| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High Risk Chronic Lymphocytic Leukemia |
| Leucemia linfocítica crónica de alto riesgo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Long term cancer of the blood |
| Cáncer sanguíneo de largo plazo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 18.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether ACP-196 is non-inferior to ibrutinib with respect to progression-free survival (PFS) based on independent review committee (IRC) assessment in subjects with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) with high-risk prognostic markers. |
| Evaluar si ACP 196 es o no inferior a Ibrutinib con respecto a la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación de un comité de revisión independiente (CRI) en sujetos con leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o resistente con marcadores pronósticos de alto riesgo. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the benefit:risk of ACP-196 versus ibrutinib in terms of:
-Grade >= 3 infections
-Richters transformation
-Atrial fibrillation
-Overall survival (OS)
Safety Objectives:
-Safety and tolerability including adverse events of interest and laboratory assessments
Exploratory Objectives:
-IRC-assessed overall response rate (ORR) per IWCLL 2008 criteria
-Investigator-assessed PFS and ORR per IWCLL 2008 criteria
-Improvement and/or resolution of disease-related symptoms
-Improvement in incidence of diarrhea, major bleeding events, lymphocytosis, and secondary malignancy
-Patient-reported outcome (PRO) by various scales
-Medical resource utilization (MRU)
-Pharmacokinetic (PK) characteristics of ACP-196 in subjects with CLL to determine which, if any, covariates (eg, age, sex, body size, race) influence exposure to ACP-196
-Potential predictive biomarkers and mechanisms of resistance for the disease |
Evaluar la relación beneficios/riesgos de ACP 196 Vs Ibrutinib en Infecciones de grado >= 3, Transformación de Richter, Fibrilación auricular, Supervivencia global
Objetivos de seguridad: Seguridad y tolerabilidad, incluidos acontecimientos adversos de interés y evaluaciones analíticas
Objetivos exploratorios:TRG evaluada por el CRI conforme a los criterios IWCLL 2008.SLP y TRG evaluadas por el investigador por criterios IWCLL 2008.Mejoría o resolución de los síntomas relacionados con la enfermedad.Mejoría de la incidencia de diarrea, episodios hemorrágicos importantes,linfocitosis y neoplasias malignas secundarias.Resultados comunicados por los pacientes en distintas escalas.Uso de recursos médicos.Características farmacocinéticas de ACP-196 en los sujetos con LLC y determinación, en su caso, de las covariables (pej: edad,sexo,tamaño corporal o raza) que influyen en la exposición a ACP-196.Posibles biomarcadores predictivos y mecanismos de resistencia relacionados con la enfermedad |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Men and women >= 18 years of age.
-Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2.
-Diagnosis of CLL that meets published diagnostic criteria (Hallek 2008):
oMonoclonal B-cells (either kappa or lambda light chain restricted) that are clonally co-expressing >= 1 B-cell marker (CD19, CD20, or CD23) and CD5.
oProlymphocytes may comprise <= 55% of blood lymphocytes.
oNo evidence of cyclin D1 rearrangement or BCL-1 over expression.
-Must have >= 1 of the following high-risk prognostic factors:
oPresence of 17p del by central laboratory
oPresence of 11q del by central laboratory
-Active disease meeting >= 1 of the following IWCLL 2008 criteria for requiring treatment:
Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/microL).
oMassive (ie, >= 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly
oMassive nodes (ie, >= 10 cm in the longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy.
oProgressive lymphocytosis with an increase of > 50% over a 2-month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of < 6 months. LDT may be obtained by linear regression extrapolation of absolute lymphocyte counts (ALC) obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2 to 3 months. In subjects with initial blood lymphocyte counts of < 30 X 109/L (30,000/microL), LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded.
oAutoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly responsive to standard therapy.
oConstitutional symptoms documented in the subjects chart with supportive objective measures, as appropriate, defined as >= 1 of the following disease-related symptoms or signs:
Unintentional weight loss >= 10% within the previous 6 months before Screening.
Fevers higher than 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks before Screening without evidence of infection.
Night sweats for > 1 month before Screening without evidence of infection.
-Measurable nodal disease by computed tomography (CT). Measurable nodal disease is defined as >= 1 lymph node > 1.5 cm in the longest diameter in a site that has not been previously irradiated. An irradiated lesion may be assessed for measurable disease only if there has been documented progression in that lesion since radiotherapy has ended.
-Must have received >= 1 prior therapies for CLL.
