| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients included in our study suffer from a progressive form of Multiple sclerosis and will be treated by intravenous and intrathecal rituximab, with intravenous methylprednisolone. |
Patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive recevant un traitement par rituximab intrathécal et intraveineux sous couvert de méthylprednisolone intraveineuse.
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients in the progressive phase of multiple sclerosis will received drugs combining venous and intrathecal infusions. Drugs were already used in both ways. |
| Traitement de patients atteints de sclérose en plaques progressive par un médicament administré en perfusion et par ponction lombaire. |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Our goal is to study the kinetics of action of a single dose of intrathecally-infused rituximab upon cerebro-spinal fluid (CSF) biological targets.
The main objective of the trial is to study the osteopontin level in CSF at d4 after a single intrathecal infusion of rituximab. CSF level is expected to normalize. |
L’objectif principal de cette recherche consiste à montrer un effet biologique (normalisation des paramètres inflammatoires intrathécaux) des traitements immunosuppresseurs administrés par voie intrathécale chez des sujets atteints de formes progressives de SEP, chez lesquels aucune alternative thérapeutique n’existe à ce jour.
Le critère principal de jugement est l’évolution du taux d’ostéopontine (un marqueur inflammatoire) dans le LCR à J4 après une injection unique de rituximab IT. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the trial are :
Biological outcomes in CSF (IgG synthesis, TNFα, neurofilament) at d4; delay to regain pre-therapeutic levels of biological targets in CSF (d21, d180) ; clinical data (walking time, nine hole peg test, EDSS, SDMT, fatigue intensity scale) at each time point, and brain MRI volumetry at d180 and d365. |
Les objectifs secondaires de cette recherche sont :
• Mesurer l’effet du traitement sur d’autres marqueurs biologiques intrathécaux d’inflammation (index IgG ; bandes oligoclonales ; TNFalpha) et de neurodégénérescence (neurofilament).
• Etudier l’influence de la co-administration de rituximab intraveineux sur l’action du rituximab intrathécal sur les paramètres biologiques.
• Etudier la cinétique de réapparition des paramètres biologiques d’inflammation intrathécale après un traitement unique.
• Etudier les impacts clinique et radiologique (évolution de la cinétique d’atrophie cérébrale). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Age ≥45 years, male or female ;
Secondary or primary progressive MS, in progressive phase since >2 years ;
EDSS ≥6.0 ;
Absence of alternative therapy. |
Sujets ≥45 ans, hommes ou femmes.
Sclérose en plaques progressive primaire ou secondaire, en phase progressive sans poussées depuis au moins deux ans.
Handicap mesuré sur l’échelle EDSS ≥6.0.
Absence de traitement immunosuppresseur en cours ou dans les 6 derniers mois.
Absence d’alternative thérapeutique conventionnelle.
Absence de contre-indication à la manœuvre de Trendelenbourg.
Compliance au protocole thérapeutique et au suivi.
L’IRM d’inclusion (réalisée avec injection de produit de contraste) doit montrer l’absence de prise de contraste.
Absence de grossesse ou contraception efficace pendant la durée de l’étude.
Régime de sécurité sociale : il est obligatoire d’être affilié ou de bénéficier d’un régime de sécurité sociale.
Pas de participation à une autre recherche biomédicale concomitante.
Consentement libre, éclairé et écrit signé par le participant et l’investigateur (au plus tard le jour de l’inclusion et avant tout examen nécessité par la recherche). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Relapsing-remitting phase of MS;
Contraindication to MRI, lumbar puncture, Trendelenburg position ;
Active infection or immunosuppressive state or treatment (actual or less than 6 months);
Severe heart failure or uncontrolled severe heart disease.
Earlier treatment with rituximab;
Dementia or severe psychiatric disorder. |
Sclérose en plaques à rechutes (SEP-RR).
Persistance de poussées radiologiques durant les 2 ans précédant l’inclusion.
Contre-indication à la ponction lombaire par lésion locale, diathèse hémorragique, anticoagulation (AVK ou NACO), antiagrégation par clopidogrel ou aspirine >160mg/j.
Contre-indication ou refus de la réalisation d’IRM.
Infection active ou vulnérabilité septique.
Insuffisance cardiaque sévère ou maladie cardiaque sévère non contrôlée.
Traitement concomitant par un autre immunosuppresseur ou dans les 6 derniers mois, ou maladie autoimmune associée susceptibles de nécessiter des immunosuppresseurs durant l’année suivant l’inclusion.
Antécédent de traitement par rituximab.
Démence ou trouble psychiatrique trop sévère pour permettre un recueil de consentement éclairé.
Contre-indication à la manœuvre de Trendelenbourg.
Personnes privées de liberté.
Personnes hospitalisées sans consentement.
Mineurs et personnes majeures faisant l’objet d’une mesure de protection légale (tutelle, curatelle, sauvegarde de justice) ou hors d’état d’exprimer leur consentement. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Primary end point: Osteopontine level in CSF at day 4.
