, fistola GI-vaginale e fistola GU
2) Sopravvivenza globale (OS) 3)Tasso di risposta complessiva
4) Sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo la prima dose di bevacizumab o chemioterapia
5) Esposizione al trattamento (dose e durata del trattamento per ciascun farmaco)
6) incidenza di AE, SAE e AE di interesse speciale (AESI) relativi al bevacizumab
7) Variazioni dei risultati dell'esame obiettivo e delle analisi di laboratorio durante e dopo la somministrazione di bevacizumab
8) AE che determinano l'interruzione del trattamento o la sospensione permanente di qualsiasi farmaco in studio
9) Causa del decesso.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| For all above listed (1-9.) secondary end points: Up to 42 months |
| Per tutti gli end-point secondari elencati (da 1 a 9) : fino a 42 mesi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bolivia, Plurinational State of |
| Brazil |
| Colombia |
| Costa Rica |
| Ecuador |
| Guatemala |
| Mexico |
| Panama |
| Peru |
| Russian Federation |
| Serbia |
| South Africa |
| Turkey |
| Venezuela, Bolivarian Republic of |
| Bulgaria |
| France |
| Greece |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Spain |
| Argentina |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of this study is defined as the date when all patients have been followed up for survival for 24 months from enrolment (or have died, withdrawn from the study, been lost to follow-up, or the study has been terminated by the sponsor, if earlier). |
| Si definisce conclusione dello studio la data in cui tutte le pazienti saranno state sottoposte a follow-up per la sopravvivenza per 24 mesi dall'arruolamento (o saranno decedute, si saranno ritirate dallo studio, saranno perse al follow-up o lo studio sarà stato interrotto dallo sponsor, se tali eventi si verificheranno prima) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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