-Meet the following laboratory parameters:
oAbsolute neutrophil count (ANC)>= 750 cells/microL (0.75 x 109/L) or >= 500 cells/microL (0.50 x 109/L) in subjects with documented bone marrow involvement and independent of growth factor support 7 days before assessment.
oPlatelet count >= 30,000 cells/microL (30 x 109/L) without transfusion support 7 days before assessment. Subjects with transfusion-dependent thrombocytopenia are excluded.
oSerum aspartate transaminase (AST/SGOT) and alanine transaminase (ALT/SGPT) < 3.0 x upper limit of normal (ULN).
oTotal bilirubin <= 2.5 x ULN.
oEstimated creatinine clearance (ie, estimated glomerular filtration rate [eGFR] using Cockcroft-Gault) >= 30 mL/min.
-Able to receive all outpatient treatment, all laboratory monitoring, and all radiologic evaluations at the institution that administers study drug for the entire study.
-Women of childbearing potential who are sexually active with a male partner must have a negative serum pregnancy test and agree to simultaneously use 2 forms of acceptable methods of contraception (eg, condom and with either implants, injectable, oral, or intrauterine forms of contraceptives) while on the study and for 30 days after the last dose of ACP-196 or ibrutinib. Postmenopausal women (> 45 years of age and without menses for > 1 year) and surgically sterilized women are exempt from this criterion.
-Men must agree to use acceptable methods of contraception during the study and for 30 days after the last dose of ACP-196 or ibrutinib if sexually active with a woman of childbearing potential.
-Men must agree to refrain from sperm donation during the study and for 30 days after the last dose of ACP-196 or ibrutinib.
-Are willing and able to adhere to the study visit schedule, understand and comply with other protocol requirements, and provide written informed consent and authorization to use protected health information. Note vulnerable subjects are not allowed on this protocol (eg, prisoners or institutionalized subjects). |
-Varones y mujeres >= 18 años.
-Estado funcional del ECOG de 0 a 2.
-Diagnóstico de LLC que cumpla criterios diagnósticos publicados (Hallek 2008):
Linfocitos B monoclonales (con restricción de las cadenas ligeras kappa o lambda) con coexpresión clonal de al menos un marcador de los linfocitos B (CD19, CD20 o CD23) y CD5.
Proporción de prolinfocitos equivalente a <= 55% de los linfocitos en sangre.
Ausencia de datos de reordenamiento de la ciclina D1 o hiperexpresión de BCL 1.
-Presencia de al menos uno de los siguientes factores pronósticos de alto riesgo:
Presencia de la deleción 17p según el laboratorio central.
Presencia de la deleción 11q según el laboratorio central.
-Enfermedad activa que cumpla al menos uno de los siguientes criterios IWCLL 2008 de necesidad de tratamiento:
Datos de insuficiencia medular progresiva,manifestada mediante la aparición, o el empeoramiento, de anemia (Hb<10 g/dl) o trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/µl)
Esplenomegalia masiva (es decir, al menos 6 cm por debajo del reborde costal izquierdo), progresiva o sintomática.
Adenopatías masivas (es decir, al menos 10 cm de diámetro mayor), progresivas o sintomáticas.
Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% durante un período de dos meses o tiempo de duplicación de los linfocitos inferior a 6 meses. El TDL podrá obtenerse mediante extrapolación de regresión lineal de los recuentos absolutos de linfocitos (RAL) obtenidos a intervalos de 2 semanas durante un período de observación de 2 a 3 meses. En los sujetos con un recuento inicial de linfocitos en sangre < 30 X 109/l no podrá emplearse el TDL como único parámetro para definir la indicación de tratamiento. Además, han de descartarse factores que pudieran contribuir a la presencia de linfocitosis o adenopatías aparte de la LLC.
Anemia o trombocitopenia autoinmunitaria con escasa respuesta al tratamiento convencional.
Síntomas constitucionales documentados en la historia clínica del sujeto con medidas objetivas de apoyo, según proceda, definidos como uno o más de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:
Pérdida de peso involuntaria >= 10% en los 6 meses previos a la selección
Fiebre superior a 38,0 ºC durante 2 semanas o más antes de la selección sin signos de infección
Sudores nocturnos durante más de un mes antes de la selección sin signos de infección
-Afectación ganglionar mensurable mediante TC. Se entiende por afectación ganglionar mensurable la existencia de al menos un ganglio linfático con un diámetro > 1,5 cm en un lugar que no ha sido irradiado previamente. Una lesión irradiada solo podrá ser evaluada en cuanto a enfermedad mensurable si se ha producido progresión documentada en dicha lesión desde el final de la radioterapia
Recepción de al menos un tratamiento previo contra la LLC
Cumplimiento de los siguientes parámetros analíticos:
RAN >= 750 células/µl ó >= 500 células/µl en los sujetos con afectación medular documentada e independientemente del apoyo con factores de crecimiento en los 7 días previos a la evaluación
Recuento de plaquetas >= 30.000 células/µl sin apoyo con transfusiones en los 7 días previos a la evaluación. Quedan excluidos los sujetos con trombocitopenia dependiente de transfusiones
AST/SGOT o ALT/SGPT en suero <= 3,0 veces el límite superior de la normalidad.