Osteopontine is a key cytokine participating to the polarization of Th1 and Th17 lymphocytes. Since CSF level is always high during MS, it is commonly used a criteria in recent studies. A decrease of CSF level would be indicative of an action upon T-cells. Our treatment will not only deplete CSF B-cells but this will impede the B/T-cell interaction necessary to T-cell activation. Therefore, this criteria is pertinent since it would demonstrate that targeting B cells will also affect T cell immunity in CSF.
CSF osteopontine level is normally <0,4 µg/mL whereas levels are 1-30µg/mL in MS patients, well in range of commercial tests. A complete response is defined as a CSF level normalization. |
Critère de jugement principal : Evolution du taux d’ostéopontine dans le LCR à J4.
L’ostéopontine est une cytokine déterminante dans la polarisation de la réponse Th1 et Th17. Ce taux est constamment élevé dans le LCR des SEP, en particulier en phase active (23) à la différence de nombreux autres marqueurs qui ne sont qu’inconstamment positifs (23). Il apparaît donc comme un critère pertinent de jugement de la persistance de l’inflammation intrathécale. Ce critère est désormais utilisé comme critère principal des études thérapeutiques récentes (24). Un impact sur ce critère démontrerait une activité du traitement étudié sur l’activation lymphocytaire T, laquelle est déterminante dans la genèse des lésions inflammatoires.
Notre traitement détruira les lymphocytes B CD20+ dans le LCR. De façon intéressante, le mode d’action du rituximab dans les affections autoimmunes ne semble pas tant agir via la diminution des lymphocytes B et donc des immunoglobulines potentiellement pathogènes, que par l’inhibition des interactions lymphocytaire B-T nécessaires à l’activation des lymphocytes T. Le choix de notre critère apparaît donc pertinent puisqu’il argumente l’action du traitement (qui cible les lymphocytes B) sur les lymphocytes T, donc une action globale sur l’immunité intrathécale.
La sensibilité usuelle des kits commerciaux est de 5 ng/mL et la normale établie sur des cohortes de sujets non inflammatoires est inférieure à 0,4 µg/mL. La concentration attendue dans le LCR de sujets SEP se situe dans un ordre de grandeur de 1 à 30 µg/mL (25).
Une réponse complète est définie comme une normalisation de ce taux ; une réponse partielle comme une diminution d’au moins 50% de ce taux mesuré en µg/mL de LCR. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
CSF will be drawn at day 4.
Our treatment will immediately deplete CSF B-cells but a repopulation will probably occur in unknown delay. CSF is renewed 5-fold a day and intrathecally injected drugs are completely eliminated by day 2.
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Ponction lombaire à J4.
Notre traitement éliminera les cellules B immédiatement mais une repopulation surviendra dans un délai non connu. Le LCR est renouvelé 5 fois par jour et un traitement injecté en intrathécal est complètement éliminé en 2 jours. Nous avons choisi J4 comme une meilleure pondération entre un délai nécessaire à l'action du médicament et au renouvellement complet du LCR d'ne part, et d'autre part un dosage suffisamment précoce pour anticiper une repopulation lymphocytaire. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Multiple secondary end points will be used:
1) intrathecal IgG synthesis at day 4. CSF IgG is commonly though to be synthesized by plasmablasts more than plasma cells. Although rituximab depletes only plasmablasts, and serum IgG are mostly unchanged after rituximab, our trial will examine CSF plasmablast depletion effectively impacts CSF IgG synthesis.
2) TNF alpha in CSF at day 4. TNF is secreted by lymphocytes and may play a major role in the development of cortical lesions. Although undetectable during RR-MS or basal state, TNF level is elevated during progressive phase of MS. A complete response would be the normalization of CSF level.
3) Neurofilament light (NFL) in CF at day 4. NFL is an axonal component release during neuronal destruction and level is elevated during MS. A normalization of CSF level would demonstrate a neuroprotective effect of our treatment. A complete response is defined as CSF level normalization.
4) Kinetics of inflammatory parameters relapse after initial improvement. Parameters are osteopontine, TNF, NFL levels in CSF and CSF IgG synthesis. CSF will be analyzed at day 21 and 180.
5) Clinical and MRI parameters at months 6 and 12.
Clinical parameters are time walk 25 feet, nine hole peg test, EDSS, SDMT, fatigue scales (analogical, MFIS). MRI will monitor T2 lesion load, global, white and grey matter atrophy.
