| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
High Risk Chronic Lymphocytic Leukemia
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Leucemia linfatica cronica ad alto rischio
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Long term cancer of the blood
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Tumore del sangue a lungo termine
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008976 |
| E.1.2 | Term | Chronic lymphocytic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess whether ACP-196 is non-inferior to ibrutinib with respect to progression-free survival (PFS) based on independent review committee (IRC) assessment in subjects with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) with high-risk prognostic markers |
| Valutare se ACP-196 è non inferiore a ibrutinib per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base della valutazione del Comitato di revisione indipendente (IRC) in soggetti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) recidiva o refrattaria con marcatori prognostici di alto rischio. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the benefit:risk of ACP-196 versus ibrutinib in terms of:
•Grade = 3 infections
•Richter's transformation
•Atrial fibrillation
•Overall survival (OS)
Safety Objectives:
•Safety and tolerability including adverse events (AEs) of interest and laboratory assessments
Exploratory Objectives:
•IRC-assessed overall response rate (ORR) per IWCLL 2008 criteria
•Investigator-assessed PFS and ORR per IWCLL 2008 criteria
•Improvement and/or resolution of disease-related symptoms
•Improvement in incidence of diarrhea, major bleeding events, lymphocytosis, and second primary malignancy
•Patient-reported outcome (PRO) by various scales
•Medical resource utilization (MRU)
•Pharmacokinetic (PK) characteristics of ACP-196 in subjects with CLL to determine which, if any, covariates (eg, age, sex, body size, race) influence exposure to ACP-196
•Potential predictive biomarkers and mechanisms of resistance for the disease |
Valutare rapporto beneficio/rischio di ACP-196 rispetto a ibrutinib in termini di:
•Infezioni di grado = 3
•Trasformazione in sindrome di Richter
•Fibrillazione atriale
•OS
Obiettivi di sicurezza
•Sicurezza e tollerabilità, compresi gli eventi avversi (AEs) di interesse e valutazioni di laboratorio
Obiettivi esplorativi:
•Tasso risposta globale (ORR) valutato da IRC in base a criteri IWCLL2008
•PFS e ORR valutati dallo sperimentatore in base a criteri IWCLL2008
•Miglioramento e/o risoluzione di sintomi correlati alla malattia
•Miglioramento incidenza di diarrea, eventi di sanguinamento maggiore, linfocitosi e secondo tumore maligno primario
•Esiti riferiti dai pazienti (PRO) secondo diverse scale
•Utilizzo di risorse mediche (MRU)
•PK di ACP-196 in soggetti affetti da LLC per stabilire quali eventuali covariate (ad es. età, sesso, dimensioni corporee, razza) influiscono sull'esposizione ad ACP-196
•Potenziali biomarcatori predittivi e meccanismi di resistenza relativi alla malattia |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Men and women = 18 years of age.
•Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to2.
•Diagnosis of CLL that meets published diagnostic criteria (Hallek 2008): oMonoclonal B-cells (either kappa or lambda light chain restricted) that are clonally co-expressing = 1 B-cell marker (CD19, CD20, or CD23) and CD5.
oProlymphocytes may comprise = 55% of blood lymphocytes.
oPresence of = 5 x 109 B lymphocytes/L (5000 µL) in the peripheral blood (at any point since diagnosis).
•Must have = 1 of the following high-risk prognostic factors:
oPresence of 17p del by central laboratory oPresence of 11q del by central laboratory
•Active disease meeting = 1 of the following IWCLL 2008 criteria for requiring treatment:
Evidence of progressive marrow failure as manifested by the development of, or worsening of, anemia (hemoglobin < 10 g/dL) and/or thrombocytopenia (platelets < 100,000/µL).
oMassive (ie, = 6 cm below the left costal margin), progressive, or symptomatic splenomegaly
oMassive nodes (ie, = 10 cm in the longest diameter), progressive, or symptomatic lymphadenopathy.
oProgressive lymphocytosis with an increase of > 50% over a 2-month period or a lymphocyte doubling time (LDT) of < 6 months. LDT may be obtained by linear regression extrapolation of absolute lymphocyte counts (ALC) obtained at intervals of 2 weeks over an observation period of 2 to 3 months. In subjects with initial blood lymphocyte counts of <30 X 10^9/L (30,000/µL), LDT should not be used as a single parameter to define indication for treatment. In addition, factors contributing to lymphocytosis or lymphadenopathy other than CLL (eg, infections) should be excluded.
oAutoimmune anemia and/or thrombocytopenia that is poorly responsive to standard therapy.
oConstitutional symptoms documented in the subject's chart with supportive objective measures, as appropriate, defined as = 1 of the following disease-related symptoms or signs:
Unintentional weight loss = 10% within the previous 6 months before Screening.