Bilirrubina total <= 2,5 veces el LSN.
Aclaramiento de creatinina calculado (es decir, filtración glomerular estimada [FGe] según la fórmula de Cockcroft Gault) >= 30 ml/min.
-Voluntad y capacidad para recibir todo el tratamiento ambulatorio y de someterse a todos los controles analíticos y todas las evaluaciones radiológicas en el centro en el que se administre el fármaco del estudio durante todo el estudio.
-Las mujeres en edad fértil que mantengan relaciones heterosexuales deberán dar negativo en una prueba de embarazo y comprometerse a utilizar simultáneamente dos métodos anticonceptivos aceptables (por ejemplo, preservativo y anticonceptivo implantable, inyectable, oral o intrauterino) durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de ACP 196 o Ibrutinib. Las mujeres posmenopáusicas (mayores de 45 años y sin menstruación durante más de un año) y las esterilizadas quirúrgicamente quedan exentas de cumplir este criterio.
-Los varones que mantengan relaciones sexuales con mujeres en edad fértil deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de ACP 196 o Ibrutinib.
-Los varones deberán comprometerse a abstenerse de donar semen durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis de ACP 196 o Ibrutinib.
-Voluntad y capacidad para cumplir el calendario de visitas del estudio, entender y cumplir los demás requisitos del protocolo y otorgar el consentimiento informado y la autorización para utilizar información sanitaria protegida. Hay que señalar que en este protocolo no podrán participar sujetos vulnerables |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Known central nervous system (CNS) lymphoma or leukemia.
-Known prolymphocytic leukemia or history of, or currently suspected, Richters syndrome.
Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia (AIHA) or idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) defined as declining hemoglobin or platelet count secondary to autoimmune destruction within the screening period or requirement for high doses of steroids (> 20 mg daily of prednisone daily or equivalent).
-Prior exposure to ibrutinib or to a B-cell receptor (BCR) inhibitor (eg, Bruton tyrosine kinase [Btk] inhibitors or phosphoinositide-3 [PI3] kinase inhibitors or Syk inhibitors) or a BCL-2 inhibitor (eg, ABT-199).
-Received any chemotherapy, external beam radiation therapy, anticancer antibodies, or investigational drug within 30 days before first dose of study drug.
-Corticosteroid use > 20 mg within 1 week before first dose of study drug, except as indicated for other medical conditions such as inhaled steroid for asthma, topical steroid use, or as premedication for administration of study drug or contrast. Subjects requiring steroids at daily doses > 20 mg prednisone equivalent systemic exposure daily, or those who are administered steroids for leukemia control or white blood cell count lowering are excluded.
-Prior radio- or toxin-conjugated antibody therapy.
-Prior allogeneic stem cell transplant or autologous transplant.
-Major surgery within 4 weeks before first dose of study drug.
-History of prior malignancy except for the following:
oMalignancy treated with curative intent and with no evidence of active disease present for more than 3 years before Screening and felt to be at low risk for recurrence by treating physician
oAdequately treated lentigo maligna melanoma without current evidence of disease or adequately controlled non-melanomatous skin cancer
oAdequately treated cervical carcinoma in situ without current evidence of disease
-Currently active clinically significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmia, congestive heart failure, any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification, or history of myocardial infarction within 6 months before first dose with study drug.
-Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel or gastric bypass, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
-Uncontrolled active systemic fungal, bacterial, viral, or other infection (defined as exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection and without improvement, despite appropriate antibiotics or other treatment) or ongoing intravenous anti-infective treatment.
-Known history of infection with human immunodeficiency virus (HIV).
-Serologic status reflecting active hepatitis B or C infection. Subjects with hepatitis B core antibody positive who are surface antigen negative or who are hepatitis C antibody positive will need to have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before enrollment. Those who are hepatitis B surface antigen positive or hepatitis B PCR positive and those who are hepatitis C PCR positive will be excluded.
-History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before randomization.
-History of bleeding diathesis (eg, hemophilia, von Willebrand disease).
-Requires or receiving anticoagulation with warfarin or equivalent vitamin K antagonists (eg, phenprocoumon) within 28 days of first dose of study drug.
-Requires treatment with a strong cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) inhibitor/inducer.
-Requires treatment with long-acting proton pump inhibitors (eg, omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, rabeprazole, or pantoprazole)
-Breast feeding or pregnant.
-Concurrent participation in another therapeutic clinical trial. |
Leucemia o linfoma del sistema nervioso central conocido.