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Nous utiliserons plusieurs catégories de critères secondaires selon leurs impacts :
Sécrétion d’IgG intrathécales à J4. Le traitement cible les lymphocytes B C20+ parmi lesquels sont compris les plasmablastes sécrétrices d’IgG mais pas les plasmocytes (CD20-). L’impact intrathécal de cette dichotomie thérapeutique n’a jamais été examiné dans la SEP. Le taux d’IgG sérique est principalement maintenu par la sécrétion des plasmocytes médullaires, et le rituximab injecté par voie IV n’a pas d’action sur le taux sérique d’IgG. Par analogie avec l’action en périphérie, une diminution nulle ou minime de la sécrétion d’IgG intrathécale serait attendue. Cependant certains travaux suggèrent qu’à la différence du sérum, la sécrétion d’IgG intrathécale est principalement assurée par les plasmablastes (et non les plasmocytes), ce qui supposerait un impact thérapeutique majeur sur la sécrétion d’IgG intrathécale (26).
Alors que la sécrétion intrathécale est l’unique anomalie biologique caractéristique de la SEP, la normalisation de ce paramètre n’est pas un paramètre utilisé dans les études thérapeutiques car il résiste à tous les traitements actuellement connus (revue in (1)). Une modification de ce paramètre confirmerait le caractère novateur de notre approche thérapeutique.
La sécrétion intrathécale est aisément quantifiable par les méthodes biochimiques de routine : index IgG et bandes oligoclonales, nécessitant une immunoélectrophorèse conjointe du sang et du LCR. L’index IgG sera calculé selon la formule QIgG /QAlb (norme<0,75) (27). Ces techniques seront réalisées en routine le jour même des prélèvements dans le laboratoire du CH de Pau selon leur cahier des charges.
Taux de TNFα à J4. Le TNFα est sécrété par les lymphocytes (principalement B) au cours de leur maturation dans les OLT. L’élévation du TNFα est caractéristique du LCR des SEP progressives (15). Enfin de forts arguments expérimentaux imputent la responsabilité de la démyélinisation corticale, caractéristique des phases secondaires et cible thérapeutique ultime, à la sécrétion locale de TNFα dans les OLT corticaux (1). La normalisation du taux de TNFα apparaitrait donc comme un impact souhaité du traitement.
Le TNFα est indosable dans le LCR à l’état physiologique. Une réponse complète sera définie comme la normalisation d’un taux initialement élevé ; une réponse partielle comme une diminution du taux initial d’au moins 50%.
Taux de neurofilament léger (NFL) à J4. Le NFL est un composant axonal libéré dans le LCR lors des destructions neuronales. Il est souvent élevé dans les SEP (28) et une diminution est décrite lors du traitement par natalizumab. La normalisation de ce paramètre, qui démontrerait une neuroprotection optimale, est un but thérapeutique ultime.
Une réponse complète sera définie comme la normalisation d’un taux initialement élevé ; une réponse partielle comme une diminution de la différence entre le taux initial et le taux normal maximal d’au moins 50%.
Cinétique de réapparition des paramètres biologiques d’inflammation intrathécale après traitement unique. Dans le cas où le critère de jugement principal ou un des critères secondaires biologiques seront atteints (réponse complète : normalisation du taux), on déterminera à partir de quel point temporel le paramètre initialement modifié perd la différence statistique avec le point pré-thérapeutique.
Les taux concernés sont les suivants : taux d’ostéopontine, de TNFα, de neurofilament et sécrétion d’IgG intrathécales.
Les prélèvements seront réalisés par ponction lombaire aux temps suivants : J21 et J180.
Mesures à 6 mois et 1 an des effets clinique et radiologique du traitement intrathécal sur la cinétique d’atrophie cérébrale.
Effet clinique : le suivi clinique à 6 mois et 1 an recherchera des modifications dans l’évaluation des critères cliniques suivants : temps de marche sur 10m (lorsque possible), nine hole peg test, EDSS, SDMT, échelles de fatigue (analogique et MFIS).
Effet radiologique : les images seront acquises sur une IRM 3T (Phillips). Les images seront acquises en trois points temporels (inclusion, 6 mois, et un an) sur le crâne entier selon des séquences tridimentionnelles T1 pré- et post-gadolinium, T2 et FLAIR. Les données seront secondairement analysées comme suit : la substance grise (SG) et la substance blanche d’apparence normale (SBAN) seront segmentées par le logiciel SIENAX à partir des images T1. L’évolution longitudinale du pourcentage de changement de volume du cerveau (PCVC) sera analysée à partir des images T1 sur logiciel SIENA. Le volume des lésions sera estimé de façon semi-automatique par contourage des lésions en image FLAIR. Les critères de jugements secondaires radiologiques seront le volume lésionnel, le PCVC et le pourcentage de changement dans le volume de SG et de SBAN. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
IgG synthesis, TNF, NFL levels will be evaluated at day 4.
Kinetics of relapse for inflammatory parameters will be examined at day 21 and 180.
Clinical and MRI effects will monitored at months 6 and 12. |
Sécrétion d'IgG intrathécale, taux de TNFalpha et de neurofilament léger initiaux : J4.
Cinétique de réapparition des paramètres biologiques intrathécaux : J21, J180.
Mesures des effets clinique et radiologique : J180, J365. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| LVLS |
| Dernière visite de la dernière personne. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
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