Significant fatigue (ie, ECOG performance status 2 or worse; inability to work or perform usual activities)
Fevers higher than 100.5°F or 38.0°C for 2 or more weeks before Screening without evidence of infection.
Night sweats for > 1 month before Screening without evidence of infection.
•Measurable nodal disease by computed tomography (CT). Measurable nodal disease is defined as = 1 lymph node > 1.5 cm in the longest diameter in a site that has not been previously irradiated. An irradiated lesion may be assessed for measurable disease only if there has been documented progression in that lesion since radiotherapy has ended.
•Must have received = 1 prior therapies for CLL.
•Meet the following laboratory parameters:
oAbsolute neutrophil count (ANC) = 750 cells/µL (0.75 x 10^9/L) or =500 cells/µL (0.50 x 10^9/L) in subjects with documented bone marrow involvement and independent of growth factor support 7 days before assessment.
oPlatelet count = 30,000 cells/µL (30 x 10^9/L) without transfusion support 7 days before assessment. Subjects with transfusion-dependent thrombocytopenia are excluded.
oSerum aspartate transaminase (AST/SGOT) and alanine transaminase (ALT/SGPT) =3.0 x upper limit of normal (ULN). oTotal bilirubin = 1.5 x ULN.
oEstimated creatinine clearance (ie, estimated glomerular filtration rate [eGFR] using Cockcroft-Gault) = 30 mL/min.
For a complete list of Inclusion Criteria please refer to the Study Protocol |
•Uomini e donne di età = 18 anni.
•Stato di validità ECOG da 0 a 2.
•Diagnosi di LLC che soddisfa i criteri diagnostici pubblicati (Hallek 2008): oCellule B monoclonali (con restrizione per la catena leggera kappa o lambda) che coesprimono clonalmente = 1 marcatore delle cellule B (CD19, CD20 o CD23) e CD5.
I prolinfociti possono costituire = 55% dei linfociti del sangue.
Presenza di = 5 x 109 linfociti B/l (5000 µl) nel sangue periferico (in qualsiasi momento dalla diagnosi), solo per CLL
Devono presentare = 1 dei seguenti fattori prognostici di alto rischio:
Presenza di delezione 17p rilevata da lab centrale
oPresenza di delezione 11q rilevata da lab centrale
Malattia attiva che soddisfa = 1 dei seguenti criteri IWCLL 2008 relativi alla necessità di trattamento:
Evidenza di insufficienza progressiva del midollo osseo come dimostrato dallo sviluppo, o dal peggioramento, di anemia (emoglobina < 10 g/dL) e/o trombocitopenia (piastrine < 100.000/µL).
Splenomegalia massiva (ovvero = 6 cm al di sotto del margine costale sinistro), progressiva o sintomatica
Linfoadenopatia massiva (ovvero = 10 cm nel diametro più lungo), progressiva o sintomatica.
Linfocitosi progressiva con un aumento di > 50% nell'arco di 2 mesi o un tempo di raddoppiamento dei linfociti (LDT) < 6 mesi. Il valore di LDT può essere ottenuto con estrapolazione mediante regressione lineare della conta linfocitaria assoluta (ALC) ottenuta a intervalli di 2 settimane nell'arco di un periodo di osservazione di 2-3 mesi. In soggetti con conte iniziali dei linfociti nel sangue di < 30 X 10^9/L (30.000/µL), il valore di LDT non deve essere utilizzato come unico parametro per definire l'indicazione al trattamento. Inoltre, i fattori che contribuiscono alla linfocitosi o alla linfoadenopatia diversi dalla LLC (ad es. infezioni) devono essere esclusi.
Anemia autoimmune e/o trombocitopenia con scarsa risposta alla terapia standard.
Sintomi costituzionali documentati nelle cartelle del soggetto con misurazioni oggettive di supporto, se del caso, definiti come = 1 dei seguenti segni o sintomi correlati alla malattia:
Calo di peso involontario = 10% nei 6 mesi precedenti lo Screening.
Affaticamento significativo (per es stato di performance ECOG pari a 2 o peggiore: incapacità di lavorare o svolgere attività abituali).
Febbre superiore a 38,0°C per 2 o più settimane prima dello Screening senza evidenza di infezione.