Leucemia prolinfocítica conocida o antecedentes, o sospecha presente, de síndrome de Richter
Anemia hemolítica autoinmunitaria o púrpura trombocitopénica idiopática no controladas, definidas como una reducción de la hemoglobina o el recuento de plaquetas secundaria a destrucción autoinmunitaria durante el período de selección o la necesidad de dosis altas de esteroides (> 20 mg al día de prednisona o equivalente)
Exposición previa a Ibrutinib, a un inhibidor de los receptores de los linfocitos B (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton [Btk], inhibidores de la fosfoinosítido 3 [PI3] quinasa o inhibidores de Syk) o a un inhibidor de BCL 2 (por ejemplo, ABT 199)
Tratamiento con cualquier tipo de quimioterapia, radioterapia externa, anticuerpo contra el cáncer o fármaco experimental en los 30 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio
Uso de corticoides en dosis superiores a 20 mg en la semana previa a la primera dosis del fármaco del estudio, salvo los indicados por otros problemas médicos, como esteroides inhalados para tratar el asma, uso de esteroides tópicos o como premedicación antes de la administración del fármaco del estudio o de un medio de contraste. Quedan excluidos los sujetos que precisen esteroides en dosis diarias superiores a una exposición sistémica equivalente a 20 mg al día de prednisona o los que reciban esteroides para controlar la leucemia o reducir el recuento de leucocitos
Tratamiento previo con anticuerpos conjugados con una sustancia radiactiva o toxina
Alo o autotrasplante de células madre previo
Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio
Antecedentes de neoplasias malignas, excepto lo siguiente:
-Neoplasia maligna tratada con intención curativa, sin datos de enfermedad activa presente durante más de 3 años antes de la selección y que, según el médico encargado del tratamiento, tiene un riesgo bajo de recurrencia
-Melanoma léntigo maligno debidamente tratado sin datos presentes de enfermedad o cáncer de piel distinto del melanoma debidamente controlado
-Carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado sin datos presentes de enfermedad
Enfermedad cardiovascular de importancia clínica y activa, como arritmia no controlada o sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva, cualquier cardiopatía en clase 3 o 4 conforme a la clasificación funcional de la New York Heart Association o antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio
Incapacidad de tragar cápsulas, síndrome de malabsorción, enfermedad con afectación significativa de la función gastrointestinal, resección del estómago o intestino delgado, derivación gástrica, enfermedad intestinal inflamatoria sintomática u obstrucción intestinal parcial o completa
Infección micótica, bacteriana, viral o de otro tipo sistémica, activa y no controlada (definida como la presencia de signos y síntomas persistentes relacionados con la infección sin mejoría a pesar de recibir un tratamiento apropiado con antibióticos u otros tratamientos) o tratamiento antiinfeccioso por vía intravenosa en curso
Antecedentes de infección por el VIH
Estado serológico indicativo de una infección activa por el virus de la hepatitis B o C. Los sujetos con resultados positivos para anticuerpos contra el antígeno nuclear del virus de la hepatitis B y negativos para el antígeno de superficie o con resultados positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C deberán tener un resultado negativo en una reacción en cadena de la polimerasa antes de su inclusión. Quedan excluidos los que den positivo para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B, así como aquellos con resultados positivos en la PCR para virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C
Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los 6 meses previos a la aleatorización
Antecedentes de diátesis hemorrágica (por ejemplo, hemofilia, enfermedad de von Willebrand)
Necesidad o recepción de tratamiento anticoagulante con warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente (por ejemplo, fenprocumón) en los 28 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio
Necesidad de tratamiento con un inhibidor o inductor potente de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).
Necesidad de tratamiento con inhibidores de la bomba de protones de acción prolongada (por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol)
Mujeres embarazadas o en período de lactancia
Participación simultánea en otro ensayo clínico terapéutico |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint of the study is progression-free survival (PFS). The primary hypothesis is ACP-196 is non-inferior to ibrutinib with respect to PFS as assessed by IRC review per IWCLL 2008 criteria. |
| El criterio de valoración principal de este estudio es la SLP. La hipótesis principal es que ACP 196 no es inferior a Ibrutinib con respecto a la SLP según la evaluación del CRI conforme a los criterios IWCLL 2008. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary endpoint of the study is progression-free survival (PFS). The primary hypothesis is ACP-196 is non-inferior to ibrutinib with respect to PFS as assessed by IRC review per IWCLL 2008 criteria. 48 months - estimated |
| El criterio de valoración principal de este estudio es la SLP. La hipótesis principal es que ACP 196 no es inferior a Ibrutinib con respecto a la SLP según la evaluación del CRI conforme a los criterios IWCLL 2008. Estimado en 48 meses. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To compare between ACP-196 and ibrutinib in terms of:
-Incidence of Grade >= 3 infections
-Incidence of Richter?s transformation
-Incidence of atrial fibrillation
-OS |
Comparar ACP 196 e Ibrutinib en cuanto a:
-Incidencia de infecciones de grado >= 3.
-Incidencia de transformación de Richter.
-Incidencia de fibrilación auricular.
-SG. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| estimated 48 months |
| Estimado en 48 meses. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
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