Sudorazione notturna per > 1 mese prima dello Screening senza evidenza di infezione.
•Malattia linfonodale misurabile mediante TAC. La malattia linfonodale misurabile è definita come = 1 linfonodi > 1,5 cm nel diametro più lungo in una sede non sottoposta in precedenza a radiazioni. Una lesione sottoposta a radiazioni può essere valutata come malattia misurabile solo se vi è stata progressione documentata in quella lesione dalla fine della radioterapia.
•Devono aver ricevuto = 1 precedenti terapie per LLC.
•Soddisfano i seguenti parametri di laboratorio:
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 750 cellule/µL (0,75 x 10^9/L) o = 500 cellule/µL (0,50 x 10^9/L) in soggetti con coinvolgimento documentato del midollo osseo e a prescindere dal supporto del fattore di crescita 7 giorni prima della valutazione.
Conta delle piastrine = 30.000 cellule/µL (30 x 10^9/L) senza supporto trasfusionale 7 giorni prima della valutazione. Sono esclusi i soggetti con trombocitopenia dipendente da trasfusioni.
AST/SGOT e ALT/SGPT nel siero = 3,0 x limite superiore della norma (ULN). oBilirubina totale = 1,5 x ULN.
Clearance della creatinina stimata (ovvero velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault) = 30 mL/min.
Per un elenco completo dei criteri di inclusione fare riferimento al Protocollo di studio |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
•Known central nervous system (CNS) lymphoma or leukemia.
•Known prolymphocytic leukemia or history of, or currently suspected, Richter's syndrome.
•Uncontrolled autoimmune hemolytic anemia (AIHA) or idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) defined as declining hemoglobin or platelet count secondary to autoimmune destruction within the screening period or requirement for high doses of steroids (> 20 mg daily of prednisone daily or equivalent).
•Prior exposure to ibrutinib or to a B-cell receptor (BCR) inhibitor (eg, Bruton tyrosine kinase [Btk] inhibitors or phosphoinositide-3 [PI3] kinase inhibitors or Syk inhibitors) or a BCL-2 inhibitor (eg, ABT-199).
•Received any chemotherapy, external beam radiation therapy, anticancer antibodies, or investigational drug within 30 days before first dose of study drug.
•Corticosteroid use > 20 mg within 1 week before first dose of study drug, except as indicated for other medical conditions such as inhaled steroid for asthma, topical steroid use, or as premedication for administration of study drug or contrast. For examples, subjects requiring steroids at daily doses > 20 mg prednisone equivalent systemic exposure daily, or those who are administered steroids for leukemia control or white blood cell count lowering are excluded.
•Prior radio- or toxin-conjugated antibody therapy.
•Prior allogeneic stem cell transplant or autologous transplant.
•Major surgery within 4 weeks before first dose of study drug.
•History of prior malignancy except for the following:
oMalignancy treated with curative intent and with no evidence of active disease present for more than 3 years before Screening and felt to be at low risk for recurrence by treating physician
oAdequately treated lentigo maligna melanoma without current evidence of disease or adequately controlled non-melanomatous skin cancer
oAdequately treated cervical carcinoma in situ without current evidence of disease
•11. Significant cardiovascular disease such as uncontrolled or symptomatic arrhythmias, congestive heart failure, or myocardial infarction within 6 months of screening, or any Class 3 or 4 cardiac disease as defined by the New York Heart Association Functional Classification, or corrected QT interval (QTc) > 480 msec at screening
•Unable to swallow capsules or malabsorption syndrome, disease significantly affecting gastrointestinal function, or resection of the stomach or small bowel or gastric bypass, symptomatic inflammatory bowel disease, or partial or complete bowel obstruction.
•Uncontrolled active systemic fungal, bacterial, viral, or other infection (defined as exhibiting ongoing signs/symptoms related to the infection and without improvement, despite appropriate antibiotics or other treatment) or ongoing intravenous anti-infective treatment.
•Known history of infection with human immunodeficiency virus (HIV).
•Serologic status reflecting active hepatitis B or C infection. Subjects with hepatitis B core antibody positive who are surface antigen negative or who are hepatitis C antibody positive will need to have a negative polymerase chain reaction (PCR) result before randomization. Those who are hepatitis B surface antigen positive or hepatitis B PCR positive and those who are hepatitis C PCR positive will be excluded.
•History of stroke or intracranial hemorrhage within 6 months before randomization.
•History of bleeding diathesis (eg, hemophilia, von Willebrand disease).
For a complete list of exclusion criteria please refer to the Protocol |
Linfoma o leucemia del sistema nervoso centrale (SNC) noti.
•Leucemia prolinfocitica nota o sindrome di Richter in anamnesi o attualmente sospetta.
•Anemia emolitica autoimmune (AIHA) o porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) non controllate definite come diminuzione dell'emoglobina o conta delle piastrine secondaria a distruzione autoimmune all'interno del periodo di Screening o necessità di alte dosi di steroidi (> 20 mg al giorno di prednisone o equivalente).
•Precedente esposizione a ibrutinib o a un inibitore del recettore delle cellule B (BCR) (ad es. inibitori della tirosin-chinasi di Bruton [Btk] o inibitori della fosfoinositide-3-chinasi [PI3K] o inibitori della Syk) o a un inibitore di BCL-2 (ad es. ABT-199).
•Qualunque chemioterapia, radioterapia esterna, anticorpo antitumorale o farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti la prima dose di farmaco in studio.
•Uso di corticosteroidi > 20 mg nell'arco di 1 settimana prima della prima dose di farmaco in studio, salvo se indicato per altre patologie, ad esempio steroidi per via inalatoria per l'asma, uso di steroidi topici o come trattamento preparatorio per la somministrazione del farmaco in studio o del mezzo di contrasto. Per esempio, soggetti che richiedono steroidi a dosi giornaliere > 20 mg di esposizione sistemica giornaliera a equivalenti del prednisone o i soggetti che ricevono steroidi per il controllo della leucemia o la riduzione della conta dei globuli bianchi sono esclusi.
•Precedente terapia con anticorpi radioconiugati o coniugati a tossina.
•Precedente trapianto di cellule staminali allogenico o trapianto autologo.
•Intervento chirurgico significativo nelle 4 settimane precedenti la prima dose di farmaco in studio.
•Anamnesi di tumori maligni eccettuati i seguenti:
Tumore maligno trattato con intento curativo e senza evidenza di malattia attiva presente per oltre 3 anni prima dello Screening e considerato a basso rischio di recidiva dal medico curante
Melanoma lentigo maligna adeguatamente trattato senza attuale evidenza di malattia o tumore cutaneo non melanomatoso adeguatamente controllato
Carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato senza attuale evidenza di malattia
•Malattia cardiovascolare clinicamente significativa attualmente attiva, ad esempio aritmia non controllata o sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia, qualunque malattia cardiaca di classe 3 o 4 in base alla classificazione funzionale della New York Heart Association o QTc > 480 msec allo screening.
•Incapacità di deglutire le capsule o sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco oppure dell'intestino tenue o bypass gastrico, malattia infiammatoria intestinale sintomatica oppure occlusione intestinale parziale o completa.
•Infezione micotica, batterica, virale o altra infezione sistemica attiva non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento nonostante adeguata terapia antibiotica e/o altro trattamento) o trattamento anti-infettivo endovenoso in corso.
•Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
•Stato sierologico che mostra infezione attiva da epatite B o C. I soggetti positivi all’anticorpo anti-core dell'epatite B e negativi all'antigene di superficie o positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno presentare un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima della randomizzazione. I soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o con PCR positiva per epatite B e i soggetti con PCR positiva per epatite C saranno esclusi.
•Anamnesi di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.
•Anamnesi di diatesi emorragica (ad es. emofilia, malattia di von Willebrand).
Per un elenco completo dei criteri di esclusione fare riferimento al Protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
To assess whether ACP-196 is non-inferior to ibrutinib with respect to
progression-free survival (PFS) based on independent review committee (IRC) assessment in subjects with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) with high-risk prognostic markers. |
| Valutare se ACE-196 sia non inferiore a ibrutinib per quanto riguarda la sopravvivenza libera da progressione (PFS) sulla base della valutazione del comitato di revisione indipenddente (IRC) in soggetti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) recidiva o refrattaria con marcatori prognostici di alto rischio |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
48 months - estimated
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| 48 mesi stimati |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
To compare between ACP-196 and ibrutinib in terms of:
•Incidence of Grade = 3 infections
•Incidence of Richter's transformation
•Incidence of atrial fibrillation
•OS |
Confrontare ACP-196 e ibrutinib in termini di:
•Incidenza di infezioni di grado = 3
•Incidenza della trasformazione in sindrome di Richter
•Incidenza di fibrillazione atriale
•OS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
estimated 48 months
|
48 mesi stimati
|
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 95 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Israel |
| New Zealand |
| Turkey |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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